Agora consideramos uma família de enzimas que fazem parte das reações de funcionalização (fase I). Esta família de enzimas é a das monooxigenases do citocromo P450 (abreviado para CYP ou P450). Um citocromo é uma "hemoproteína, como a hemoglobina", porque contém o grupo -EME. Sua função é introduzir oxigênio na molécula da droga, tornando-a mais polar.
Por que essa hemoproteína é chamada citocromo P450? Essa hemoproteína, quando ligada ao monóxido de carbono (CO) e colocada em um espectrofotômetro, tem pico de absorção de 450 nm. Portanto, o nome P450 é derivado da absorção que apresenta o citocromo ligado ao monóxido de carbono.
Não existe apenas um citocromo P450, mas existem outras isoenzimas que pertencem a esta superfamília. Estas isoenzimas são CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 e 7. Entre estas isoenzimas, CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 e 3A4 são as isoformas mais responsáveis por metabolismo hepático de drogas e xenobióticos. Sem essas enzimas, nosso corpo é incapaz de metabolizar substâncias endógenas ou exógenas. Essas monooxigenases não funcionam sozinhas, mas precisam da contribuição do NADPH (que fornece poder redutor), também precisam de outra enzima chamada NADPH-redutase e, claro, precisam de oxigênio.
Como funciona esse ciclo?
Em primeiro lugar, estamos na membrana do retículo endoplasmático porque estamos no nível microssomal. Na membrana c "está a presença do citocromo P450 e ao lado desta hemoproteína c" está a presença da enzima NADPH-redutase. A proporção é de 1:10 entre o citocromo e a NADPH-redutase. Estas duas enzimas usam oxigênio molecular para introduzir um oxigênio na molécula e ao mesmo tempo eliminando uma molécula de água.
Vamos analisar o ciclo passo a passo.
A molécula de partida (RH) na primeira etapa se liga a Cyt P450 e em condições de inatividade dentro do grupo -EME o ferro está na forma 3+ oxidada. A molécula RH-CytP450 na segunda etapa adquire um elétron que é fornecido por contato com a flavoproteína, que passa da forma reduzida para a forma oxidada, porque o NADPH perde um hidrogênio e se torna NADP +. Neste ponto, o ferro dentro do grupo -EME não está mais na forma 3+, mas na forma 2 + já que a molécula adquiriu um elétron. Na terceira etapa c “ocorre” a interação com o oxigênio molecular e com outro elétron, que é fornecido por outra “redutase”; um complexo altamente instável se formará com a presença de oxigênio dentro da molécula do fármaco. Neste ponto, há uma forma química instável rica em energia que precisa se dividir para passar para formas energeticamente mais estáveis. Na penúltima passagem a molécula instável Cyt P450 é degradado e originado com ferro 3+, uma molécula de água é liberada. Finalmente, nossa molécula inicial é liberada com um grupo hidroxila ligado (RH-OH), portanto muito mais polar, e por outro lado Cyt P450 com ferro 3+. Para que a reação de oxidação ocorra neste ciclo, deve haver um fechamento colaboração entre o citocromo P450 e o citocromo NADPH-redutase.
Esta superfamília de citocromos faz parte das enzimas microssomais, portanto podem estar hipoativadas ou hiperativadas. No caso da hiperatividade, o fígado ganha peso, dada a maior atividade dessas enzimas, levando também à proliferação do retículo endoplasmático.Além disso, durante a indução enzimática ocorre aumento da transcrição e tradução proteica, no caso de repressão da atividade enzimática temos redução da eficácia da metabolização do fármaco, vice-versa ocorre com a indução.
A concentração do citocromo P450, quantidade de redutase e afinidade do fármaco pelo Cyt P450 são características que podem variar a taxa de biotransformação, pois podem induzir ou reprimir a atividade enzimática com consequente influência na taxa de metabolização, duração e eficácia do fármaco .
A repressão enzimática é menos frequente, embora alguns medicamentos possam inibir a atividade enzimática do sistema microssomal hepático. A inibição da enzima produz uma desaceleração do metabolismo, com um consequente aumento nos níveis plasmáticos do fármaco original e, em última análise, um aumento na incidência de Toxicidade. foi observado que a atividade repressiva é um processo que é o inverso da indução enzimática e pode até produzir efeitos tóxicos (principalmente efeitos hepatotóxicos). Os efeitos são tóxicos, pois a droga não é metabolizada e rapidamente removida do organismo, consequentemente permanece em circulação por muito tempo.
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