Ingredientes ativos: Everolimus
Comprimidos de Afinitor 2,5 mg
Comprimidos de Afinitor 5 mg
Comprimidos de Afinitor 10 mg
Indicações Por que o Afinitor é usado? Para que serve?
O Afinitor é um medicamento contra o câncer que contém uma substância ativa chamada everolímus. O everolimus reduz o suprimento de sangue ao tumor e retarda o crescimento e a disseminação das células cancerosas.
Afinitor é usado para tratar pacientes adultos com:
- Câncer de mama avançado positivo para receptor de hormônio avançado em mulheres pós-menopáusicas nas quais outros tratamentos (denominados "inibidores não esteroidais da aromatase") não podem mais controlar a doença. É administrado junto com um tipo de medicamento. Um medicamento denominado exemestano, um inibidor de esteróide aromatase, que é usado para terapia hormonal anticâncer.
- cânceres avançados chamados tumores neuroendócrinos que se originam no estômago, intestinos, pulmões ou pâncreas. É usado se os tumores são inoperáveis e não superproduzem hormônios específicos ou outras substâncias naturais relacionadas.
- câncer renal avançado (câncer renal avançado), onde outros tratamentos (referidos como "terapias anti-VEGF direcionadas") não ajudaram a detê-lo.
Contra-indicações Quando Afinitor não deve ser usado
O Afinitor apenas lhe será prescrito por um médico com experiência no tratamento do cancro. Siga todas as instruções do médico cuidadosamente. Estas instruções podem diferir das informações gerais contidas neste folheto. Se você tiver alguma dúvida sobre o Afinitor ou por que ele foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.
Não tome Afinitor
- se tem alergia ao everolímus, a substâncias semelhantes como sirolímus ou temsirolímus, ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
Se você acha que é alérgico, peça conselho ao seu médico
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Afinitor
Fale com o seu médico antes de tomar Afinitor:
- se tem problemas de fígado ou alguma vez teve qualquer doença que possa ter afetado o seu fígado. Se for este o caso, o seu médico pode necessitar de prescrever uma dose diferente de Afinitor.
- se tem diabetes (níveis elevados de açúcar no sangue). Afinitor pode aumentar os níveis de açúcar no sangue e piorar a diabetes mellitus. Isso pode exigir o uso de insulina e / ou terapia com agentes antidiabéticos orais.Informe o seu médico se você estiver com sede excessiva ou tiver uma frequência elevada de urinar.
- se necessitar de tomar uma vacina enquanto está a tomar Afinitor.
- se você tem níveis elevados de colesterol. Afinitor pode aumentar os níveis de colesterol e / ou outras gorduras no sangue.
- se você fez uma cirurgia recentemente ou se tem uma ferida que ainda não cicatrizou após a cirurgia. Afinitor pode aumentar o risco de problemas associados à cicatrização de feridas.
- se você tiver uma infecção. Pode ser necessário tratar a infecção antes de iniciar o Afinitor.
- se já teve hepatite B, uma vez que pode ser reativado durante o tratamento com Afinitor (ver secção 4 “Efeitos secundários possíveis”).
O Afinitor também pode:
- enfraquecer o sistema imunológico. Portanto, você pode estar exposto ao risco de contrair uma infecção durante o tratamento com Afinitor.
- prejudicar a função renal. Portanto, o seu médico irá monitorizar a sua função renal durante o tratamento com Afinitor.
- causar falta de ar, tosse e febre.
Informe o seu médico se tiver estes sintomas.
Você fará análises de sangue regulares durante o seu tratamento.Estes testes irão verificar a quantidade de células sanguíneas no seu corpo (glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas) para ver se Afinitor tem um efeito indesejável nestas células. Você também fará análises de sangue para verificar sua função renal (nível de creatinina) e função hepática (níveis de transaminases) e seus níveis de açúcar no sangue e colesterol. Esses níveis também podem ser afetados pelo Afinitor.
Crianças e adolescentes
Afinitor não deve ser utilizado em crianças ou adolescentes (com menos de 18 anos de idade).
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Afinitor
Afinitor pode afetar o modo como alguns medicamentos atuam.Se estiver a tomar outros medicamentos ao mesmo tempo que está a tomar Afinitor, o seu médico pode necessitar de alterar a dose de Afinitor ou dos outros medicamentos.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
As seguintes substâncias podem aumentar o risco de efeitos colaterais com Afinitor:
- cetoconazol, itraconazol, voriconazol ou fluconazol e outros antifúngicos usados para tratar infecções fúngicas.
- claritromicina, telitromicina ou eritromicina, antibióticos usados para tratar infecções bacterianas.
- ritonavir e outros medicamentos usados para tratar a infecção pelo HIV / AIDS.
- verapamil ou diltiazem usados para tratar doenças cardíacas ou hipertensão.
- dronedarona, usada para ajudar a regular os batimentos cardíacos.
- ciclosporina, um medicamento usado para impedir que o corpo rejeite órgãos transplantados.
- imatinibe, usado para interromper o crescimento de células anormais.
- inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) (como o ramipril) usados para tratar a hipertensão ou outros problemas cardiovasculares.
As seguintes substâncias podem reduzir a eficácia do Afinitor:
- rifampicina, usada para tratar a tuberculose (TB).
- efavirenz ou nevirapina, usados para tratar a infecção por HIV / AIDS.
- Erva de São João (Hypericum perforatum), um produto à base de plantas usado para tratar a depressão e outras condições.
- dexametasona, um corticosteroide usado para tratar uma ampla gama de condições, incluindo problemas inflamatórios ou imunológicos.
- fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital e outros antiepilépticos usados para bloquear convulsões.
Estes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com Afinitor. Se estiver a tomar algum destes medicamentos, o seu médico pode prescrever-lhe medicamentos diferentes ou pode alterar a dose de Afinitor.
Afinitor com comida e bebida
Deve tomar Afinitor à mesma hora todos os dias, regularmente com ou sem alimentos. Evite toranja e suco de toranja durante o tratamento com Afinitor.
Avisos É importante saber que:
Gravidez, amamentação e fertilidade
Gravidez
Afinitor pode prejudicar o feto e não é recomendado durante a gravidez. Informe o seu médico se estiver grávida ou suspeitar de gravidez. O seu médico irá discutir consigo se deve ou não tomar este medicamento durante a gravidez.
Mulheres que podem engravidar devem usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o tratamento. Se, apesar destas medidas, suspeitar que está grávida, consulte o seu médico antes de voltar a tomar Afinitor.
Hora da alimentação
Afinitor pode prejudicar o bebê. Você não deve amamentar durante o tratamento. Informe o seu médico se estiver amamentando.
Fertilidade feminina
Foram observadas interrupções do ciclo menstrual (amenorreia) em algumas doentes a tomar Afinitor.
Afinitor pode afetar a fertilidade feminina. Informe o seu médico se você deseja ter filhos.
Fertilidade masculina
Afinitor pode afetar a fertilidade masculina. Fale com o seu médico se quiser ser pai.
Condução e utilização de máquinas
Se se sentir cansaço invulgar (o cansaço é um efeito secundário muito frequente), tome especial cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.
Afinitor contém lactose
Afinitor contém lactose (açúcar do leite). Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar Afinitor: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose recomendada é de 10 mg, tomada uma vez ao dia. O seu médico irá dizer-lhe quantos comprimidos de Afinitor deve tomar.
Se você tem problemas de fígado, o seu médico pode prescrever uma dose mais baixa de Afinitor (2,5, 5 ou 7,5 mg / dia).
Se ocorrerem certos acontecimentos secundários enquanto está a tomar Afinitor (ver secção 4), o seu médico pode reduzir a sua dose ou interromper o tratamento por um curto período de tempo ou permanentemente.
Tome Afinitor uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora todos os dias, regularmente com ou sem alimentos.
Engula o (s) comprimido (s) inteiro (s) com um copo de água. Não mastigue ou esmague os comprimidos.
Se você se esqueceu de tomar Afinitor
Se você se esquecer de tomar uma dose, tome a próxima dose conforme programado. Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu.
Se você parar de tomar Afinitor
Não pare de tomar Afinitor a menos que o seu médico lhe diga para o fazer. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado muito Afinitor
Se tomou mais Afinitor do que deveria, ou se outra pessoa acidentalmente tomou os seus comprimidos, contacte um médico ou dirija-se imediatamente ao hospital. Pode ser necessário tratamento de emergência.
Guarde a embalagem e este folheto para que o seu médico saiba o que foi tomado.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Afinitor
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
PARE o tratamento com Afinitor e consulte o seu médico imediatamente se tiver algum dos seguintes sinais de reação alérgica:
- dificuldade em respirar ou engolir
- inchaço da face, lábios, língua ou garganta
- coceira intensa na pele, com erupção cutânea vermelha ou inchaço da pele
Os efeitos colaterais graves do Afinitor incluem:
Muito comum (pode afetar mais de 1 em 10 usuários)
- Temperatura elevada, calafrios (sinais de infecção)
- Febre, tosse, dificuldade em respirar, respiração ruidosa (sinais de inflamação pulmonar, também conhecida como pneumonia)
Comum (pode afetar até 1 em 10 usuários)
- Sede excessiva, alto débito urinário, aumento do apetite com perda de peso, cansaço (sinais de diabetes)
- Sangramento (hemorragia), por exemplo na parede intestinal
- Redução severa na produção de urina (sinais de insuficiência renal)
Incomum (pode afetar até 1 em 100 usuários)
- Febre, erupção na pele, dor e inflamação nas articulações, bem como cansaço, perda de apetite, náuseas, icterícia (amarelecimento da pele), dor no abdômen superior direito, fezes de cor clara, urina de cor escura (podem ser sinais de reativação da hepatite B )
- Chiado, dificuldade em respirar ao deitar, inchaço dos pés e das pernas (sinais de insuficiência cardíaca)
- Inchaço e / ou dor em uma das pernas, geralmente na panturrilha, vermelhidão ou calor da pele na área afetada (sinais de bloqueio de um vaso sanguíneo (veia) nas pernas causados pela coagulação do sangue)
- Início súbito de falta de ar, dor no peito ou tosse com sangue (sinais potenciais de embolia pulmonar, uma condição que ocorre quando uma ou mais artérias nos pulmões ficam bloqueadas)
- Redução grave na produção de urina, inchaço das pernas, sensação de confusão, dor nas costas (sinais de insuficiência renal súbita)
- Erupção cutânea, coceira, urticária, dificuldade em respirar ou engolir, tontura (sinais de reações alérgicas graves, também chamadas de hipersensibilidade)
Raro (pode afetar até 1 em 1.000 usuários)
- Falta de ar ou respiração rápida (sinais de síndrome da dificuldade respiratória aguda)
Se sentir algum destes efeitos secundários, informe o seu médico imediatamente, uma vez que pode ser fatal.
Outros possíveis efeitos colaterais do Afinitor incluem:
Muito comum (pode afetar mais de 1 em 10 usuários)
- Níveis elevados de açúcar no sangue (hiperglicemia)
- Perda de apetite
- Sentido do paladar alterado (disgeusia)
- Dor de cabeça
- Sangramento do nariz (epistaxe)
- Tosse
- Úlceras na boca
- Estômago virado, incluindo enjoo (náuseas) ou diarreia
- Irritação na pele
- Coceira
- Cansaço ou fraqueza
- Cansaço, falta de ar, tontura, pele pálida, sinais de baixo nível de glóbulos vermelhos (anemia)
- Inchaço dos braços, mãos, pés, tornozelos ou outras partes do corpo (sinais de edema)
- Perda de peso
- Níveis elevados de lipídios (gorduras) no sangue (hipercolesterolemia)
Comum (pode afetar até 1 em 10 usuários)
- Sangramento espontâneo ou hematoma (sinais de baixo nível de plaquetas, também conhecido como trombocitopenia)
- Falta de ar (dispneia)
- Sede, baixo débito urinário, urina escura, pele seca e vermelha, irritabilidade (sinais de desidratação)
- Dificuldade para dormir (insônia)
- Dor de cabeça, tontura (sinais de perda elevada de sangue, também conhecida como hipertensão)
- Febre, dor de garganta, úlceras bucais causadas por infecções (sinais de contagem baixa de glóbulos brancos, leucopenia, linfopenia e / ou neutropenia)
- Febre
- Inflamação do revestimento interno da boca, estômago e intestinos
- Boca seca
- Azia (dispepsia)
- Sensação de enjôo (vômito)
- Dificuldade para engolir (disfagia)
- Dor abdominal
- Acne
- Erupção cutânea e dor nas palmas das mãos ou na planta dos pés (síndrome mão-pé)
- Vermelhidão da pele (eritema)
- Dor nas articulações
- Dor na boca
- Distúrbios menstruais, como ciclos irregulares
- Níveis elevados de lipídios (gorduras) no sangue (hiperlipidemia, aumento dos triglicerídeos)
- Baixo nível de potássio no sangue (hipocalemia)
- Baixo nível de fosfatos no sangue (hipofosfatemia)
- Baixo nível de cálcio no sangue (hipocalcemia)
- Secura, esfoliação e lesões cutâneas
- Problemas de unhas, quebra de unhas
- Perda de cabelo leve
- Resultados alterados em exames de sangue para função hepática (aumento de alanina e aspartato aminotransferase)
- Resultados alterados nos exames de sangue para função renal (aumento da creatinina)
- Descarga dos olhos com coceira, vermelhidão e inchaço
- Proteína na urina
Incomum (pode afetar até 1 em 100 usuários)
- Fraqueza, sangramento espontâneo ou hematomas e infecções frequentes com sinais como febre, calafrios, dor de garganta ou úlceras na boca (sinais de baixo nível de células sanguíneas, também conhecido como pancitopenia)
- Perda do paladar (ageusia)
- Tosse com sangue (hemoptise)
- Distúrbios na menstruação, como ausência de menstruação (amenorreia)
- Precisa urinar com mais frequência durante o dia
- Dor no peito
- Problemas na cicatrização de feridas
- Rubor
- Olhos vermelhos (conjuntivite)
Raro (pode afetar até 1 em 1000 usuários)
- Cansaço, falta de ar, tonturas, palidez (sinais de baixo nível de glóbulos vermelhos, possivelmente devido a um tipo de anemia chamada aplasia pura de glóbulos vermelhos)
- Edema da face, ao redor dos olhos, boca e dentro da boca e / ou garganta, bem como da língua e dificuldade em respirar ou engolir (também conhecido como angioedema), podem ser sinais de uma reação alérgica
Se estes efeitos secundários se agravarem, informe o seu médico e / ou farmacêutico. a maioria dos efeitos colaterais são leves ou moderados em intensidade e geralmente desaparecem se o tratamento for interrompido por alguns dias.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
- Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
- Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
- Não armazene acima de 25 ° C.
- Conservar na embalagem original para proteger da luz e umidade.
- Abra o blister apenas ao tomar os comprimidos.
- Não use este medicamento se a embalagem estiver danificada ou adulterada.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que Afinitor contém
- O ingrediente ativo é o everolimus.
- Cada comprimido de Afinitor 2,5 mg contém 2,5 mg de everolímus.
- Cada comprimido de Afinitor 5 mg contém 5 mg de everolímus.
- Cada comprimido de Afinitor 10 mg contém 10 mg de everolímus.
- Os outros componentes são butilhidroxitolueno (E321), estearato de magnésio, lactose mono-hidratada, hipromelose, crospovidona tipo A e lactose anidra.
Descrição da aparência do Afinitor e conteúdo da embalagem
Os comprimidos de Afinitor 2,5 mg são comprimidos alongados de cor branca a amarelada. Eles têm "LCL" estampado de um lado e "NVR" do outro.
Os comprimidos de Afinitor 5 mg são comprimidos alongados de cor branca a amarelada. Eles têm "5" de um lado e "NVR" do outro.
Os comprimidos de Afinitor 10 mg são comprimidos alongados de cor branca a amarelada. Eles têm "UHE" de um lado e "NVR" do outro.
Afinitor 2,5 mg está disponível em embalagens de 30 ou 90 comprimidos.
Afinitor 5 mg e Afinitor 10 mg estão disponíveis em embalagens de 10, 30 ou 90 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagens ou dosagens podem ser comercializados em seu país.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS AFINITOR
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Comprimidos de Afinitor 2,5 mg
Cada comprimido contém 2,5 mg de everolímus.
Excipiente com efeitos conhecidos:
Cada comprimido contém 74 mg de lactose.
Comprimidos de Afinitor 5 mg
Cada comprimido contém 5 mg de everolímus.
Excipiente com efeitos conhecidos:
Cada comprimido contém 149 mg de lactose.
Comprimidos de Afinitor 10 mg
Cada comprimido contém 10 mg de everolímus.
Excipiente com efeitos conhecidos:
Cada comprimido contém 297 mg de lactose.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Tábua.
Comprimidos de Afinitor 2,5 mg
Comprimidos alongados, brancos a ligeiramente amarelos, com bordas biseladas e sem sulcos, gravados com "LCL" de um lado e "NVR" do outro.
Comprimidos de Afinitor 5 mg
Comprimidos alongados, brancos a ligeiramente amarelos, com bordas chanfradas e sem marcas, com a gravação "5" de um lado e "NVR" do outro.
Comprimidos de Afinitor 10 mg
Comprimidos alongados, brancos a ligeiramente amarelos, com bordas biseladas e sem sulcos, com a gravação "UHE" de um lado e "NVR" do outro.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Câncer de mama avançado com status de receptor hormonal positivo
Afinitor é indicado para o tratamento de câncer de mama avançado positivo para receptor hormonal, HER2 / neu negativo, em combinação com exemestano, em mulheres pós-menopáusicas sem doença visceral sintomática após recidiva ou progressão após tratamento com um inibidor da aromatase.
Tumores neuroendócrinos de origem pancreática
Afinitor é indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos irressecáveis ou metastáticos, bem ou moderadamente diferenciados, irressecáveis ou metastáticos de origem pancreática em adultos.
Tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar
Afinitor está indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos bem diferenciados (grau 1 ou grau 2), não funcionantes, irressecáveis ou metastáticos de origem gastrointestinal ou pulmonar em doença progressiva em adultos (ver secções 4.4 e 5.1).
Carcinoma de células renais
Afinitor é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma de células renais avançado que progrediram durante ou após o tratamento com terapia anti-VEGF direcionada.
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento com Afinitor deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no uso de terapias anticâncer.
Dosagem
Para os diferentes regimes de dosagem, o Afinitor está disponível em comprimidos de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg.
A dose recomendada de everolímus é de 10 mg uma vez ao dia. O tratamento deve continuar enquanto o benefício clínico for observado ou até que apareça uma toxicidade inaceitável.
Se uma dose for esquecida, o paciente não deve tomar uma dose adicional, mas sim a próxima dose usual prescrita.
Ajuste de dose devido a reações adversas
O tratamento de suspeitas de reações adversas graves e / ou intoleráveis pode exigir uma redução da dose e / ou descontinuação temporária de Afinitor. Para reações adversas de Grau 1, normalmente nenhum ajuste de dose é necessário. Se a redução da dose for necessária, a dose recomendada é de 5 mg / dia e não deve ser inferior a 5 mg / dia.
A Tabela 1 resume as recomendações para o ajuste da dose para reações adversas específicas (ver também secção 4.4).
Tabela 1 Recomendações de ajuste de dose de Afinitor
Categorias especiais de pacientes
Pacientes idosos (≥65 anos de idade)
Não é necessário ajuste de dose (ver seção 5.2).
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose (ver secção 5.2).
Insuficiência hepática
- Insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) - a dose recomendada é de 7,5 mg por dia.
- Insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) - a dose recomendada é de 5 mg por dia.
- Compromisso hepático grave (Child-Pugh C) - Afinitor só é recomendado se o benefício esperado superar o risco. Neste caso, a dose de 2,5 mg por dia não deve ser excedida.
Devem ser feitos ajustes de dose se o estado do fígado do doente se alterar durante o tratamento (ver também secções 4.4 e 5.2).
População pediátrica
A segurança e eficácia de Afinitor em crianças com 0-18 anos de idade não foram estabelecidas.Não existem dados disponíveis.
Método de administração
Afinitor deve ser administrado por via oral uma vez ao dia, à mesma hora do dia, regularmente com ou sem alimentos (ver secção 5.2). Os comprimidos de Afinitor devem ser engolidos inteiros com um copo de água Os comprimidos não devem ser mastigados ou esmagados.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa, a outros derivados da rapamicina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Pneumonia não infecciosa
A pneumonia não infecciosa é um efeito de classe dos derivados da rapamicina, incluindo o everolimo. Pneumonia não infecciosa (incluindo doença pulmonar intersticial) foi frequentemente notificada em doentes tratados com Afinitor (ver secção 4.8). Alguns casos foram graves e, em raras ocasiões, foram relatados resultados fatais. Um diagnóstico de pneumonia não infecciosa deve ser considerado em pacientes com sinais e sintomas respiratórios inespecíficos, como hipóxia, derrame pleural, tosse ou dispneia para os quais causas infecciosas, neoplásicas e outras causas não relacionadas foram excluídas após análise apropriada. As infecções oportunistas, como a pneumonia por pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), devem ser excluídas no diagnóstico diferencial de pneumonia não infecciosa (ver "Infecções" abaixo). Os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente qualquer sintoma respiratório novo ou piora.
Os doentes com alterações radiológicas indicativas de pneumonia não infecciosa e com poucos ou nenhum sintoma podem continuar a terapêutica com Afinitor sem ajuste da dose. Se os sintomas forem moderados (Grau 2) ou graves (Grau 3), o uso de corticosteroides pode ser necessário até que os sintomas clínicos desapareçam.
Para pacientes que requerem o uso de corticosteroides para o tratamento de pneumonia não infecciosa, a profilaxia para pneumonia por pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) pode ser considerada.
Infecções
O everolímus tem propriedades imunossupressoras e pode predispor os doentes a infecções bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários, incluindo infecções por agentes patogénicos oportunistas (ver secção 4.8). Infecções localizadas e sistêmicas, incluindo pneumonia, outras infecções bacterianas, infecções fúngicas invasivas, como aspergilose, candidíase ou pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) e infecções virais, incluindo reativação do vírus da hepatite B. Algumas dessas infecções foram grave (por exemplo, levando a sepse, insuficiência respiratória ou hepática) e ocasionalmente fatal.
Os médicos e os pacientes devem estar cientes do risco aumentado de infecções com Afinitor. As infecções pré-existentes devem ser tratadas adequadamente e devem ser completamente resolvidas antes de iniciar o tratamento com Afinitor. Durante o tratamento com Afinitor, deve-se prestar atenção aos sintomas e sinais de " infecção; se for diagnosticada uma infecção, o tratamento apropriado deve ser iniciado imediatamente e a descontinuação ou descontinuação de Afinitor considerada.
Se for diagnosticada uma infecção fúngica sistêmica invasiva, o tratamento com Afinitor deve ser interrompido imediata e permanentemente e o paciente deve ser tratado com terapia antifúngica apropriada.
Casos de pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP), alguns com desfecho fatal, foram relatados em pacientes recebendo everolimus. O PJP / PCP pode estar associado ao uso concomitante de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. A profilaxia do PJP / PCP deve ser considerada quando o uso concomitante de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores é necessário.
Reações de hipersensibilidade
As reações de hipersensibilidade que ocorreram com sintomas incluindo, mas não se limitando a, anafilaxia, dispneia, rubor, dor no peito ou angioedema (por exemplo, inchaço do trato respiratório ou da língua, com ou sem comprometimento respiratório) foram observadas com everolimus (ver seção 4.3) .
Uso concomitante com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA)
Os pacientes que tomam inibidores da ECA como terapia concomitante (por exemplo, ramipril) podem ter um risco aumentado de angioedema (por exemplo, inchaço do trato respiratório ou da língua, com ou sem comprometimento respiratório) (ver seção 4.5).
Ulcerações da cavidade oral
Foram observadas úlceras bucais, estomatite e mucosite oral em doentes tratados com Afinitor (ver secção 4.8). Os tratamentos tópicos são recomendados nesses casos, mas o uso de enxaguatórios bucais contendo álcool, peróxidos, produtos iodados e derivados do tomilho devem ser evitados porque podem piorar a condição. Agentes antifúngicos não devem ser usados, a menos que uma infecção fúngica tenha sido diagnosticada (ver seção 4.5 )
Eventos de insuficiência renal
Foram observados casos de insuficiência renal (incluindo insuficiência renal aguda), alguns com desfecho fatal, em doentes tratados com Afinitor (ver secção 4.8). A função renal deve ser monitorada principalmente quando os pacientes apresentam fatores de risco adicionais que podem prejudicar ainda mais a função renal.
Análise e monitoramento laboratorial
Função renal
Foram notificados aumentos da creatinina sérica, geralmente ligeiros, e da proteinúria (ver secção 4.8). Recomenda-se que a função renal seja monitorada, incluindo a medição do nitrogênio ureico no sangue (BUN), proteína urinária ou níveis de creatinina sérica antes de iniciar a terapia com Afinitor e periodicamente durante a terapia.
Glicemia
Foram notificados casos de hiperglicemia (ver secção 4.8). Recomenda-se que a glicemia em jejum seja monitorada antes de iniciar a terapia com Afinitor e periodicamente durante a terapia. Recomenda-se monitorização mais frequente quando Afinitor é coadministrado com outros medicamentos que podem induzir hiperglicemia. Sempre que possível, o controle ideal da glicose no sangue deve ser alcançado antes de tratar um paciente com Afinitor.
Lipídios
Foram relatados casos de dislipidemia (incluindo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). Recomenda-se uma verificação do colesterol e triglicerídeos no sangue antes do início da terapia com Afinitor e periodicamente depois disso, bem como o manejo com terapia medicamentosa apropriada.
Parâmetros hematológicos
Foram notificadas reduções na hemoglobina, linfócitos, neutrófilos e plaquetas (ver secção 4.8) .Recomenda-se a monitorização de hemogramas completos antes de iniciar o tratamento com Afinitor e periodicamente durante o tratamento.
Tumores carcinóides em funcionamento
Em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego em pacientes com tumores carcinoides funcionais, Afinitor mais octreotida de liberação lenta foi comparado com placebo mais octreotida de liberação lenta. O estudo não atingiu o endpoint primário de eficácia (sobrevida livre de progressão (PFS)) e a análise de sobrevida global provisória (OS) foi numericamente favorável para o grupo de placebo mais tratamento. Octreotida de liberação lenta. Portanto, a segurança e eficácia de Afinitor em pacientes com tumores carcinoides funcionantes não foram estabelecidas.
Fatores prognósticos em tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar
Em pacientes com tumores neuroendócrinos pulmonares ou gastrointestinais não funcionantes e com bons fatores prognósticos no início do estudo, por exemplo, íleo como local do tumor primário e valores normais de cromogranina A ou sem envolvimento ósseo, uma avaliação de benefício-risco individual deve ser realizada antes do início da terapia com Afinitor. Foi relatada evidência limitada de benefício da PFS no subgrupo de pacientes com íleo como local do tumor primário (ver seção 5.1).
Interações
A co-administração com inibidores e indutores do CYP3A4 e / ou bomba de efluxo de múltiplas drogas, glicoproteína-P (PgP), deve ser evitada. Se a co-administração de um moderado inibidor ou indutor do CYP3A4 e / ou PgP não pode ser evitado, pode ser considerado o ajuste da dose de Afinitor com base na AUC esperada (ver secção 4.5).
Tratamento concomitante com poderoso Os inibidores do CYP3A4 aumentam dramaticamente as concentrações plasmáticas do everolímus (ver secção 4.5). Atualmente, não há dados suficientes para permitir recomendações de dose nesta situação. Portanto, o tratamento concomitante de Afinitor com poderoso inibidores não é recomendado.
Deve-se ter cuidado quando Afinitor é tomado em combinação com substratos do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito administrado por via oral devido ao potencial de interações medicamentosas. Se Afinitor for tomado com substratos do CYP3A4 administrados por via oral com um índice terapêutico estreito (por exemplo, pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina ou derivados alcalóides do ergot), o paciente deve ser monitorado quanto aos efeitos colaterais descritos no folheto informativo. Substrato do CYP3A4 administrado por via oral ( consulte a seção 4.5).
Insuficiência hepática
A exposição ao everolímus aumentou em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) (ver secção 5.2).
Afinitor é recomendado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) apenas se o benefício potencial superar o risco (ver secções 4.2 e 5.2).
Não há dados de eficácia clínica e segurança atualmente disponíveis para apoiar o ajuste da dose para o controle de reações adversas em pacientes com insuficiência hepática.
Vacinas
O uso de vacinas vivas deve ser evitado durante o tratamento com Afinitor (ver secção 4.5).
Lactose
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Complicações na cicatrização de feridas
A redução da cicatrização de feridas é um efeito de classe dos derivados da rapamicina, incluindo o everolimo. Portanto, Afinitor deve ser usado com cuidado no período peri-cirúrgico.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
O everolímus é um substrato do CYP3A4, bem como um substrato e inibidor moderado da PgP. Portanto, a absorção e subsequente eliminação do everolímus podem ser afetadas por substâncias que interferem com o CYP3A4 e / ou PgP. Em vitro, o everolímus é um inibidor competitivo do CYP3A4 e um inibidor misto do CYP2D6.
As interações conhecidas e teóricas com inibidores e indutores de CYP3A4 e PgP selecionados estão listadas na Tabela 2 abaixo.
Inibidores de CYP3A4 e PgP que aumentam as concentrações de everolimo
As substâncias que são inibidoras do CYP3A4 ou PgP podem aumentar as concentrações sanguíneas do everolímus ao diminuir o metabolismo ou efluxo do everolímus das células intestinais.
Indutores de CYP3A4 e PgP que diminuem as concentrações de everolimus
As substâncias indutoras do CYP3A4 ou PgP podem diminuir as concentrações sanguíneas de everolímus, aumentando o metabolismo ou o efluxo de everolímus das células intestinais.
Tabela 2 Efeitos de outras substâncias ativas no everolimo
Agentes cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo everolimo
Com base nos resultados em vitro, é improvável que as concentrações sistêmicas obtidas após doses orais diárias de 10 mg resultem na inibição de PgP, CYP3A4 e CYP2D6.No entanto, uma inibição de CYP3A4 e PgP no intestino não pode ser excluída. Um estudo de interação em indivíduos saudáveis demonstrou que a co-administração de uma dose oral de midazolam, um substrato sensível validado do CYP3A, e everolímus resultou em um aumento de 25% na Cmax do midazolam e um aumento de 30% na AUC (0-inf) do midazolam. É provável que o efeito seja causado pela inibição do CYP3A4 intestinal pelo everolímus. Portanto, o everolímus pode afetar a biodisponibilidade dos substratos do CYP3A4 coadministrados por via oral. No entanto, não é esperado um efeito clinicamente relevante na exposição dos substratos do CYP3A4 administrados por via oral (ver secção 4.4).
A co-administração de everolímus e octreotido de libertação lenta aumentou a Cmin do octreotido com um rácio médio geométrico (everolímus / placebo) de 1,47. Não foi possível estabelecer um efeito clinicamente significativo na resposta da eficácia ao everolímus em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados.
A co-administração de everolimus e exemestano aumentou a Cmin e C2h do exemestano em 45% e 64%, respectivamente. No entanto, os níveis de estado estacionário correspondentes de estradiol
(4 semanas) não foram diferentes nos dois braços de tratamento. Nenhum aumento nos eventos adversos relacionados ao exemestano foi observado em pacientes com câncer de mama positivo para receptor de hormônio avançado que receberam a combinação. É improvável que níveis elevados de exemestano tenham impacto na eficácia ou segurança.
Uso concomitante com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA)
Os doentes a tomar inibidores da ECA como terapêutica concomitante (por exemplo, ramipril) podem ter um risco aumentado de angioedema (ver secção 4.4).
Vacinas
Afinitor pode afetar a resposta imunológica às vacinações e, portanto, as vacinações realizadas durante o tratamento com Afinitor podem ser menos eficazes. O uso de vacinas vivas deve ser evitado durante o tratamento com Afinitor (ver secção 4.4). Os exemplos de vacinas vivas são os seguintes: influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), febre amarela, catapora e febre tifóide TY21a.
04.6 Gravidez e lactação
Mulheres com potencial para engravidar / Contracepção em homens e mulheres
Mulheres com potencial para engravidar devem usar um método anticoncepcional altamente eficaz (por exemplo, método de controle de natalidade hormonal que não contenha estrogênio oral, injeção ou implantação, anticoncepcionais à base de progesterona, histerectomia, laqueadura tubária, abstinência completa, métodos de barreira, dispositivo intrauterino [DIU] e / ou esterilização feminina / masculina) durante o uso de everolímus e até 8 semanas após o final do tratamento. Pacientes do sexo masculino não devem ser proibidos de conceber filhos.
Gravidez
Não existem dados adequados sobre a utilização de everolímus em mulheres grávidas Os estudos em animais revelaram efeitos de toxicidade reprodutiva incluindo embriotoxicidade e fetotoxicidade (ver secção 5.3) .O risco potencial para o ser humano é desconhecido.
Everolimus não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar contraceptivos.
Hora da alimentação
Não se sabe se o everolímus é excretado no leite humano. No entanto, em ratos, o everolímus e / ou os seus metabolitos passam rapidamente para o leite (ver secção 5.3). Portanto, as mulheres tratadas com everolimus não devem amamentar.
Fertilidade
O potencial do everolimo para causar infertilidade em pacientes do sexo masculino e feminino é desconhecido, no entanto, amenorreia (amenorreia secundária e outras irregularidades menstruais) associada ao desequilíbrio da hormona luteinizante (LH) / hormona estimulante do folículo foi observada em doentes do sexo feminino (FSH). A fertilidade masculina e feminina, com base em dados não clínicos, pode ser prejudicada pelo tratamento com everolímus (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Afinitor pode afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas de forma ligeira ou moderada. Os doentes devem ser aconselhados a ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas se sentirem fadiga durante o tratamento com Afinitor.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
O perfil de segurança é baseado em dados agrupados de 2.672 pacientes tratados com Afinitor em dez ensaios clínicos, incluindo cinco estudos de fase III randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo e cinco estudos abertos de fase I e fase II nas indicações aprovadas.
A partir do conjunto de dados de segurança, as reações adversas mais comuns (incidência ≥1 / 10) foram (em ordem decrescente): estomatite, erupção cutânea, fadiga, diarreia, infecções, náuseas, diminuição do apetite, anemia, disgeusia, pneumonia, edema periférico, hiperglicemia, astenia, prurido, redução de peso, hipercolesterolemia, epistaxe, tosse e cefaleia.
As reações adversas de Grau 3-4 mais frequentes (incidência ≥1 / 100 a hemorragia, hipofosfatemia, erupção cutânea, hipertensão, pneumonia, aumento da alanina aminotransferase (ALT), aumento da aspartato aminotransferase (AST) e diabetes mellitus. Graus segue a versão 3.0 e 4.03 de o CTCAE.
Tabela de reações adversas
A Tabela 3 lista a categoria de frequência das reações adversas notificadas na análise agrupada dos dados de segurança. As reações adversas são listadas por classe de sistema de órgãos MedDRA e categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1 / 10); (≥1 / 100,
Tabela 3 Reações adversas relatadas em estudos clínicos
Descrição das reações adversas selecionadas
Em ensaios clínicos e notificações espontâneas pós-comercialização, o everolímus foi associado a casos graves de reativação da hepatite B. A reativação de uma infecção é um evento esperado durante os períodos de imunossupressão.
Em estudos clínicos e em notificações espontâneas pós-comercialização, o everolímus foi associado a eventos de insuficiência renal (incluindo casos fatais) e proteinúria. Recomenda-se a monitorização da função renal (ver secção 4.4).
Em estudos clínicos e em notificações espontâneas pós-comercialização, o everolímus foi associado a casos de amenorreia (amenorreia secundária e outras irregularidades menstruais).
Em ensaios clínicos e notificações espontâneas pós-comercialização, o everolímus foi associado a casos de pneumonia por pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alguns com desfecho fatal (ver secção 4.4).
Em estudos clínicos e em notificações espontâneas pós-comercialização, foi notificado angioedema com ou sem o uso concomitante de inibidores da ECA (ver secção 4.4).
Pacientes idosos
No conjunto de dados de segurança, 37% dos pacientes tratados com Afinitor tinham ≥65 anos de idade. O número de pacientes com uma reação adversa que levou à descontinuação do medicamento foi maior em pacientes ≥65 anos de idade (20% vs 13%). reações adversas comuns que levam à descontinuação do medicamento foram pneumonia (incluindo doença pulmonar intersticial), estomatite, fadiga e dispneia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. No "Anexo V .
04.9 Overdose
A experiência de sobredosagem em humanos é muito limitada. Doses únicas de até 70 mg foram administradas com tolerabilidade aguda aceitável. Em todos os casos de sobredosagem, devem ser tomadas medidas gerais de suporte.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase.
Código ATC: L01XE10.
Mecanismo de ação
Everolimus é um inibidor seletivo de mTOR (alvo mamífero da rapamicina) mTOR é uma serina-treonina quinase chave cuja atividade é conhecida por ser regulada positivamente em vários cânceres humanos. Everolimus se liga à proteína intracelular FKBP-12, formando um complexo que inibe a atividade do complexo mTOR-1 (mTORC1). A inibição da via de sinalização de mTORC1 interfere com a tradução e síntese de proteínas, reduzindo a atividade da proteína quinase ribossomal S6 (S6K1) e da proteína de ligação do fator de alongamento da tradução 4E (4EBP-1) que regulam as proteínas envolvidas no ciclo celular, angiogênese e glicólise. S6K1 acredita-se que fosforila o domínio funcional 1 da ativação do receptor de estrogênio, que é responsável pela ativação independente de ligante do receptor. O everolimus reduz os níveis do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que potencializa os processos angiogênicos do tumor. Everolimus é um potente inibidor do crescimento e proliferação de células cancerosas, células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas associadas a vasos sanguíneos e demonstrou reduzir a glicólise em tumores sólidos. em vitro E na Vivo.
Eficácia clínica e segurança
Câncer de mama avançado com status de receptor hormonal positivo
O BOLERO-2 (CRAD001Y2301), estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico de Fase III de Afinitor + exemestano versus placebo + exemestano, foi conduzido em mulheres pós-menopáusicas com receptor hormonal positivo, câncer de mama HER2 / neu negativo em estágio avançado com recidiva ou progressão após terapia anterior com letrozol ou anastrozol. A randomização foi estratificada pela sensibilidade documentada à terapia hormonal anterior e pela presença de metástases viscerais. A sensibilidade à terapia hormonal anterior foi definida como benefício clínico documentado (resposta completa [CR], resposta parcial [PR], doença estável ≥24 semanas) a pelo menos uma terapia hormonal anterior no cenário avançado ou pelo menos 24 meses de terapia hormonal adjuvante antes do início da recaída.
O desfecho primário para o estudo foi a sobrevivência livre de progressão (PFS), conforme avaliado por RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), com base na avaliação do investigador (avaliação radiológica local). As análises de suporte para PFS foram baseadas em revisão radiológica centralizada independente.
Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (OS), taxa de resposta objetiva, taxa de benefício clínico, perfil de segurança, mudança na qualidade de vida (QoL) e tempo de piora da Eastern Cooperative Oncology (ECOG) PS. Status de desempenho do grupo).
Um total de 724 pacientes foram randomizados em uma proporção de 2: 1 para everolimus (10 mg por dia) + exemestano (25 mg por dia) (n = 485) ou para placebo + exemestano (25 mg por dia) (n = 239). No momento da análise final de OS, a duração mediana do tratamento com everolimus foi de 24,0 semanas (intervalo de 1,0-199,1 semanas). A duração mediana do tratamento com exemestano foi 29,5 semanas (1,0-199,1) mais longa no grupo everolimus + exemestano em comparação com 14,1 semanas (1,0-156,0) no grupo placebo + exemestano.
Os resultados de eficácia para o endpoint primário foram obtidos a partir da análise PFS final (ver Tabela 4).Os pacientes no braço do placebo + exemestano não passaram para o everolimus no momento da progressão.
Tabela 4 Resultados de eficácia de BOLERO-2
O efeito estimado do tratamento na PFS foi apoiado por uma análise de subgrupo planejada de PFS com base na avaliação do investigador. Um efeito positivo do tratamento com everolimus + exemestano versus placebo + exemestano com uma razão de risco estimada variando de 0,25 a 0,60.
Não foram observadas diferenças nos dois braços ao longo do tempo para piora ≥5% dos escores dos domínios globais e funcionais do QLQ-C30.
Tumores neuroendócrinos avançados de origem pancreática (pNET)
Estudo de Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, RADIANT-3 (CRAD001C2324) de Afinitor mais os melhores cuidados de suporte (BSC) versus placebo mais BSC em pacientes com pNET avançado, demonstrou um benefício clínico estatisticamente significativo do Afinitor em comparação com o placebo com um Prolongamento de 2,4 vezes da sobrevida livre de progressão mediana (PFS) (11,04 meses versus 4,6 meses), (HR 0,35; IC de 95%: 0,27, 0,45; p
O RADIANT-3 incluiu pacientes com tumores neuroendócrinos avançados bem ou moderadamente diferenciados de origem pancreática (pNET), cuja doença havia progredido nos 12 meses anteriores. O tratamento com análogos da somatostatina foi permitido como parte do BSC.
O desfecho primário do estudo foi a PFS avaliada de acordo com os critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). Seguindo a progressão documentada radiologicamente, o médico poderia abrir o código de randomização do paciente. Pacientes com placebo poderiam então ser tratados com Afinitor em rótulo aberto.
Os endpoints secundários incluíram o perfil de segurança, taxa de resposta objetiva, duração da resposta e sobrevida geral (OS).
No total, 410 pacientes foram randomizados, em uma proporção de 1: 1, para receber Afinitor 10 mg / dia (n = 207) ou placebo (n = 203). Os dados demográficos foram bem equilibrados (idade média de 58, 55% do sexo masculino, 78,5% de caucasianos). Cinquenta e oito por cento dos pacientes em ambos os braços haviam recebido terapias sistêmicas anteriores. A duração mediana do tratamento cego no estudo foi de 37,8 semanas (intervalo de 1,1-129,9 semanas) para pacientes que receberam everolimus e 16,1 semanas (intervalo de 0,4-147,0 semanas) para aqueles que receberam placebo.
Após a progressão da doença ou abertura do estudo às cegas, 172 de 203 pacientes (84,7%) inicialmente randomizados para placebo mudaram para o tratamento aberto com Afinitor. A duração média do tratamento aberto foi de 47,7 semanas entre todos os pacientes; 67,1 semanas em 53 pacientes randomizados para everolimo que mudaram para everolimo aberto e 44,1 semanas em 172 pacientes randomizados para placebo que mudaram para everolimo aberto.
Tabela 5 RADIANT-3 - Resultados de eficácia
Tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar
O estudo de Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego RADIANT-4 (estudo CRAD001T2302) de Afinitor mais os melhores cuidados de suporte (BSC) versus placebo mais BSC foi conduzido em pacientes com tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar, bem diferenciados (Grau 1 ou Grau 2) não funcionante, inoperável ou metastático sem sintomas anteriores ou ativos relacionados à síndrome carcinoide.
O desfecho primário do estudo foi a sobrevivência livre de progressão (PFS), conforme avaliado de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST), com base em uma revisão radiológica independente. Uma análise de suporte de PFS foi baseada na revisão radiológica do investigador local. Os desfechos secundários incluíram sobrevida geral (OS), taxa de resposta geral, taxa de controle da doença, segurança, mudança na qualidade de vida (FACT-G) e tempo de deterioração no PS da OMS (status de desempenho da Organização Mundial da Saúde).
No total, 302 pacientes foram randomizados em uma proporção de 2: 1 para receber everolimo (10 mg por dia) (n = 205) ou placebo (n = 97). Os dados demográficos e as características da doença foram geralmente equilibrados (idade média de 63 anos [intervalo 22-86], 76% caucasianos, uso de um análogo anterior da somatostatina [SSA]). A duração média do tratamento cego foi de 40,4 semanas para os pacientes que receberam Afinitor e 19,6 semanas para os que receberam placebo. Os pacientes no braço do placebo não mudaram para o everolimo no momento da progressão.
Os resultados de eficácia para o desfecho primário foram obtidos a partir da análise PFS final (ver Tabela 6).
Tabela 6 RADIANT-4 - Resultados de sobrevivência livre de progressão
Em análises de suporte, o efeito positivo do tratamento foi observado em todos os subgrupos, com exceção do subgrupo de pacientes com íleo como o local do tumor primário (íleo: HR = 1,22 [IC 95%: 0,56-2,65]; não íleo: HR = 0,34 [IC 95%: 0,22-0,54]; pulmão: HR = 0,43 [IC 95%: 0,24-0,79]).
A análise intermediária pré-planejada de SG após 101 mortes (de 191 necessárias para a análise final) e 33 meses de acompanhamento favoreceu o braço de everolimus; no entanto, nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada em SG. (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).
Não foram observadas diferenças nos dois braços entre o tempo até a deterioração definitiva no PS da OMS (≥1 ponto) e o tempo até a deterioração definitiva na qualidade de vida (pontuação total FACT-G ≥7 pontos).
Carcinoma de células renais avançado
O estudo RECORD-1 (CRAD001C2240), fase III, internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, para comparar everolimus 10 mg / dia versus placebo, ambos os tratamentos em combinação com os melhores cuidados de suporte, foi conduzido em pacientes com carcinoma de células renais metastático que progrediram durante ou após a terapia com VEGFR-TKIs (inibidores da tirosina quinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular: sunitinibe, sorafenibe ou ambos). A terapia anterior com bevacizumabe e interferon-alfa também foi permitida. Os pacientes foram estratificados de acordo com os critérios de prognóstico do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupos de risco favoráveis vs. intermediário vs. desfavorável) e terapia anticâncer anterior (1 vs. 2 VEGFR-TKIs anteriores).
O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão, documentado usando os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) e avaliado por uma revisão centralizada independente cega. Os desfechos secundários incluíram perfil de segurança, taxa de resposta objetiva do tumor, sobrevida geral, sintomas relacionados à doença e qualidade de vida. Seguindo a progressão radiologicamente documentada, o médico poderia abrir o código de randomização do paciente: os pacientes com placebo poderiam então ser tratados com everolimo 10 mg / dia em aberto.Comitê Independente de Monitoramento de Dados (Placa de controle de dados independente) recomendou que o estudo fosse descontinuado no momento da segunda análise intermediária porque o desfecho primário havia sido alcançado.
No total, 416 pacientes foram randomizados, em uma proporção de 2: 1, para receber Afinitor (n = 277) ou placebo (n = 139). Os dados demográficos foram bem equilibrados (idade média combinada [61 anos; intervalo 27-85], 78% do sexo masculino, 88% caucasianos, número de terapias VEGFR-TKI anteriores [1-74%, 2-26%]). A duração média do tratamento cego no estudo foi de 141 dias (intervalo 19-451) para pacientes que receberam everolimus e 60 dias (intervalo 21-295) para aqueles que receberam placebo.
O Afinitor foi superior ao placebo em relação ao objetivo primário de sobrevida livre de progressão, com uma redução estatisticamente significativa de 67% no risco de progressão ou morte (ver Tabela 7).
Tabela 7 RECORD-1 - Resultados de sobrevivência livre de progressão
A taxa de PFS em 6 meses foi de 36% para Afinitor versus 9% para placebo.
Respostas tumorais objetivas confirmadas foram observadas em 5 pacientes (2%) tratados com Afinitor, enquanto nenhuma resposta foi observada em pacientes tratados com placebo. Portanto, a vantagem da sobrevida livre de progressão reflete principalmente a população com estabilização da doença (correspondendo a 67% do grupo de tratamento com Afinitor).
Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas relacionadas ao tratamento em relação à sobrevida global (razão de risco 0,87; intervalo de confiança: 0,65-1,17; p = 0,177). A troca de pacientes atribuídos a placebo para Afinitor aberto após a progressão da doença influenciou a determinação de quaisquer diferenças relacionadas ao tratamento na sobrevida global.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Afinitor em todos os subgrupos da população pediátrica para tumores neuroendócrinos de origem pancreática, tumores torácicos neuroendócrinos e carcinoma de células renais (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Em pacientes com tumores sólidos avançados, o pico de concentração (Cmax) de everolimo é atingido em média 1 hora após a administração de everolimo 5 e 10 mg / dia em jejum ou com um lanche leve e sem gordura. Cmax é proporcional à dose entre 5 e 10 mg. Everolimus é um substrato e um inibidor moderado da PgP.
Efeito da comida
Em indivíduos saudáveis, as refeições com alto teor de gordura reduziram a exposição sistêmica de everolímus 10 mg (medida como AUC) em 22% e as concentrações plasmáticas máximas de C em 54%. As refeições com baixo teor de gordura reduziram a AUC em 32%.% E Cmax de 42%. Alimentos, no entanto, não tiveram um efeito óbvio no perfil de concentração-tempo da fase pós-absorção.
Distribuição
A proporção sangue / plasma do everolimo, que depende da concentração na faixa de 5 a 5.000 ng / mL, varia de 17% a 73%. Em doentes com cancro tratados com everolímus 10 mg / dia, aproximadamente 20% da concentração de everolímus no sangue total está confinada ao plasma. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 74% em indivíduos saudáveis e em pacientes com insuficiência hepática moderada. Em pacientes com tumores sólidos avançados, o Vd foi de 191 l no compartimento central aparente e 517 l no compartimento periférico aparente.
Biotransformação
Everolimus é um substrato do CYP3A4 e PgP. Após a administração oral, o everolímus é o principal componente circulante no sangue humano. Seis metabólitos principais de everolimo foram identificados no sangue humano, incluindo três metabólitos mono-hidroxilados, dois produtos formados pela abertura hidrolítica do anel cíclico e uma fosfatidilcolina de everolimo conjugada. Esses metabólitos também foram identificados em espécies animais utilizadas em estudos de toxicidade. E mostraram aproximadamente 100 vezes menos atividade do que o everolimus. O everolimus é, portanto, considerado o contribuinte da maior parte da atividade farmacológica geral.
Eliminação
A depuração oral média (CL / F) de everolímus após uma dose de 10 mg / dia em pacientes com tumores sólidos avançados foi de 24,5 L / h. A meia-vida média de eliminação do everolímus é de aproximadamente 30 horas.
Nenhum estudo específico de excreção foi conduzido em pacientes com câncer; no entanto, dados de estudos em pacientes transplantados estão disponíveis. Após a administração de uma dose única de everolímus radioativo em combinação com ciclosporina, 80% da radioatividade foi recuperada nas fezes, enquanto 5% foi excretada na urina.O medicamento original não foi detectado na urina e nas fezes.
Farmacocinética de estado estacionário
Após a administração de everolímus em pacientes com tumores sólidos avançados, o estado estacionário AUC0-? Foi proporcional à dose no intervalo posológico de 5 a 10 mg / dia. O estado estacionário é alcançado em duas semanas. Cmax é proporcional à dose entre 5 e 10 mg. O Tmax é atingido 1-2 horas após a administração. está significativamente correlacionado com os níveis sanguíneos mínimos.
Categorias especiais de pacientes
Insuficiência hepática
A segurança, tolerabilidade e farmacocinética do everolímus foram avaliadas em dois estudos de dose oral única de Afinitor comprimidos em 8 e 34 indivíduos com insuficiência hepática em comparação com indivíduos com função hepática normal.
No primeiro estudo, a AUC média do everolímus em 8 indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) foi o dobro da observada em 8 indivíduos com função hepática normal.
No segundo estudo envolvendo 34 indivíduos com vários graus de insuficiência hepática, em comparação com indivíduos com função hepática normal, houve um aumento de 1,6 vezes, 3,3 vezes e 3,6 vezes na exposição (AUC0-inf) para indivíduos com leve (Criança -Pugh A), insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C), respectivamente.
Simulações farmacocinéticas de doses múltiplas suportam recomendações de doses em indivíduos com insuficiência hepática, com base em seu status de Child-Pugh.
Com base nos resultados dos dois estudos, o ajuste da dose é recomendado para pacientes com insuficiência hepática (ver seções 4.2 e 4.4).
Insuficiência renal
Em uma análise farmacocinética populacional em 170 pacientes com tumores sólidos avançados, nenhuma influência significativa da depuração da creatinina (25-178 ml / min) na CL / F do everolimus foi observada. (Intervalo de depuração da creatinina: 11-107 ml / min) não afetou a farmacocinética do everolímus em pacientes transplantados.
Pacientes idosos
A partir de uma avaliação da farmacocinética populacional em pacientes com câncer, não foi observada influência significativa da idade (27-85 anos) na depuração oral do everolímus.
Etnia
Em pacientes japoneses e caucasianos com câncer com função hepática semelhante, a depuração oral (CL / F) é semelhante. A partir de uma análise farmacocinética populacional, CL / F é, em média, 20% maior em pacientes negros transplantados.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
O perfil de segurança pré-clínico do everolímus foi avaliado em camundongos, ratos, porcos, macacos e coelhos. Os principais órgãos-alvo identificados em várias espécies animais foram os órgãos reprodutivos masculinos e femininos (degeneração tubular testicular, redução do conteúdo de espermatozoides no epidídimo e atrofia do útero); os pulmões (aumento de macrófagos alveolares) em ratos e camundongos; o pâncreas (degranulação e vacuolação das células exócrinas no macaco e porco, respectivamente, e degeneração das células das ilhotas no macaco) e os olhos (opacidade da linha de sutura lenticular anterior) apenas no rato. Foram observadas alterações renais menores no rato (exacerbação da lipofuscina relacionada com a idade no epitélio tubular, aumento da hidronefrose) e no rato (exacerbação das lesões subjacentes). Não houve indicação de toxicidade renal no macaco ou porco.
Doenças de fundo de ocorrência espontânea (miocardite crônica em ratos, infecção plasmática e cardíaca pelo vírus Coxsackie em macacos, infestação coccidiana do trato gastrointestinal em leitões, lesões cutâneas em camundongos e macacos) parecem ser exacerbadas pelo tratamento com everolimus. Tais achados geralmente têm sido observados na presença de níveis de exposição sistêmica na faixa terapêutica ou acima, exceto no rato, onde, devido à alta distribuição tecidual, tais achados surgem abaixo da exposição terapêutica.
Em um estudo de fertilidade masculina em ratos, a morfologia testicular foi afetada com doses de 0,5 mg / kg ou mais e a motilidade do esperma, a contagem de esperma e os níveis de testosterona plasmática foram reduzidos para 5 mg / kg., Um valor que leva a uma redução na fertilidade masculina . Não houve evidência de reversibilidade.
Em estudos de reprodutividade animal, não houve alteração na fertilidade feminina. No entanto, doses orais de everolímus ≥0,1 mg / kg em ratos fêmeas (aproximadamente 4% da AUC0-24h em pacientes recebendo a dose diária de 10 mg) resultaram em um aumento na perda de embriões pré-implantados.
O everolímus atravessa a placenta e demonstrou ser tóxico para o feto. No rato, o everolimus causou embriotoxicidade e toxicidade fetal, manifestada como mortalidade e peso fetal reduzido na presença de exposição sistêmica abaixo do intervalo terapêutico. A incidência de alterações esqueléticas e malformações de 0,3 e 0,9 mg / kg (fenda do esterno) é aumentou. Em coelhos, a embriotoxicidade foi manifestada por um aumento na reabsorção retardada.
Os estudos de genotoxicidade, avaliando todos os principais aspectos da genotoxicidade, não mostraram evidência de atividade clastogênica ou mutagênica. A administração de everolímus por até 2 anos não indicou qualquer potencial oncogênico em camundongos e ratos até as doses mais altas correspondentes a 3,9 e 0,2 vezes a exposição sistêmica clínica esperada, respectivamente.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Hidroxitolueno butilado (E321)
Estearato de magnesio
Lactose monohidratada
Hipromelose
Crospovidona tipo A
Lactose anidra
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Não armazene acima de 25 ° C.
Conservar na embalagem original para proteger da luz e umidade.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blister de alumínio / poliamida / alumínio / PVC contendo 10 comprimidos.
Comprimidos de Afinitor 2,5 mg
Embalagens contendo 30 ou 90 comprimidos.
Comprimidos de Afinitor 5 mg
Embalagens contendo 10, 30 ou 90 comprimidos
Comprimidos de Afinitor 10 mg
Embalagens contendo 10, 30 ou 90 comprimidos
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Comprimidos de Afinitor 2,5 mg
EU / 1/09/538/009
039398096
EU / 1/09/538/010
039398108
Comprimidos de Afinitor 5 mg
EU / 1/09/538/001
039398019
EU / 1/09/538/003
039398033
EU / 1/09/538/007
Comprimidos de Afinitor 10 mg
EU / 1/09/538/004
039398045
EU / 1/09/538/006
039398060
EU / 1/09/538/008
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 03 de agosto de 2009
Data da renovação mais recente: 03 de agosto de 2014
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE maio de 2016
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