Ingredientes ativos: Sitagliptina
Comprimidos revestidos por película de Xelevia 100 mg
As bulas da Xelevia estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- Comprimidos revestidos por película de Xelevia 25 mg
- Comprimidos revestidos por película de Xelevia 50 mg
- Comprimidos revestidos por película de Xelevia 100 mg
Por que o Xelevia é usado? Para que serve?
O Xelevia contém a substância ativa sitagliptina, que pertence a uma classe de medicamentos denominados inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), que baixam os níveis de açúcar no sangue em doentes adultos com diabetes mellitus tipo 2.
Este medicamento ajuda a aumentar os níveis de insulina produzidos após uma refeição e diminui a quantidade de açúcar produzida pelo corpo.
O seu médico receitou este medicamento para o ajudar a baixar o seu nível de açúcar no sangue, que é muito alto devido à diabetes tipo 2. Este medicamento pode ser usado sozinho ou em conjunto com outros medicamentos (insulina, metformina, sulfonilureia ou glitazonas) que baixam o açúcar no sangue , que você já pode estar tomando para tratar o diabetes, juntamente com uma dieta e um programa de exercícios.
O que é diabetes tipo 2?
O diabetes tipo 2 é uma doença em que o corpo não produz insulina suficiente e a insulina produzida pelo corpo não funciona tão bem como deveria. O corpo também pode produzir muito açúcar. Quando isso acontece, o açúcar (glicose) se acumula no sangue. Isso pode levar a problemas médicos graves, como doenças cardíacas, doenças renais, cegueira e amputações.
Contra-indicações Quando Xelevia não deve ser usado
Não tome Xelevia
- se tem alergia à sitagliptina ou a qualquer outro componente deste medicamento.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Xelevia
Foram notificados casos de inflamação do pâncreas (pancreatite) em doentes tratados com Xelevia.
Informe o seu médico se você tem ou já teve:
- uma doença pancreática (como pancreatite)
- cálculos biliares, alcoolismo ou níveis muito elevados de triglicerídeos (uma forma de gordura) no sangue. Essas condições médicas podem aumentar o risco de desenvolver pancreatite
- diabetes tipo 1
- cetoacidose diabética (uma complicação da diabetes com alto teor de açúcar no sangue, rápida perda de peso, náuseas ou vômitos)
- quaisquer problemas renais passados ou presentes
- uma reação alérgica ao Xelevia.
É improvável que este medicamento cause um nível baixo de açúcar no sangue (hipoglicemia) porque não funciona quando o seu açúcar no sangue está baixo. No entanto, quando este medicamento é tomado com uma sulfonilureia ou com insulina, pode ocorrer (hipoglicemia). O seu médico pode reduzir a dose de sulfonilureia ou insulina.
Crianças e adolescentes
Crianças e adolescentes com menos de 18 anos não devem usar este medicamento. Não se sabe se o uso deste medicamento é seguro e eficaz em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Xelevia
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Em particular, informe o seu médico se estiver a tomar digoxina (um medicamento usado para tratar o batimento cardíaco irregular e outros problemas cardíacos). O nível de digoxina no seu sangue pode necessitar de ser verificado se for tomado com Xelevia.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento. Você não deve usar este medicamento durante a gravidez.
Não se sabe se este medicamento passa para o leite materno. Não deve tomar este medicamento se está a amamentar ou pensa que terá de amamentar.
Condução e utilização de máquinas
Este medicamento não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, foram notificadas tonturas e sonolência, que podem afetar a sua capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Tomar este medicamento com outros medicamentos chamados sulfonilureias ou com insulina pode causar hipoglicemia, que pode afetar a sua capacidade de conduzir, utilizar máquinas ou trabalhar sem barreiras de protecção.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar o Xelevia: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose usual recomendada é:
- um comprimido revestido por película de 100 mg
- uma vez por dia
- pela boca
Se você tem problemas renais, o seu médico pode prescrever doses mais baixas (como 25 mg ou 50 mg).
Você pode tomar este medicamento com ou sem alimentos e bebidas.
O seu médico pode prescrever este medicamento sozinho ou em conjunto com outros medicamentos que diminuem o seu nível de açúcar no sangue.
A dieta e os exercícios podem ajudar seu corpo a usar melhor o açúcar no sangue. É importante continuar a dieta e o programa de exercícios recomendado pelo seu médico enquanto estiver a tomar Xelevia.
Se você se esqueceu de tomar Xelevia
Se você se esquecer de uma dose, tome-a assim que se lembrar. Se você não se lembrar até a hora de sua próxima dose, pule a dose esquecida e continue com sua dose normal.
Não tome uma dose dupla deste medicamento.
Se você parar de tomar Xelevia
Continue a tomar este medicamento enquanto o seu médico o receitar, para que possa continuar a monitorizar o seu nível de açúcar no sangue. Não deve parar de tomar este medicamento sem primeiro falar com o seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Superdosagem O que fazer se você tiver tomado muito Xelevia
Se você tomar mais do que a dosagem prescrita deste medicamento, entre em contato com seu médico imediatamente.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Xelevia
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
PARE de tomar Xelevia e contacte um médico imediatamente se notar algum dos seguintes efeitos secundários graves:
- Dor forte e persistente no abdômen (região do estômago), que pode se estender às costas com ou sem náuseas e vômitos, pois podem ser sinais de inflamação do pâncreas (pancreatite).
Se tiver uma reação alérgica grave (frequência desconhecida), incluindo erupção na pele, urticária, bolhas na pele / descamação da pele e inchaço da face, lábios, língua e garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir, pare o tratamento com este medicamento e contate seu médico imediatamente. O seu médico pode prescrever um medicamento para tratar a sua reação alérgica e um medicamento diferente para a sua diabetes.
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais após a adição de sitagliptina à metformina:
- Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas): baixo nível de açúcar no sangue, náuseas, flatulência, vômitos
- Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas): dor de estômago, diarreia, prisão de ventre, sonolência
Alguns pacientes relataram diferentes tipos de dor de estômago quando iniciaram a sitagliptina e a metformina juntas como parte da terapia combinada (a frequência é comum).
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais ao tomar sitagliptina em combinação com uma sulfonilureia e metformina:
- Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas): baixo nível de açúcar no sangue
- Comum: constipação
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais ao tomar sitagliptina e pioglitazona:
- Comum: flatulência, inchaço das mãos ou pernas
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais ao tomar sitagliptina em combinação com pioglitazona e metformina:
- Comum: inchaço das mãos ou pernas
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais ao tomar sitagliptina em combinação com insulina (com ou sem metformina):
- Comum: gripe
- Incomum: boca seca
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais ao tomar sitagliptina isoladamente em ensaios clínicos, ou durante o uso pós-aprovação sozinho e / ou com outros medicamentos para diabetes:
- Comum: baixo nível de açúcar no sangue, dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior, nariz escorrendo ou entupido e dor de garganta, osteoartrite, dor nos braços ou pernas
- Pouco frequentes: tonturas, prisão de ventre, coceira
- Frequência desconhecida: problemas renais (às vezes exigindo diálise), vômitos, dores nas articulações, dores musculares, dores nas costas, doença pulmonar intersticial
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. efeitos secundários pode ajudar fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na embalagem exterior após “VAL”. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que o Xelevia contém
- O ingrediente ativo é a sitagliptina. Cada comprimido revestido por película (comprimido) contém fosfato de sitagliptina mono-hidratado, equivalente a 100 mg de sitagliptina.
- Os outros componentes são: no núcleo do comprimido: celulose microcristalina (E460), hidrogenofosfato de cálcio anidro (E341), croscarmelose sódica (E468), estearato de magnésio (E470b) e estearil fumarato de sódio. O revestimento do comprimido contém: poli (álcool vinílico), macrogol 3350, talco (E553b), dióxido de titânio (E171), óxido de ferro vermelho (E172) e óxido de ferro amarelo (E172).
Qual a aparência de Xelevia e conteúdo da embalagem
Comprimidos revestidos por película redondos, bege, com "277" de um lado.
Bolhas opacas (PVC / PE / PVDC e alumínio).
Embalagens de 14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimidos revestidos por película e 50 x 1 comprimidos revestidos por película em blisters destacáveis para dose unitária.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS XELEVIA 100 MG REVESTIDOS COM FILME
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém fosfato de sitagliptina mono-hidratado, equivalente a 100 mg de sitagliptina.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimido redondo, bege, revestido por película, com "277" de um lado.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Para pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2, o Xelevia é indicado para melhorar o controle glicêmico:
em monoterapia
• em pacientes inadequadamente controlados com dieta e exercícios isolados e para os quais a metformina não é apropriada devido a contra-indicações ou intolerância.
em terapia oral dupla em combinação com
• metformina quando dieta e exercícios mais metformina isoladamente não fornecem controle adequado da glicose no sangue.
• uma sulfonilureia quando a dieta e os exercícios mais a dose máxima tolerada de uma sulfonilureia isoladamente não fornecem controle glicêmico adequado e quando a metformina não é apropriada devido a contra-indicações ou intolerância.
• um agonista do receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPAR?) (Por exemplo, uma tiazolidinediona) quando o uso de um agonista do PPAR é apropriado? E quando dieta e exercícios mais agonista do PPAR? por si só, não fornecem controle adequado da glicemia.
em terapia oral tripla em combinação com
• uma sulfonilureia e metformina quando a dieta e os exercícios mais a terapia dupla com estes medicamentos não proporcionam um controlo glicémico adequado.
• um agonista PPAR? e metformina quando o uso de um agonista PPAR é apropriado e quando dieta e exercícios mais terapia dupla com essas drogas não fornecem controle glicêmico adequado.
Xelevia também está indicado como terapia adjuvante à insulina (com ou sem metformina) quando a dieta e os exercícios mais uma dose estável de insulina não proporcionam um controle glicêmico adequado.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
A dose é de 100 mg de sitagliptina uma vez ao dia. Quando usado em combinação com metformina e / ou um agonista PPAR, a dose de metformina e / ou agonista PPAR deve ser mantida e Xelevia deve ser administrado concomitantemente.
Quando Xelevia é utilizado em associação com uma sulfonilureia ou insulina, pode ser considerada uma dose mais baixa de sulfonilureia ou insulina para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).
Se uma dose de Xelevia for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente se lembrar.
Uma dose dupla não deve ser tomada no mesmo dia.
Populações especiais
Danos nos rins
Ao considerar o uso de sitagliptina em combinação com outro medicamento antidiabético, a forma de uso em pacientes com insuficiência renal deve ser verificada.
Para pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina [CrCl] ≥ 50 mL / min), nenhum ajuste de dose é necessário.
Para pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl ≥ 30 a
Em doentes com compromisso renal grave (hemodiálise de CrCl ou diálise peritoneal, a dose de Xelevia é de 25 mg uma vez ao dia. O tratamento pode ser administrado independentemente do momento da diálise.
Uma vez que existe um ajuste posológico com base na função renal, a avaliação da função renal é recomendada antes de iniciar a terapia com Xelevia e periodicamente a partir de então.
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Xelevia não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave e deve ter-se precaução (ver secção 5.2).
No entanto, uma vez que a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal, não se espera que a insuficiência hepática grave afete a farmacocinética da sitagliptina.
Cidadãos idosos
Nenhum ajuste de dose é necessário com base na idade.
População pediátrica
A segurança e eficácia da sitagliptina em crianças e adolescentes com menos de 18 anos. Não existem dados disponíveis.
Método de administração
O Xelevia pode ser tomado com ou sem refeições.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1 (ver seções 4.4 e 4.8).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Generalidade
Xelevia não deve ser usado em pacientes com diabetes tipo I ou para o tratamento da cetoacidose diabética.
Pancreatite aguda
O uso de inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) foi associado a um risco de desenvolver pancreatite aguda. Os pacientes devem ser informados sobre o sintoma característico da pancreatite aguda: dor abdominal persistente e intensa. Foi observada resolução da pancreatite. Após a interrupção de terapia com sitagliptina (com ou sem tratamento de suporte), mas foram relatados casos muito raros de pancreatite necrosante ou hemorrágica e / ou morte. Se houver suspeita de pancreatite, a terapia com Xelevia e outros medicamentos potencialmente suspeitos deve ser interrompida; se o diagnóstico de pancreatite aguda for confirmado, a terapia com Xelevia não deve ser reiniciada. Deve-se ter cautela em pacientes com histórico de pancreatite.
Hipoglicemia quando usado em combinação com outros medicamentos anti-hiperglicêmicos
Em ensaios clínicos de Xelevia em monoterapia e como parte da terapêutica combinada com medicamentos não conhecidos por causar hipoglicemia (por ex. Metformina e / ou um agonista do PPAR?), A incidência de hipoglicemia notificada com a sitagliptina foi semelhante à incidência em doentes a tomar placebo. Foi observada hipoglicemia quando a sitagliptina foi usada em combinação com insulina ou uma sulfonilureia. Portanto, uma dose mais baixa de sulfonilureia ou insulina pode ser considerada para reduzir o risco de hipoglicemia (ver seção 4.2).
Danos nos rins
A sitagliptina é excretada pelos rins. Para atingir concentrações plasmáticas de sitagliptina semelhantes às de doentes com função renal normal, são recomendadas dosagens mais baixas em doentes com compromisso renal moderado e grave, bem como em doentes com ESRD que necessitem de hemodiálise ou diálise peritoneal (ver secções 4.2 e 5.2).
Ao considerar o uso de sitagliptina em combinação com outro medicamento antidiabético, a forma de uso em pacientes com insuficiência renal deve ser verificada.
Reações de hipersensibilidade
Em notificações pós-comercialização, foram notificadas reações de hipersensibilidade graves em doentes tratados com sitagliptina. Estas reações incluem anafilaxia, angioedema e doenças esfoliativas da pele, incluindo síndrome de Stevens-Johnson. O início destas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento, com alguns relatos ocorrendo após a primeira dose.
Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade, o tratamento com Xelevia deve ser interrompido. Outras possíveis causas do evento precisam ser investigadas e um tratamento alternativo para o diabetes deve ser iniciado.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Efeitos de outros medicamentos na sitagliptina
Os dados clínicos descritos abaixo sugerem que o risco de interações clinicamente significativas com medicamentos coadministrados é limitado.
Educação em vitro indicaram que a principal enzima responsável pelo metabolismo limitado da sitagliptina é o CYP3A4 com uma contribuição do CYP2C8. Em pacientes com função renal normal, o metabolismo, incluindo o do CYP3A4, tem um papel limitado na depuração da sitagliptina. O metabolismo pode desempenhar um papel mais significativo na eliminação da sitagliptina no contexto de insuficiência renal grave ou doença renal em estágio final (ESRD). Por esta razão, é possível que inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) possam alterar a farmacocinética da sitagliptina em pacientes com insuficiência renal grave ou ESRD Os efeitos dos inibidores potentes do CYP3A4 na insuficiência renal não foram estabelecidos em um estudo clínico.
Estudos de transporte em vitro mostraram que a sitagliptina é um substrato para a p-glicoproteína e
para o transportador de ânions orgânicos 3 (OAT3). O transporte de sitagliptina mediado por OAT3 foi inibido em vitro probenecida, embora o risco de interações clinicamente relevantes seja considerado limitado. A administração concomitante de inibidores OAT3 não foi avaliada na Vivo.
Metformina: A co-administração de doses múltiplas de metformina 1.000 mg com sitagliptina 50 mg duas vezes ao dia não alterou significativamente a farmacocinética da sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2.
Ciclosporina: Foi realizado um estudo para avaliar o efeito da ciclosporina, um inibidor potente da glicoproteína-p, na farmacocinética da sitagliptina. A co-administração de uma dose oral única de 100 mg de sitagliptina e uma dose oral única de 600 mg de ciclosporina aumentou a AUC e Cmax da sitagliptina em aproximadamente 29% e 68%, respectivamente.Estas alterações na farmacocinética da sitagliptina não foram consideradas clinicamente relevantes.A depuração renal da sitagliptina não foi alterada significativamente.Portanto, não são esperadas interações relevantes com outros inibidores da glicoproteína-p.
Efeitos da sitagliptina em outros medicamentos
Digoxina: A sitagliptina teve um efeito limitado nas concentrações plasmáticas de digoxina. Após a administração de 0,25 mg de digoxina concomitantemente com 100 mg de sitagliptina por dia durante 10 dias, a AUC plasmática da digoxina aumentou em média 11% e a Cmax plasmática aumentou em média 18%. Nenhum ajuste de dose de digoxina é recomendado. No entanto, a toxicidade da digoxina deve ser monitorada em pacientes com risco de toxicidade da digoxina quando a sitagliptina e a digoxina são administradas concomitantemente.
Dados em vitro sugerem que a sitagliptina não inibe ou induz as isoenzimas do CYP450. Em ensaios clínicos, a sitagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, gliburida, sinvastatina, rosiglitazona, varfarina ou contraceptivos orais, fornecendo evidências na Vivo uma baixa propensão para causar interações com substratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e com o transportador de cátions orgânicos (OCT). A sitagliptina pode ser um inibidor fraco da glicoproteína-p na Vivo.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não existem dados adequados sobre a utilização de sitagliptina em mulheres grávidas Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva em doses elevadas (ver secção 5.3) .O risco potencial para o ser humano é desconhecido. Devido à falta de dados humanos, Xelevia não deve ser utilizado durante a gravidez.
Hora da alimentação
Não se sabe se a sitagliptina é excretada no leite humano. Os estudos em animais demonstraram a excreção de sitagliptina no leite materno. Xelevia não deve ser usado durante a amamentação.
Fertilidade
Os dados em animais não sugerem um efeito do tratamento com sitagliptina na fertilidade masculina e feminina. Faltam dados humanos.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Xelevia não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
No entanto, ao conduzir veículos ou utilizar máquinas, deve ter-se presente que foram comunicadas tonturas e sonolência.
Além disso, quando o Xelevia é utilizado em associação com uma sulfonilureia ou com insulina, os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Foram notificadas reações adversas graves, incluindo pancreatite e reações de hipersensibilidade.
Foi notificada hipoglicemia em associação com sulfonilureia (4,7% -13,8%) e insulina (9,6%) (ver secção 4.4).
Tabela de reações adversas
As reações adversas estão listadas abaixo (Tabela 1) por classes de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); comum (≥ 1/100,
Tabela 1. Frequência das reações adversas identificadas nos ensaios clínicos controlados com placebo de sitagliptina em monoterapia e na experiência pós-comercialização
* Reações adversas que foram identificadas na vigilância pós-comercialização.
† Consulte a seção 4.4.
‡ Veja abaixo Estudo de segurança cardiovascular TECOS.
Descrição das reações adversas selecionadas
Além das experiências adversas relacionadas ao medicamento descritas acima, as experiências adversas relatadas independentemente da relação causal com o medicamento e que ocorreram em pelo menos 5% dos casos e mais comumente em pacientes tratados com sitagliptina incluíram infecção do trato respiratório superior e nasofaringite. Experiências adversas adicionais relatadas, independentemente da relação causal com o medicamento, que ocorreram mais comumente em pacientes tratados com sitagliptina (que não atingiu o nível de 5%, mas ocorreram com uma incidência> 0,5% maior com sitagliptina em comparação com o grupo de controle ) incluiu osteoartrite e dor nas extremidades.
Algumas reações adversas foram observadas mais frequentemente em estudos de combinação de sitagliptina com outros medicamentos antidiabéticos do que em estudos de monoterapia com sitagliptina.Estas incluíram hipoglicemia (muito comum com a combinação de sulfonilureia e metformina), gripe (comum com insulina (com ou sem metformina)), náuseas e vômitos (comum com metformina), flatulência (comum com metformina ou pioglitazona), prisão de ventre (comum com a combinação de sulfonilureia e metformina), edema periférico (comum com pioglitazona ou com a combinação de pioglitazona e metformina) sonolência e diarreia (pouco frequente com metformina) e boca seca (pouco frequente com insulina (com ou sem metformina)).
Estudo de segurança cardiovascular TECOS
O estudo de Avaliação de Resultados Cardiovasculares com sitagliptina (TECOS) incluiu 7.332 pacientes tratados com sitagliptina, 100 mg por dia (ou 50 mg por dia se a eTFG basal foi ≥30 e 2) e 7.339 pacientes tratados com placebo na população de intenção. -tratar. Ambos os tratamentos foram adicionados à terapia geralmente usada para atingir valores padrão regionais para HbA1c e fatores de risco CV. A incidência geral de eventos adversos graves em pacientes tratados com sitagliptina foi semelhante à dos pacientes tratados.
Na população com intenção de tratar, entre os pacientes que estavam usando insulina e / ou sulfonilureia no início do estudo, a incidência de hipoglicemia grave foi de 2,7% em pacientes tratados com sitagliptina e 2,5% em pacientes tratados com placebo; entre pacientes que não usavam insulina e / ou uma sulfonilureia basal, a incidência de hipoglicemia grave foi de 1,0% em pacientes tratados com sitagliptina e 0,7% em pacientes tratados com placebo. A incidência de diagnósticos confirmados de eventos de pancreatite foi de 0,3% em pacientes tratados com sitagliptina e 0,2% em pacientes tratados com placebo.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através da Agência Italiana de Medicamentos. , site: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
Durante os ensaios clínicos controlados em indivíduos saudáveis, foram administradas doses únicas de sitagliptina até 800 mg. Aumentos mínimos no QTc, não considerados clinicamente relevantes, foram observados com uma dose de sitagliptina de 800 mg em um estudo. Não há experiência com doses acima de 800 mg em estudos clínicos. Não foram observadas reações adversas relacionadas com a dose em estudos de Fase I de dose múltipla com doses de sitagliptina até 600 mg por dia por períodos de até 10 dias e 400 mg por dia por períodos de até 28 dias.
Em caso de sobredosagem, é razoável usar medidas de suporte comuns, por exemplo: remover o material não absorvido do trato gastrointestinal, usar monitorização clínica (incluindo eletrocardiografia) e instituir cuidados de suporte se necessário.
A dialisabilidade da sitagliptina é modesta. Em estudos clínicos, aproximadamente 13,5% da dose foi removida ao longo de uma sessão de hemodiálise de 3-4 horas. A hemodiálise prolongada pode ser considerada se considerada clinicamente apropriada.A dialisabilidade da sitagliptina com diálise peritoneal é desconhecida.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: medicamentos usados no diabetes, inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4).
Código ATC: A10BH01.
Mecanismo de ação
Xelevia pertence a uma classe de medicamentos anti-hiperglicémicos orais denominados inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4). A melhoria no controle glicêmico observada com este medicamento pode ser mediada por "níveis aumentados de incretinas ativas. Incretinas, hormônios que incluem peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP)," eles são é liberado do intestino durante o dia, e seu nível aumenta em resposta às refeições. As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase da glicose. Quando a glicose no sangue está normal ou elevada, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a liberação de insulina pelas células beta pancreáticas por meio de vias de sinalização intracelular, envolvendo AMP cíclico. O tratamento com inibidores de GLP-1 ou DPP-4 em modelos animais de diabetes tipo 2 demonstrou melhorar a resposta das células beta à glicose e estimular a biossíntese e liberação de insulina. Com níveis mais elevados de insulina, a captação de glicose pelos tecidos aumenta. O GLP-1 também diminui a secreção de glucagon pelas células alfa do pâncreas. Concentrações mais baixas de glucagon, juntamente com níveis mais elevados de insulina, resultam na redução da produção hepática de glicose, o que resulta em uma diminuição no sangue glicose. Os efeitos do GLP-1 e do GIP são dependentes da glicose, de modo que, quando a glicose no sangue está baixa, nenhum estímulo para a liberação de insulina e supressão da secreção de glucagon são observados. Tanto para o GLP-1 quanto para o GIP, a estimulação da liberação de insulina aumenta quando a glicose aumenta Além das concentrações normais, o GLP-1 não afeta a resposta normal do glucagon à hipoglicemia. A atividade do GLP-1 e do GIP é limitada pela enzima DPP-4 que hidrolisa rapidamente as incretinas em metabólitos inativos. A sitagliptina previne a hidrólise das incretinas pela DPP-4, aumentando assim as concentrações plasmáticas das formas ativas de GLP-1 e GIP. O aumento dos níveis das incretinas ativas sitagliptina aumenta a liberação de insulina e diminui os níveis de glucagon de forma glicêmica. diabetes com hiperglicemia, essas alterações nos níveis de insulina e glucagon levam à diminuição da hemoglobina A1c (HbA1c) e menores concentrações de glicose no sangue e em jejum. pós prandium. O mecanismo dependente da glicose da sitagliptina é distinto do mecanismo das sulfonilureias, que aumentam a secreção de insulina mesmo quando os níveis de glicose estão baixos e podem levar à hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 e em indivíduos normais. A sitagliptina é um inibidor potente e altamente seletivo de DPP-4 enzima e não inibe a atividade de enzimas intimamente relacionadas DPP-8 ou DPP-9 em concentrações terapêuticas.
Num estudo de 2 dias em indivíduos saudáveis, a sitagliptina por si só aumentou as concentrações de GLP-1 ativo, enquanto a metformina por si só aumentou as concentrações de GLP-1 ativa e total de forma semelhante. A co-administração de sitagliptina e metformina teve um efeito aditivo nas concentrações de GLP-1 ativo. A sitagliptina, mas não a metformina, aumentou as concentrações de GIP ativo.
Eficácia clínica e segurança
No geral, a sitagliptina melhorou o controle glicêmico quando administrada em monoterapia ou em terapia combinada (ver Tabela 2).
Foram realizados dois estudos para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina isoladamente. O tratamento com sitagliptina em monoterapia com 100 mg uma vez ao dia produziu melhorias significativas na HbA1c, glicose plasmática em jejum (FPG) e glicose pós-prandial de 2 horas (PPG de 2 horas), em comparação com o placebo em dois estudos, um com duração de 18 semanas e o outro 24 semanas. Foi observada melhora em marcadores substitutos da função das células beta, incluindo HOMA-? (Homeostasis Model Assessment-?), A proporção pró-insulina / insulina e medidas da resposta das células beta ao teste de tolerância à refeição com amostragem frequente. A incidência de a hipoglicemia observada em pacientes tratados com sitagliptina foi semelhante ao placebo. O peso corporal nos dois estudos não aumentou em relação ao valor basal com a terapia com sitagliptina em comparação com uma ligeira diminuição observada em pacientes tratados com placebo.
Sitagliptina 100 mg uma vez ao dia induziu melhorias significativas nos parâmetros glicêmicos em comparação com placebo em dois estudos de adição de sitagliptina de 24 semanas, um em combinação com metformina e outro em combinação com pioglitazona. A alteração da linha de base no peso corporal foi semelhante para os pacientes tratados com sitagliptina em comparação com o placebo. Nestes estudos, houve "uma" incidência semelhante de hipoglicemia relatada em doentes tratados com sitagliptina ou placebo.
Um estudo controlado por placebo de 24 semanas foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina (100 mg uma vez ao dia) adicionada à glimepirida sozinha ou à glimepirida em combinação com metformina. A adição de sitagliptina ou glimepirida isolada ou com glimepirida e metformina induzida significativamente melhorias nos parâmetros glicêmicos. Os pacientes tratados com sitagliptina tiveram um ganho modesto de peso corporal em comparação com os que receberam placebo.
Um estudo controlado por placebo de 26 semanas foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina (100 mg uma vez ao dia) adicionada à combinação de pioglitazona e metformina. A adição de sitagliptina à pioglitazona e metformina resultou em melhorias significativas nos parâmetros glicêmicos. A alteração no peso corporal desde o valor basal foi semelhante em pacientes tratados com sitagliptina e naqueles tratados com placebo. A incidência de hipoglicemia também foi semelhante nos pacientes tratados com placebo. Pacientes tratados com sitagliptina ou placebo.
Um estudo controlado com placebo de 24 semanas foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina (100 mg uma vez ao dia) adicionada à insulina (em uma dose estável por pelo menos 10 semanas) com ou sem metformina (pelo menos 1.500 mg). .Em pacientes que tomam insulina pré-misturada, a dose diária média foi 70,9 U / dia. Em pacientes que tomam insulina não pré-misturada (ação intermediária / ação longa), a dose diária média foi 44,3 U / dia. A adição de sitagliptina à insulina induziu melhorias significativas nos parâmetros glicêmicos. Não houve mudança significativa no peso corporal da linha de base em nenhum dos grupos.
Em um estudo fatorial de 24 semanas, controlado por placebo, do início da terapia combinada, sitagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina (500 mg ou 1.000 mg duas vezes ao dia) resultou em melhorias significativas nos parâmetros glicêmicos em comparação com cada monoterapia. com a combinação de sitagliptina e metformina foi semelhante ao observado com metformina isoladamente ou com placebo; nenhuma alteração da linha de base foi observada em pacientes tratados com sitagliptina em monoterapia. A incidência de hipoglicemia foi semelhante entre os grupos de tratamento.
Tabela 2: Resultados de HbA1c em estudos de monoterapia e terapia combinada controlados por placebo *
* Toda a população de pacientes tratados (análise de intenção de tratamento).
† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para a terapia hipoglicêmica anterior e o valor basal.
‡ p
§ HbA1c (%) em 18 semanas. HbA1c (%) em 24 semanas.
# HbA1c (%) em 26 semanas.
¶ Mínimos quadrados médios ajustados para uso de metformina na Visita 1 (sim / não), para uso de insulina na Visita 1
[pré-misturado versus não pré-misturado (ação intermediária ou longa)] e linha de base. As interações do tratamento por camada (para uso de metformina e insulina) não foram significativas (p> 0,10).
Um estudo controlado ativo de 24 semanas (metformina) foi desenhado para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina 100 mg uma vez ao dia (N = 528) em comparação com a metformina (N = 522) em pacientes que não tinham controle glicêmico adequado com dieta e exercício e que não estavam em terapia anti-hiperglicêmica (sem terapia por pelo menos 4 meses). A dose média de metformina foi de aproximadamente 1.900 mg por dia. A redução da HbA1c em relação aos valores basais médios de 7,2% foi de -0,43% para a sitagliptina e -0,57% para a metformina (análise por protocolo) .A incidência geral de reações adversas gastrointestinais consideradas relacionadas ao medicamento em pacientes tratados com sitagliptina foi de 2,7% em comparação com 12,6% em pacientes tratados com metformina.
A incidência de hipoglicemia não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento (sitagliptina, 1,3%; metformina, 1,9%). O peso corporal diminuiu em relação ao valor basal em ambos os grupos (sitagliptina, -0,6 kg; metformina -1,9 kg).
Num estudo que comparou a eficácia e segurança da adição de sitagliptina 100 mg uma vez por dia ou glipizida (uma sulfonilureia) em doentes com controlo glicémico inadequado em monoterapia com metformina, a sitagliptina foi semelhante à glipizida na redução da HbA1c. A dose média de glipizida usada no grupo comparador foi de 10 mg / dia com aproximadamente 40% dos pacientes necessitando de uma dose de glipizida ≤ 5 mg / dia ao longo do estudo. No entanto, os pacientes no grupo da sitagliptina experimentaram mais interrupções devido à falta de eficácia do que no grupo da glipizida. Os pacientes tratados com sitagliptina mostraram uma diminuição média significativa no peso corporal desde o início em comparação com um ganho de peso significativo observado em pacientes que receberam glipizida (-1,5 vs +1,1 kg). Neste estudo, a relação pró-insulina / insulina, um marcador da síntese e eficiência de liberação da insulina, melhorou com a sitagliptina e piorou com o tratamento com glipizida. A incidência de hipoglicemia no grupo da sitagliptina (4,9%) foi significativamente menor do que no grupo da glipizida (32,0%).
Um estudo controlado por placebo de 24 semanas envolvendo 660 pacientes foi desenhado para avaliar a eficácia poupadora da insulina e a segurança da sitagliptina (100 mg uma vez ao dia) adicionada à insulina glargina com ou sem metformina (pelo menos 1.500 mg) durante a intensificação da terapia com insulina. A HbA1c basal foi de 8,74% e a dose basal de insulina foi de 37 UI / dia. Os pacientes foram instruídos a titular a dose de insulina glargina com base nos valores de glicose em jejum medidos por punção digital. Na semana 24, o aumento da dose diária de insulina foi de 19 UI / dia em pacientes tratados com sitagliptina e 24 UI / dia em pacientes tratados com placebo. A redução da HbA1c em pacientes tratados com sitagliptina e insulina (com ou sem metformina) foi - 1,31% versus -0,87% em pacientes tratados com placebo e insulina (com ou sem metformina), uma diferença de -0,45% [IC 95%: -0,60, -0,29]. A incidência de hipoglicemia foi de 25,2% em pacientes tratados com sitagliptina e insulina (com ou sem metformina) e 36,8% em pacientes tratados com placebo e insulina (com ou sem metformina). A diferença foi principalmente devido a uma maior porcentagem de pacientes no grupo de placebo que apresentaram 3 ou mais episódios de hipoglicemia (9,4 vs. 19,1%). Não houve diferença na incidência de hipoglicemia grave.
Um estudo comparando sitagliptina 25 ou 50 mg uma vez ao dia e glipizida 2,5 a 20 mg / dia foi realizado em pacientes com insuficiência renal moderada a grave. Este estudo envolveu 423 pacientes com insuficiência renal crônica (taxa de filtração glomerular estimada
Outro estudo comparando sitagliptina 25 mg uma vez ao dia e glipizida 2,5 a 20 mg / dia foi realizado em 129 pacientes com ESRD que estavam em diálise. Após 54 semanas, a redução média da HbA1c desde o início foi de -0,72% com sitagliptina e -0,87% com glipizida. Neste estudo, o perfil de eficácia e segurança de sitagliptina 25 mg uma vez ao dia foi geralmente semelhante ao observado em outros estudos de monoterapia realizados em pacientes com função renal normal. A incidência de hipoglicemia não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento (sitagliptina, 6,3%; glipizida, 10,8%).
Em outro estudo envolvendo 91 pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal crônica (depuração da creatinina
TECOS foi um estudo randomizado em 14.671 pacientes na população com intenção de tratar com valores de HbA1c variando de ≥6,5 a 8,0% e com doença CV estabelecida tratada com sitagliptina (7.332) 100 mg por dia (ou 50 mg por dia se basal A eTFG foi ≥30 e 2) ou placebo (7.339) adicionado à terapia geralmente usada para atingir valores padrão regionais para HbA1c e fatores de risco CV. Não se esperava que os pacientes com eTFG 2 fossem incluídos no estudo A população do estudo incluiu 2.004 pacientes ≥75 anos de idade e 3.324 pacientes com insuficiência renal (eGFR 2).
Ao longo do estudo, a diferença média geral estimada (DP) em HbA1c entre os grupos de sitagliptina e placebo foi de 0,29%, IC de 95% (-0,32, -0,27); p
O desfecho cardiovascular primário foi um composto de morte cardiovascular de início precoce, infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal ou hospitalização por angina instável. Os desfechos cardiovasculares secundários incluíram início precoce de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou AVC fatal; início dos componentes individuais do endpoint primário composto; morte por qualquer causa; e hospitalizações por insuficiência cardíaca congestiva.
Após um acompanhamento médio de três anos, a sitagliptina, quando adicionada à terapia normalmente usada, não aumentou o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores ou o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação com a terapia geralmente usada sem sitagliptina em pacientes com diabetes tipo. 2 (Tabela 3).
Tabela 3. Taxas de desfechos cardiovasculares compostos e desfechos principais
Secundário
* A taxa de incidência por 100 pacientes-ano é calculada como 100 × (número total de pacientes com ≥1 evento durante o período de exposição elegível para o total de pacientes-anos de acompanhamento).
† Com base em um modelo de Cox estratificado regionalmente. Para desfechos compostos, o valor p corresponde a um teste de não inferioridade para demonstrar que a taxa de risco é inferior a 1,3. Para todos os outros desfechos, o valor p corresponde a um teste para diferenças nas taxas de risco.
‡ A análise de hospitalização por insuficiência cardíaca foi ajustada para história anamnéstica de insuficiência cardíaca no início do estudo.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Xelevia em um ou mais subgrupos da população pediátrica na diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral de uma dose de 100 mg a indivíduos saudáveis, a sitagliptina foi rapidamente absorvida, com picos de concentração plasmática (mediana Tmax) 1 a 4 horas após a dose, a AUC plasmática média da sitagliptina foi 8,52 M • hora, Cmax foi 950 nM A biodisponibilidade absoluta da sitagliptina é de aproximadamente 87% Uma vez que a co-administração de uma refeição rica em gorduras com sitagliptina não teve efeito na farmacocinética, Xelevia pode ser administrado independentemente das refeições.
A AUC plasmática da sitagliptina aumentou proporcionalmente à dose.A proporcionalidade da dose não foi estabelecida para Cmax e C24h (Cmax aumentou mais do que a proporcionalidade da dose e C24h aumentou em menor extensão. No que diz respeito à proporcionalidade da dose).
Distribuição
O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio após uma dose intravenosa única de 100 mg de sitagliptina a indivíduos saudáveis é de aproximadamente 198 litros. A fração da sitagliptina ligada às proteínas plasmáticas de forma reversível é baixa (38%).
Biotransformação
A sitagliptina é eliminada inalterada principalmente pela urina e o metabolismo é uma via metabólica menor. Aproximadamente 79% da sitagliptina é excretada inalterada na urina.
Após uma dose oral de sitagliptina [14C], aproximadamente 16% da radioatividade foi excretada como metabólitos da sitagliptina. Foram encontrados vestígios de seis metabolitos da sitagliptina e não se espera que contribuam para a atividade inibitória da DPP-4 plasmática da sitagliptina. em vitro indicou que a enzima principal responsável pelo metabolismo limitado da sitagliptina é o CYP3A4, com uma contribuição do CYP2C8.
Dados em vitro mostraram que a sitagliptina não é um inibidor das isoenzimas CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 e não é um indutor de CYP3A4 e CYP1A2.
Eliminação
Após a administração oral de [14C] sitagliptina a indivíduos saudáveis, aproximadamente 100% da radioatividade administrada foi eliminada nas fezes (13%) ou na urina (87%) dentro de uma semana após a administração. O aPPAR t½ terminal após uma dose oral de 100 mg de sitagliptina foi de aproximadamente 12,4 horas. A sitagliptina acumula-se apenas minimamente com doses múltiplas. A depuração renal foi de aproximadamente 350 mL / min.
A eliminação da sitagliptina ocorre principalmente por excreção renal e envolve secreção tubular ativa. A sitagliptina é um substrato do transportador de ânions orgânicos humanos 3 (hOAT-3), que pode estar envolvido na eliminação renal da sitagliptina. A relevância clínica de hOAT-3 no transporte da sitagliptina não foi estabelecida. A sitagliptina também é um substrato de p-glicoproteína, que também pode estar envolvida na mediação da eliminação renal da sitagliptina. No entanto, a ciclosporina, um inibidor da glicoproteína-p, não reduziu a depuração renal da sitagliptina. A sitagliptina não é um substrato para os transportadores OCT2 ou OAT1 ou PEPT½. Em vitro, a sitagliptina não inibiu o transporte mediado por OAT3 (IC50 = 160 μM) ou p-glicoproteína (até 250 μM) em concentrações plasmáticas terapeuticamente relevantes. Num estudo clínico, a sitagliptina teve um efeito limitado nas concentrações plasmáticas de digoxina, indicando que a sitagliptina pode ser um inibidor fraco da glicoproteína-p.
Características dos pacientes
A farmacocinética da sitagliptina foi geralmente semelhante em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes tipo 2.
Danos nos rins
Um estudo aberto de dose única foi conduzido para avaliar a farmacocinética de uma dose reduzida de sitagliptina (50 mg) em pacientes com vários graus de insuficiência renal crônica em comparação com indivíduos de controle saudáveis normais. O estudo incluiu pacientes com insuficiência renal classificados pela depuração da creatinina como leve (50 a
Os doentes com compromisso renal ligeiro não tiveram aumentos clinicamente significativos nas concentrações plasmáticas de sitagliptina em comparação com indivíduos de controlo saudáveis normais. Observou-se um aumento de aproximadamente 2 vezes na AUC plasmática da sitagliptina em pacientes com insuficiência renal moderada e, em pacientes com insuficiência renal grave e ESDR em hemodiálise, um aumento de aproximadamente 4 vezes na AUC plasmática em comparação com indivíduos de controle saudáveis. A sitagliptina foi removida em extensão limitada por hemodiálise (13,5% ao longo de uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas, começando 4 horas após a dose). Para atingir concentrações plasmáticas de sitagliptina semelhantes às encontradas em pacientes com função renal normal, doses mais baixas são recomendadas em doentes com compromisso renal moderado e grave, bem como em doentes com ESRD que necessitem de diálise (ver secção 4.2).
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose de Xelevia em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (pontuação de Child-Pugh ≤ 9). Não existe experiência clínica em doentes com compromisso hepático grave (pontuação de Child-Pugh> 9) .No entanto, uma vez que a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal, não é esperado que o compromisso hepático grave afete a farmacocinética da sitagliptina.
Cidadãos idosos
Não é necessário ajuste de dose com base na idade. A idade não teve impacto clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em dados de uma análise farmacocinética populacional de Fase I e Fase II. Em idosos (de 65 a 80 anos), plasma aproximadamente 19% superior concentrações de sitagliptina foram observadas do que em jovens.
População pediátrica
Não foram realizados estudos com Xelevia em pacientes pediátricos.
Outras características dos pacientes
Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo, raça ou índice de massa corporal (IMC). Estas características não tiveram um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base em dados de uma análise farmacocinética composta de Fase I e dados de uma análise farmacocinética populacional de Fase I e Fase II.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Em roedores, a toxicidade renal e hepática foi observada em valores de exposição sistêmica iguais a 58 vezes a exposição humana, enquanto o nível sem efeito foi encontrado em 19 vezes a exposição humana. Anormalidades nos incisivos foram observadas em ratos em níveis de exposição iguais a 67 vezes a exposição clínica humana; o nível sem efeito para este evento foi de 58 vezes com base em um estudo em ratos de 14 semanas. A relevância destes dados para os humanos é desconhecida. Sinais físicos transitórios relacionados ao tratamento foram observados em cães com níveis de exposição de aproximadamente 23 vezes o nível de exposição clínica, alguns dos quais sugerem toxicidade neural, como respiração com a boca aberta., Salivação, espuma branca êmese, ataxia, tremor, diminuição da atividade e / ou postura dobrada. Em doses equivalentes a aproximadamente 23 vezes o nível de exposição sistêmica em humanos, degeneração do músculo esquelético muito leve a leve também foi observada histologicamente.Nenhum nível de efeito para esses eventos foi encontrado em uma exposição igual a 6 vezes o nível de exposição clínica.
A sitagliptina não demonstrou genotoxicidade em estudos pré-clínicos. A sitagliptina não foi carcinogênica em camundongos. Em ratos, houve um aumento na incidência de adenomas e carcinomas hepáticos em níveis de exposição sistêmica iguais a 58 vezes a exposição humana. Uma vez que a hepatotoxicidade se mostrou correlacionada com a indução de câncer de fígado em ratos, este aumento na incidência de tumores hepáticos no rato é provavelmente secundário à toxicidade hepática crônica que ocorre com essas altas doses.
Devido à grande margem de segurança (19 vezes neste nível sem efeito), essas lesões neoplásicas não são consideradas relevantes para as circunstâncias de exposição em humanos.
Não foram observados efeitos adversos na fertilidade em ratos machos e fêmeas tratados com sitagliptina antes e durante o acasalamento.
Em estudos de desenvolvimento pré / pós-natal conduzidos em ratos, a sitagliptina não apresentou efeitos adversos.
Os estudos de toxicidade reprodutiva demonstraram um ligeiro aumento relacionado com o tratamento na incidência de malformações das costelas fetais (costelas ausentes, hipoplásicas e onduladas) na prole de ratos com níveis de exposição sistémica 29 vezes superiores aos níveis de exposição humana. A toxicidade materna foi observada em coelhos com níveis de exposição superiores a 29 vezes os níveis de exposição humana. Devido às amplas margens de segurança, estes resultados não sugerem a presença de riscos reprodutivos relevantes em humanos. A sitagliptina é secretada em quantidades apreciáveis no leite de ratas lactantes (razão leite / plasma: 4: 1).
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo do tablet:
celulose microcristalina (E460),
hidrogenofosfato de cálcio anidro (E341),
croscarmelose de sódio (E468),
estearato de magnésio (E470b),
estearil fumarato de sódio
Revestimento do comprimido:
Álcool polivinílico),
macrogol 3350,
talco (E553b),
dióxido de titânio (E171),
óxido de ferro vermelho (E172),
óxido de ferro amarelo (E172)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Bolhas opacas (PVC / PE / PVDC e alumínio). Embalagens de 14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimidos revestidos por película e 50 x 1 comprimidos revestidos por película em blisters destacáveis para dose unitária.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/07/382/013
037794132
EU / 1/07/382/014
037794144
EU / 1/07/382/015
037794157
EU / 1/07/382/016
037794169
EU / 1/07/382/017
037794171
EU / 1/07/382/018
037794183
EU / 1/07/382/023
037794233
EU / 1/07/382/024
037794245
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 21 de março de 2007
Data da renovação mais recente: 20 de janeiro de 2012
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
28 de janeiro de 2016
