Ingredientes ativos: Letrozol
Comprimidos revestidos por película Femara 2,5 mg
Por que o Femara é usado? Para que serve?
O que é Femara e como funciona
Femara contém uma substância ativa chamada letrozol. Pertence a um grupo de medicamentos designados por inibidores da aromatase É um tratamento hormonal (ou “endócrino”) para o cancro da mama. O crescimento do câncer de mama é freqüentemente estimulado pelo estrogênio, um hormônio sexual feminino. Femara reduz a quantidade de estrogênio ao bloquear uma enzima ('aromatase') que está envolvida na produção de estrogênio e, portanto, pode bloquear o crescimento de tumores de mama que precisam de estrogênio para crescer. Como resultado, o crescimento das células cancerosas e / ou sua disseminação para outras partes do corpo é retardado ou interrompido.
Para que é usado o Femara
Femara é usado para tratar o câncer de mama em mulheres na pós-menopausa que não menstruam mais.
É usado para prevenir o retorno do câncer de mama. Pode ser usado como um primeiro tratamento antes da cirurgia da mama se a cirurgia imediata não for possível ou como um primeiro tratamento após a cirurgia da mama ou após cinco anos de tratamento com tamixofeno. Femara também é usado para prevenir a propagação do câncer de mama para outras partes do corpo em pacientes com câncer de mama avançado.
Se você tiver alguma dúvida sobre como o Femara atua ou por que este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.
Contra-indicações Quando Femara não deve ser usado
Siga as instruções do seu médico cuidadosamente. Eles podem diferir da informação geral fornecida neste folheto.
Não tome femara
- se é alérgico ao letrozol ou a qualquer outro componente deste medicamento
- se você ainda está menstruando, ou seja, se ainda não está na menopausa,
- se voce esta gravida,
- se você está amamentando.
Se algum destes se aplicar a si, não tome este medicamento e informe o seu médico.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Femara
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Femara
- se você tem doença renal grave,
- se você tem doença hepática grave,
- se tem história de osteoporose ou fracturas ósseas (ver também “Monitorização do tratamento com Femara” na secção).
Se algum destes se aplicar a você, informe o seu médico. Isto será levado em consideração pelo seu médico durante o tratamento com Femara.
Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)
Crianças e adolescentes não devem usar este medicamento.
Idoso (65 anos de idade ou mais)
Mulheres com 65 anos ou mais podem usar este medicamento na mesma dose que para mulheres adultas.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Femara
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
Avisos É importante saber que:
Gravidez, amamentação e fertilidade
- Ela só deve tomar Femara depois de entrar na menopausa. No entanto, o seu médico irá discutir consigo a necessidade de utilizar um sistema contraceptivo eficaz, uma vez que pode potencialmente engravidar durante o tratamento com Femara.
- Você não deve tomar Femara se estiver grávida ou amamentando, pois pode prejudicar o bebê.
Condução e utilização de máquinas
Se sentir tonturas, cansaço, sonolência ou indisposição geral, não conduza nem opere máquinas até se sentir normal novamente.
Femara contém lactose
Femara contém lactose (açúcar do leite). Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Para quem pratica atividades esportivas: o uso do medicamento sem necessidade terapêutica constitui dopagem e pode, em qualquer caso, determinar testes antidopagem positivos.
Dose, método e tempo de administração Como usar o Femara: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico.
Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico. A dose habitual é um comprimido de Femara uma vez ao dia. Tomar Femara à mesma hora todos os dias irá ajudá-lo a lembrar-se de quando deve tomar o seu comprimido.
O comprimido deve ser tomado com ou sem alimentos e deve ser engolido inteiro com um copo de água ou outra bebida.
Quanto tempo leva o Femara
Continue a tomar Femara todos os dias durante o tempo que o seu médico lhe disser. Ele pode precisar tomá-lo por meses ou até anos. Se você tiver alguma dúvida sobre por quanto tempo tomar o Femara, converse com seu médico.
Monitoramento durante o tratamento Femara
Você deve tomar este medicamento sob supervisão estrita do seu médico. O seu médico irá verificar a sua saúde regularmente para se certificar de que o tratamento está a surtir os efeitos corretos.
Femara pode causar fragilidade ou perda de massa óssea (osteoporose) devido à diminuição do estrogênio no corpo. O seu médico pode decidir medir a densidade óssea (uma forma de verificar se há osteoporose) antes, durante e após o tratamento.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Femara
Se você tomar mais Femara do que deveria
Se tomou Femara em demasia, ou se outra pessoa acidentalmente tomou os seus comprimidos, contacte o seu médico ou hospital imediatamente para aconselhamento. Mostre-lhes a embalagem dos comprimidos. Pode necessitar de tratamento médico.
Se você esquecer de tomar Femara
- Se estiver próximo da hora de sua próxima dose (por exemplo, dentro de 2 ou 3 horas), pule a dose esquecida e tome a próxima dose quando deveria.
- Caso contrário, tome a dose esquecida assim que se lembrar e depois tome o próximo comprimido como faria normalmente.
- Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.
Se você parar de tomar Femara
Não pare de tomar Femara a menos que seu médico lhe diga para fazer. Veja também em “Por quanto tempo tomar Femara”.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Femara
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
A maioria dos efeitos colaterais são leves a moderados e geralmente desaparecem após um período de tratamento de alguns dias a algumas semanas.
Alguns desses efeitos colaterais, como ondas de calor, queda de cabelo ou sangramento vaginal, podem ser causados por falta de estrogênio no corpo.
Não se preocupe com esta lista de possíveis efeitos colaterais. Pode não estar sujeito a isso.
Alguns efeitos secundários podem ser graves:
Efeitos raros ou incomuns (ou seja, podem afetar entre 1 e 100 pacientes em 10.000):
- Fraqueza, paralisia ou perda de sensibilidade em qualquer outra parte do corpo (especialmente braço ou perna), perda de coordenação, náuseas ou dificuldade em falar ou respirar (sintoma de um distúrbio cerebral, como acidente vascular cerebral).
- Dor no peito de aperto súbito (sintoma de doença cardíaca).
- Dificuldade em respirar, dor no peito, desmaios, taquicardia, descoloração azulada da pele ou dor repentina no braço, perna ou pé (sintomas de uma possível formação de coágulo sanguíneo).
- Inchaço e vermelhidão em correspondência de uma veia extremamente sensível e também dolorosa ao toque.
- Febre alta, calafrios ou úlcera na boca causados por infecções (falta de glóbulos brancos).
- Visão turva grave e persistente.
Se algum destes ocorrer, informe o seu médico imediatamente.
Deve informar o seu médico imediatamente se sentir algum dos seguintes sintomas durante o tratamento com Femara:
- Inchaço principalmente da face e da garganta (sinais de uma reação alérgica).
- Pele e olhos amarelados, náuseas, perda de apetite, urina escura (sinais de hepatite).
- Erupção cutânea, pele vermelha, formação de bolhas nos lábios, olhos ou lábios, descamação da pele, febre (sinais de doença de pele).
Alguns efeitos colaterais são muito comuns. Esses efeitos colaterais podem afetar mais de 10 em cada 100 pacientes.
- Ondas de calor
- Níveis elevados de colesterol (hipercolesterolemia)
- Fadiga
- Aumento da transpiração
- Dor nos ossos e articulações (artralgia)
Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe o seu médico.
Alguns efeitos colaterais são comuns. Esses efeitos colaterais podem afetar entre 1 e 10 em cada 100 pacientes.
- Irritação na pele
- Dor de cabeça
- Tontura
- Mal-estar (geralmente mal-estar)
- Distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos, indigestão, prisão de ventre, diarreia
- Aumento ou perda de apetite
- Dor muscular
- Fragilidade ou perda de massa óssea (osteoporose), que em alguns casos leva a fraturas ósseas (ver também "Monitoramento durante o tratamento com Femara na seção)
- Inchaço dos braços, mãos, pés, tornozelos (edema)
- Depressão
- Ganho de peso
- Perda de cabelo
- Aumento da pressão arterial (hipertensão)
- Dor abdominal
- Secura da pele
- Sangramento vaginal
- Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe o seu médico.
Outros efeitos colaterais são incomuns. Esses efeitos colaterais podem afetar entre 1 e 10 em cada 1.000 pacientes.
- Doenças do sistema nervoso, como ansiedade, nervosismo, irritabilidade, sonolência, problemas de memória, sonolência, insônia
- Dor ou sensação de queimação nas mãos ou no pulso (síndrome do túnel do carpo)
- Sensibilidade prejudicada, especialmente ao toque
- Desordens oculares, como visão turva, irritação ocular
- Palpitações, batimento cardíaco acelerado
- Doenças da pele, como coceira (urticária)
- Corrimento vaginal ou secura
- Rigidez articular (artrite)
- Dor no peito
- Febre
- Sede, alterações do paladar, boca seca
- Secura das membranas mucosas
- Perda de peso
- Infecções do trato urinário, aumento da frequência urinária
- Tosse
- Níveis aumentados de enzimas no fígado
Efeitos indesejáveis com frequência desconhecida
Dedo estalado, uma condição em que um dos dedos da mão fica preso em uma posição dobrada.
Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe o seu médico.
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico.Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação em https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
- Manter fora do alcance e da vista das crianças.
- Não utilize o Femara após o prazo de validade impresso na embalagem exterior após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês.
- Não armazene acima de 30 ° C.
- Conservar na embalagem original para proteger o medicamento da umidade.
- Não use embalagens danificadas ou com sinais de adulteração.
O que Femara contém
- O ingrediente ativo é o letrozol. Cada comprimido revestido por película contém 2,5 mg de letrozol.
- Os outros componentes são lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, amido de milho, carboximetilamido sódico, estearato de magnésio e sílica coloidal anidra. O revestimento consiste em hipromelose, talco, macrogol 8000, dióxido de titânio (E 171) e óxido de ferro amarelo (E 172).
Qual a aparência do Femara e conteúdo da embalagem
- Femara é fornecido na forma de comprimidos revestidos por película. Os comprimidos revestidos por película são de cor amarela escura e forma redonda. Eles são marcados em um lado com "FV" e com "CG" no outro lado.
- Cada blister contém 10, 14, 28, 30 ou 100 comprimidos. Nem todos os tamanhos de embalagem podem estar disponíveis em seu país.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
FEMARA 2,5 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ingrediente ativo: letrozol.
Cada comprimido revestido por película contém 2,5 mg de letrozol.
Cada comprimido contém 61,5 mg de lactose. Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
Comprimido revestido por película amarelo escuro, redondo, ligeiramente biconvexo com bordas chanfradas. Uma parte contém a inscrição "FV", a outra "CG".
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Tratamento adjuvante do câncer de mama invasivo precoce em mulheres na pós-menopausa com status de receptor hormonal positivo.
Tratamento adjuvante do câncer de mama sensível a hormônios invasivos em mulheres na pós-menopausa após tratamento adjuvante padrão com tamoxifeno com duração de 5 anos.
Tratamento de primeira linha do câncer de mama avançado sensível a hormônios em mulheres na pós-menopausa.
Tratamento do câncer de mama avançado em mulheres pós-menopáusicas induzidas naturalmente ou artificialmente após a recorrência ou progressão da doença que foram previamente tratadas com antiestrogênios.
Tratamento neoadjuvante em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama HER-2 negativo, receptor hormonal positivo, onde a quimioterapia não é possível e a cirurgia imediata não é indicada.
A eficácia não foi demonstrada em pacientes com status de receptor hormonal negativo.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
Pacientes adultos e idosos
A dose recomendada de Femara é de 2,5 mg uma vez ao dia. Nenhuma modificação da dose é necessária em pacientes idosos.
Em pacientes com câncer de mama avançado ou metastático, o tratamento com Femara deve ser continuado até que a progressão do tumor seja evidente.
No tratamento adjuvante e no tratamento adjuvante após a terapia padrão com tamoxifeno, o tratamento com Femara deve ser continuado por 5 anos ou até que ocorra recorrência do tumor, o que ocorrer primeiro.
Um regime de tratamento sequencial (letrozol durante 2 anos seguido de tamoxifeno durante 3 anos) também pode ser considerado no tratamento adjuvante (ver secções 4.4 e 5.1).
No tratamento neoadjuvante, o tratamento com Femara deve ser continuado por 4 a 8 meses para estabelecer a redução ideal do tumor. Se a resposta for inadequada, o tratamento com Femara deve ser interrompido
e a cirurgia deve ser planejada e / ou alternativas terapêuticas adicionais devem ser discutidas com o paciente.
População pediátrica
Femara não é recomendado para uso em crianças e adolescentes A segurança e eficácia de Femara em crianças e adolescentes com mais de 17 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Os dados disponíveis são limitados e nenhuma recomendação posológica pode ser feita.
Insuficiência renal
Não é necessária modificação da dose de Femara em pacientes com insuficiência renal com depuração da creatinina ≥ 10 ml / min. Os dados disponíveis são insuficientes em casos de insuficiência renal com depuração da creatinina inferior a 10 ml / min (ver secções 4.4 e 5.2).
Insuficiência hepática
Não é necessária modificação da dose de Femara em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh A ou B). Dados insuficientes estão disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave. Os doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) requerem monitorização cuidadosa (ver secções 4.4 e 5.2).
Método de administração
O Femara deve ser tomado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.
A dose esquecida deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da próxima dose (dentro de 2 a 3 horas), a dose esquecida não deve ser tomada e o paciente deve retornar ao seu esquema de ingestão regular. As doses não devem ser duplicadas porque com doses diárias acima da dose recomendada de 2,5 mg, foi observada exposição sistémica superproporcional (ver secção 5.2).
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1
Status hormonal na pré-menopausa
Gravidez (ver seção 4.6)
Amamentação (ver seção 4.6)
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Estado de menopausa
Em pacientes em que o estado da menopausa não é claro, o hormônio luteinizante (LH), o hormônio folículo estimulante (FSH) e / ou estradiol devem ser medidos antes do início do tratamento com Femara. Apenas mulheres com status de hormônio pós-menopausa podem receber Femara.
Insuficiência renal
O Femara não foi estudado em um número suficiente de pacientes com depuração da creatinina inferior a 10 ml / min. Em tais pacientes, a relação benefício / risco potencial deve ser cuidadosamente considerada antes da administração de Femara.
Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a exposição sistêmica e a meia-vida terminal são aproximadamente o dobro de voluntários saudáveis. Esses pacientes devem, portanto, ser monitorados de perto (ver seção 5.2).
Efeitos no osso
Femara é um poderoso agente redutor de estrogênio. Pacientes com histórico de osteoporose e / ou fraturas, ou com risco aumentado de osteoporose, devem ser submetidos à avaliação da densidade mineral óssea antes do início do tratamento adjuvante e adjuvante após a terapia padrão com tamoxifeno e devem ser monitorados durante e após o tratamento com letrozol. Tratamento ou profilaxia
A osteoporose deve ser iniciada de forma adequada e monitorizada de perto. Um regime de tratamento sequencial (letrozol durante 2 anos seguido de tamoxifeno durante 3 anos) também pode ser considerado no tratamento adjuvante com base no perfil de segurança do doente (ver secções 4.2, 4.8 e 5.1).
Outros avisos
A administração concomitante de Femara com tamoxifeno, outros anti-estrogênios ou terapias contendo estrogênios deve ser evitada, pois essas substâncias podem diminuir a ação farmacológica do letrozol (ver seção 4.5).
Uma vez que os comprimidos contêm lactose, o Femara não é recomendado para doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glucose-galactose.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
O metabolismo do letrozol é mediado em parte pelo CYP2A6 e CYP3A4. A cimetidina, um inibidor não específico fraco das enzimas CYP450, não afetou as concentrações plasmáticas do letrozol. O efeito de inibidores potentes do CYP450 é desconhecido.
Até o momento, não há experiência clínica sobre o uso de Femara em combinação com estrogênio ou outros agentes antineoplásicos, além do tamoxifeno.O tamoxifeno, outros antiestrogênios ou terapias contendo estrogênio podem diminuir a ação farmacológica do letrozol. Além disso, a administração concomitante de tamoxifeno com letrozol demonstrou reduzir substancialmente as concentrações plasmáticas de letrozol. A administração concomitante de letrozol com tamoxifeno, outros agentes antiestrogênicos ou estrogênios deve ser evitada.
Em vitro, O letrozol inibe as isoenzimas 2A6 e, moderadamente, 2C19 do citocromo P450, mas a relevância clínica é desconhecida. Portanto, deve-se ter cuidado se for necessário administrar letrozol concomitantemente com medicamentos cuja eliminação depende principalmente dessas isoenzimas e cujo índice terapêutico é estreito (por exemplo, fenitoína, clopidrogel).
04.6 Gravidez e lactação
Mulheres em estado de perimenopausa ou em idade fértil
Femara só deve ser usado em mulheres com um estado de pós-menopausa claramente definido (ver secção 4.4). Como há relatos de mulheres que recuperaram a função ovárica durante o tratamento com Femara, apesar de um claro estado de pós-menopausa no início da terapia, o médico deve discutir a contracepção adequada, se necessário.
Gravidez
Com base em dados humanos em que ocorreram casos isolados de malformações congénitas (fusão labial, genitália ambígua), o Femara pode causar malformações congénitas quando administrado durante a gravidez Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).
Femara está contra-indicado durante a gravidez (ver secções 4.3 e 5.3).
Hora da alimentação
Não se sabe se o letrozol / metabólitos são excretados no leite humano. Um risco para os recém-nascidos / bebês não pode ser excluído.
Femara está contra-indicado durante o aleitamento (ver secção 4.3).
Fertilidade
A ação farmacológica do letrozol é reduzir a produção de estrogênio através da inibição da aromatase.Em mulheres na pré-menopausa, a inibição da síntese de estrogênio leva a aumentos nos níveis de gonadotrofinas (LH, FSH). Os níveis aumentados de FSH, por sua vez, estimulam o crescimento folicular e podem induzir a ovulação.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
O Femara tem efeitos menores sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Deve-se ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas, pois fadiga, tonturas e sonolência incomum foram relatados com o uso de Femara.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
As frequências das reações adversas do Femara baseiam-se principalmente em dados recolhidos em estudos clínicos.
Até cerca de um terço dos pacientes tratados com Femara na fase metastática e cerca de 80% dos pacientes em tratamento adjuvante, bem como em tratamento adjuvante após terapia padrão com tamoxifeno, apresentaram reações adversas. A maioria das reações adversas ocorreu. Manifestada durante as primeiras semanas de tratamento.
As reações adversas notificadas com mais frequência em ensaios clínicos foram rubor, hipercolesterolemia, artralgia, fadiga, aumento da sudação e náuseas.
Outras reações adversas importantes que podem ocorrer com Femara são: eventos esqueléticos, como osteoporose e / ou fraturas ósseas e eventos cardiovasculares (incluindo eventos cerebrovasculares e tromboembólicos). A categoria de frequência para essas reações adversas é descrita na Tabela 1.
Lista tabelada de reações adversas
As frequências das reações adversas do Femara baseiam-se principalmente em dados recolhidos em estudos clínicos.
As seguintes reações adversas, listadas na Tabela 1, foram relatadas a partir de estudos clínicos e da experiência pós-comercialização com Femara:
tabela 1
As reações adversas são classificadas dentro de cada classe de frequência, em ordem decrescente de frequência, usando a seguinte convenção: muito comum 10%, comum 1% a 10%, incomum 0,1% a 1%, raro 0,01% a 0,1%, muito raro 0,01% , desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Infecções e infestações
Incomum: infecção do trato urinário
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)
Incomum: dor tumoral 1
Doenças do sistema sanguíneo e linfático
Incomum: Leucopenia
Distúrbios do sistema imunológico
Desconhecido: reações anafiláticas
Doenças do metabolismo e nutrição
Muito comum: hipercolesterolemia
Comum: anorexia, aumento do apetite
Distúrbios psiquiátricos
Comum: Depressão
Incomum: ansiedade (incluindo nervosismo), irritabilidade
Doenças do sistema nervoso
Comum: dor de cabeça, tontura
Incomum: sonolência, insônia, comprometimento da memória, disestesia
(incluindo parestesia, hipoestesia), perversão do paladar, acidente
cerebrovascular, síndrome do túnel do carpo
Desordens oculares
Catarata incomum, irritação nos olhos, visão turva
Patologias cardíacas
Incomum: palpitações1, taquicardia, eventos cardíacos isquêmicos (incluindo
novo início de angina ou agravamento da angina, angina che
requer cirurgia, infarto do miocárdio e isquemia
miocárdico)
Patologias vasculares
Muito comum: rubor
Comum: hipertensão
Incomum: tromboflebite (incluindo tromboflebite venosa superficial e
profundo)
Raros: embolia pulmonar, trombose arterial, infarto cerebrovascular
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Incomum: dispneia, tosse
Problemas gastrointestinais
Comum: náusea, dispepsia1, constipação, dor abdominal, diarreia,
Ele vomitou
Incomum: boca seca, estomatite 1
Doenças hepatobiliares
Incomum: elevação das enzimas hepáticas
Desconhecido: hepatite
Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo
Muito comum: aumento da sudorese
Comum: Alopecia, erupção cutânea (incluindo erupção cutânea eritematosa,
maculopapular, semelhante à psoríase e eritema vesicular),
secura da pele
Incomum: prurido, urticária
Desconhecido: angioedema, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito comum: Artralgia
Comum:
Incomum:
Mialgia, dor óssea1, osteoporose, fraturas ósseas
Artrite
Desconhecido: dedo estalado
Doenças renais e urinárias
Incomum: aumento da frequência urinária
Doenças do aparelho reprodutor e da mama
Comum: sangramento vaginal
Pouco frequentes: corrimento vaginal, secura vaginal, dor nas mamas
Perturbações gerais e condições no local de administração
Muito comum: fadiga (incluindo astenia, mal-estar)
Comum: edema periférico
Pouco frequentes: edema geral, membranas mucosas secas, sede, pirexia
Testes de diagnóstico
Comum: ganho de peso
Incomum: perda de peso
1 Reações adversas medicamentosas relatadas apenas no tratamento da fase metastática
Algumas reações adversas foram relatadas com diferenças de frequência consideráveis no tratamento adjuvante. As tabelas a seguir fornecem informações sobre as diferenças significativas entre Femara versus tamoxifeno sozinho e entre Femara-tamoxifeno no tratamento sequencial:
Tabela 2 Monoterapia Femara Adjuvante versus Monoterapia com Tamoxifeno - Eventos Adversos com
Diferenças significantes
Tabela 3 Tratamento sequencial versus monoterapia Femara - eventos adversos com diferenças
Significativo
Descrição das reações adversas selecionadas
Reações adversas cardíacas
No tratamento adjuvante, além dos dados apresentados na Tabela 2, as seguintes reações adversas foram relatadas para Femara e tamoxifeno, respectivamente (na duração mediana do tratamento de 60 meses mais 30 dias): angina requerendo cirurgia (1,0% vs. 1,0 %); insuficiência cardíaca (1,1% vs. 0,6%); hipertensão (5,6% vs. 5,7%); acidente vascular cerebral / ataque isquêmico transitório (2,1% vs. 1,9%).
No tratamento adjuvante após a terapia padrão com tamoxifeno, angina com necessidade de cirurgia (0,8% vs. 0, respectivamente) foi relatada para Femara (duração média do tratamento de 5 anos) e placebo (duração média do tratamento de 3 anos), respectivamente. 6%); novo início de angina ou agravamento da angina (1,4% vs. 1,0%); enfarte do miocárdio (1,0% vs. 0,7%); eventos tromboembólicos * (0,9% vs. 0,3%); AVC / ataque isquêmico transitório * (1,5% vs. 0,8%).
Os eventos marcados com * tiveram diferenças estatisticamente significativas nos dois grupos de tratamento.
Reações adversas esqueléticas
Para dados de segurança sobre eventos esqueléticos em tratamento adjuvante, consulte a Tabela 2.
No tratamento adjuvante após a terapia padrão com tamoxifeno, significativamente mais pacientes tratados com Femara relataram fraturas ósseas ou osteoporose (fraturas ósseas, 10,4% e osteoporose 12,2%) do que os pacientes do grupo (5,8% e 6, respectivamente, 4%). A duração média do tratamento foi de 5 anos para o Femara, em comparação com 3 anos para o placebo.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através da Agência Italiana de Medicamentos. , site: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Overdose
Houve relatos isolados de sobredosagem com Femara.
Nenhum tratamento específico para overdose é conhecido; o tratamento deve ser sintomático e de suporte.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: terapias endócrinas. Antagonista hormonal e agentes relacionados: inibidor da aromatase, código ATC: L02BG04.
Efeitos farmacodinâmicos
"A inibição da estimulação do crescimento celular mediada por estrogênio é um pré-requisito para a resposta do tumor nos casos em que o crescimento do tumor é dependente da presença de estrogênio e a terapia endócrina é usada. Em mulheres na pós-menopausa, o estrogênio é principalmente derivado da" ação da enzima aromatase, que converte estrogênios adrenais - principalmente androstenediona e testosterona - em estrona e estradiol.A supressão da biossíntese de estrogênio nos tecidos periféricos e no próprio tecido neoplásico pode, portanto, ser alcançada pela inibição específica da enzima aromatase.
O letrozol é um inibidor não esteroidal da aromatase, que inibe a enzima aromatase ligando-se completamente ao heme do citocromo P450, resultando em uma redução da biossíntese de estrogênio em todos os tecidos onde está presente.
Em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, a administração de doses únicas de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de letrozol suprime os níveis séricos de estrona e estradiol em 75% -78% e 78%, respetivamente, em comparação com os valores basais. A supressão máxima é alcançada em 48-78 horas.
Em pacientes pós-menopáusicas com câncer de mama avançado, doses diárias de 0,1-5 mg suprimem as concentrações plasmáticas de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75-95% do valor basal em todas as pacientes tratadas. Em doses de 0,5 mg e acima, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estão abaixo do limite de sensibilidade do ensaio; o que significa que, com essas doses, consegue-se uma maior supressão da produção de estrogênio. Esta supressão foi mantida ao longo da duração do tratamento em todos os pacientes.
A inibição da atividade da aromatase pelo letrozol é altamente específica. Nenhum comprometimento da esteroidogênese adrenal foi detectado. Nenhuma alteração clinicamente relevante nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxi foram detectados. Progesterona e ACTH, bem como renina plasmática atividade em pacientes pós-menopáusicas tratadas com uma dose diária de 0,1-5 mg de letrozol. O teste de estimulação com ACTH, realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com administrações diárias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg, não indicou redução da produção de aldosterona ou cortisol. Consequentemente, não foi necessário administrar
suplementos à base de glicocorticóides e mineralocorticóides.
Não foram observadas alterações nas concentrações plasmáticas de andrógenos (androstenediona e testosterona) entre mulheres pós-menopáusicas saudáveis após doses únicas de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de letrozol ou nas concentrações plasmáticas de androstenediona entre pacientes na pós-menopausa tratadas com doses diárias de
0,1 mg a 5 mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrogênio não resulta no acúmulo de precursores androgênicos. Nem os níveis plasmáticos de LH e FSH, nem a função tireoidiana, conforme avaliada pelo teste de captação de TSH e T3 e T4, são afetados pelo letrozol.
Tratamento adjuvante
Estudo BIG 1-98
O BIG 1-98 é um estudo multicêntrico duplo-cego no qual mais de 8.000 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama em estágio inicial com receptor hormonal positivo foram randomizadas para um dos seguintes tratamentos: A. tamoxifeno por 5 anos; B. Femara por 5 anos; C. tamoxifen por 2 anos seguido por Femara por
3 anos; D. Femara por 2 anos seguido de tamoxifeno por 3 anos.
O desfecho primário foi a sobrevida livre de doença (DFS); os desfechos de eficácia secundários foram tempo para metástase distante (TDM), sobrevida livre de doença distante (DDFS), sobrevida global (OS), sobrevida livre de doença sistêmica (SDFS), taxa de câncer de mama contralateral invasivo e tempo para recorrência do câncer de mama.
Resultados de eficácia no acompanhamento médio de 26 e 60 meses
Os dados na Tabela 4 refletem os resultados da Análise Básica Primária (PCA) com base nos dados dos grupos de monoterapia
(A e B) e nos dados dos dois grupos em que a mudança era esperada (C e D) para um tratamento com duração mediana de 24 meses e seguimento mediano de 26 meses e para um tratamento com mediana duração de 32 meses e seguimento médio de 60 meses.
As taxas para DFS em 5 anos foram de 84% para Femara e 81,4% para tamoxifeno.
Tabela 4 Análise do núcleo primário: sobrevida livre de doença e global, em um acompanhamento médio de 26 meses e um acompanhamento médio de 60 meses (população ITT)
HR = Razão de risco; CI = intervalo de confiança
1 Teste de log rank, estratificado por randomização e uso de quimioterapia (sim / não)
2 eventos DFS: recorrência loco-regional, metástase à distância, câncer de mama contralateral invasivo, segunda malignidade primária (não de mama), morte por qualquer causa sem um evento tumoral prévio.
Resultados em um acompanhamento médio de 96 meses (apenas grupos de monoterapia)
A análise dos grupos de monoterapia (MAA) com atualização de longo prazo da eficácia da monoterapia com Femara em comparação com a monoterapia com tamoxifeno (duração média do tratamento adjuvante: 5 anos) é apresentada na Tabela 5.
Tabela 5 Análise de grupos de monoterapia: sobrevivência livre de doença e sobrevivência geral
em um acompanhamento médio de 96 meses (população ITT)
1 Teste de log rank, estratificado por randomização e uso de quimioterapia (sim / não)
2 eventos DFS: recorrência loco-regional, metástase à distância, câncer de mama invasivo
contralateral, segunda malignidade primária (não mamária), morte por qualquer causa sem um evento prévio de câncer.
3 Observações no grupo de tratamento com tamoxifeno no momento da mudança seletiva para letrozol
Análise Sequencial de Tratamento (STA)
A Análise Sequencial de Tratamento (STA) aborda a segunda questão principal do estudo BIG 1-98, que visa determinar se a sequência de letrozol e tamoxifeno é superior à monoterapia com letrozol. Não foram observadas diferenças significativas em DFS, OS, SDFS ou DDFS entre switch e monoterapia (Tabela 6).
Tabela 6 Análise de tratamentos sequenciais para sobrevivência livre de doença com letrozol como agente endógeno inicial (STA para a população comutada)
1 Definição de protocolo, incluindo segundas neoplasias primárias não mamárias após troca / mais de dois anos
2 Ajustado para uso de quimioterapia
Não houve diferenças significativas em DFS, OS, SDFS ou DDFS em qualquer uma das STAs das comparações de pares aleatórios (Tabela 7).
Tabela 7 Análise de tratamentos sequenciais de aleatorização (STA-R) de sobrevivência livre de doença (população ITT STA-R)
1 Ajustado para uso de quimioterapia (sim / não)
2 626 (40%) pacientes mudaram seletivamente para letrozol após a abertura do grupo de tratamento com tamoxifeno em 2005
Estudo D2407
O Estudo D2407 é um estudo de segurança pós-aprovação multicêntrico, aberto, randomizado, projetado para comparar os efeitos do tratamento adjuvante com letrozol e tamoxifeno na densidade mineral óssea (DMO) e perfis de lipídios séricos. Um total de 262 pacientes foram designados para ambos tratamento com letrozol por 5 anos ou tamoxifeno por 2 anos seguido de letrozol por 3 anos.
Aos 24 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa no desfecho primário; a densidade mineral óssea (DMO) na coluna lombar (L2-L4) mostrou uma diminuição média de 4,1% no grupo de tratamento com letrozol em comparação com um aumento médio de 0,3% em o grupo de tratamento com tamoxifeno.
Nenhum paciente com DMO basal normal tornou-se osteoporótico durante 2 anos de tratamento e apenas 1 paciente com osteopenia basal (pontuação T de -1,9) desenvolveu osteoporose durante o período de tratamento (avaliação de revisão centralizada).
Os resultados para a DMO total do quadril foram semelhantes aos da coluna lombar, mas menos pronunciados.Não houve diferenças significativas na taxa de fratura - 15% no grupo de tratamento com letrozol, 17% no grupo de tratamento com tamoxifeno.
Os níveis médios de colesterol total no grupo de tratamento com tamoxifeno diminuíram 16% após 6 meses desde o início e esta diminuição foi mantida nas visitas subsequentes por até 24 meses. No grupo de tratamento com letrozol, os níveis de colesterol total foram relativamente estáveis ao longo do tempo, mostrando uma diferença estatisticamente significativa a favor do tamoxifeno em cada momento.
Tratamento adjuvante após terapia com tamoxifeno padrão (MA-17)
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo (MA-17) envolvendo mais de 5.100 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama primário desconhecido ou receptor-positivo que completaram o tratamento adjuvante com tamoxifeno (de 4,5 a 6 anos) foram randomizados para tratamento com Femara ou placebo por 5 anos.
O desfecho primário foi a sobrevida livre de doença, definida como o intervalo entre a randomização e o primeiro evento de recorrência loco-regional, metástase à distância ou câncer de mama contralateral.
A primeira análise provisória agendada para um acompanhamento médio de aproximadamente 28 meses (25% das pacientes foram acompanhadas por pelo menos 38 meses), mostrou que o Femara reduziu significativamente o risco de recorrência do câncer de mama em 42% em comparação com o placebo. (HR 0,58 ; IC 95% 0,45, 0,76; P.= 0,00003). O benefício a favor do letrozol foi observado independentemente do estado dos nódulos linfáticos. Não houve diferenças significativas na sobrevida global: Femara 51 mortes; placebo 62; HR 0,82; IC de 95% 0,56, 1,19).
Consequentemente, após a primeira análise intermediária, o estudo continuou aberto e, os pacientes no grupo de tratamento com placebo foram autorizados a mudar para o Femara por 5 anos. Mais de 60% dos pacientes elegíveis (livres de doença na abertura do estudo) escolheram mudar para o Femara. A análise final incluiu 1.551 mulheres que mudaram do placebo para o Femara em uma mediana de 31 meses (variação de 12 meses). Em 106 meses) após a conclusão de terapia adjuvante com tamoxifeno. A duração média do tratamento com Femara foi de 40 meses.
As análises finais conduzidas em um acompanhamento médio de 62 meses confirmaram a redução significativa no risco de recorrência do câncer de mama com Femara.
Tabela 8 Período livre de doença e sobrevivência geral (população ITT modificada)
HR = Razão de risco; CI = intervalo de confiança
1 Quando o estudo foi iniciado em 2003, 1.551 pacientes no grupo de tratamento com placebo randomizado (60% deles eram elegíveis para a mudança, ou seja, estavam livres da doença) mudaram para o tratamento com letrozol em um tempo médio de 31 meses após a randomização. As análises apresentadas aqui ignoram o cruzamento seletivo.
2 Estratificado por status do receptor, status do linfonodo e quimioterapia adjuvante anterior.
3 Definição de protocolo de eventos de sobrevida livre de doença: recorrência loco-regional,
metástases à distância ou câncer de mama contralateral.
4 Análises exploratórias dos tempos de acompanhamento na data da troca (se houver) no grupo de tratamento com placebo.
5 Acompanhamento médio de 62 meses.
6 Acompanhamento médio até a transição (se houver) 37 meses.
No subestudo ósseo MA-17, onde cálcio e vitamina D foram administrados concomitantemente, houve uma maior redução na densidade mineral óssea (DMO) desde o início com Femara em comparação com o placebo. A única diferença estatisticamente. Ocorrendo em 2 anos foi na DMO total do quadril (diminuição mediana com letrozol de 3,8% versus diminuição mediana com placebo de
2,0%).
No subestudo lipídico MA-17, não houve diferenças estatisticamente significativas entre o letrozol e o placebo no colesterol total ou em qualquer fração lipídica.
No subestudo atualizado de qualidade de vida, não houve diferenças significativas entre os tratamentos no que diz respeito à pontuação resumida do componente físico ou mental, ou em qualquer domínio de pontuação na escala SF-36. Na escala MENQOL, uma maioria significativa das mulheres no grupo de tratamento com Femara em comparação com aquelas que receberam placebo foram mais perturbadas (geralmente no primeiro ano de tratamento) por aqueles sintomas resultantes da privação de estrogênio - rubor e secura vaginal. O sintoma mais perturbador na maioria dos pacientes em ambos os grupos de tratamento foi a dor muscular, com uma diferença estatisticamente significativa a favor do placebo.
Tratamento neoadjuvante
Um estudo duplo-cego (P024) foi conduzido em 337 pacientes com câncer de mama na pós-menopausa, randomizados para receber 2,5 mg de Femara por 4 meses ou Tamoxifeno por 4 meses. No início do estudo, todos os pacientes apresentavam câncer em estágio T2-T4c, N0-2, M0, ER e / ou PgR positivo e nenhum dos pacientes poderia ser elegível para a cirurgia conservadora da mama. Com base na avaliação clínica, as respostas objetivas foram registradas em 55% do grupo de tratamento Femara versus 36% do grupo de tratamento com tamoxifeno (P.Ultrassom Femara 35% versus tamoxifeno 25%, P.= 0,04) e da mamografia Femara 34% versus tamoxifeno 16%, P.P = 0,02) foi submetido a cirurgia conservadora. Durante o período de tratamento pré-operatório de 4 meses, 12% dos pacientes tratados com Femara e 17% dos pacientes tratados com tamoxifeno apresentaram progressão da doença na avaliação clínica.
Tratamento de primeira linha
Um estudo duplo-cego controlado foi conduzido para comparar Femara (letrozol) 2,5 mg e tamoxifeno 20 mg como terapia de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama avançado. Em 907 mulheres, o letrozol foi superior ao tamoxifeno para o tempo de progressão (desfecho primário) e taxa de resposta objetiva, tempo para falha do tratamento e benefício clínico.
Os resultados obtidos estão resumidos na Tabela 9:
Tabela 9 Resultados em um acompanhamento médio de 32 meses
O tempo para progressão foi significativamente maior e a taxa de resposta significativamente maior para o letrozol, independentemente de ter sido administrada ou não terapia adjuvante com antiestrogênio. O tempo de progressão foi significativamente mais longo para o letrozol, independentemente do local dominante da doença.O tempo médio para progressão foi de 12,1 meses para Femara e 6,4 meses para tamoxifeno em pacientes com local da doença apenas em tecidos moles e uma mediana de 8,3 meses para Femara e 4,6 meses para tamoxifeno em pacientes com metástases viscerais.
O desenho do estudo permitiu que os pacientes passassem para uma terapia alternativa ou descontinuassem o estudo após a progressão da doença. Aproximadamente 50% dos pacientes passaram para o grupo de tratamento oposto e o cruzamento foi de fato concluído em 36 meses. O tempo médio para o cruzamento foi de 17 meses ( Femara para tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno para Femara).
O tratamento de primeira linha de câncer de mama avançado resultou em uma sobrevida global mediana para Femara de 34 meses versus 30 meses para tamoxifeno (teste de log rank P = 0,53, não significativo). A falta de vantagem do Femara na sobrevida geral pode ser explicada pelo desenho cruzado do estudo.
Tratamento de segunda linha
Em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, previamente tratadas com anti-estrogénios, foram realizados dois ensaios clínicos bem controlados comparando duas doses de letrozol (0,5 mg e 2,5 mg) e megestrol, respetivamente, acetato e aminoglutetimida.
O tempo de progressão não foi significativamente diferente entre 2,5 mg de letrozol e acetato de megestrol (P.= 0,07). Houve diferenças estatisticamente significativas a favor de 2,5 mg de letrozol versus acetato de megestrol no que diz respeito à taxa de resposta global objetiva do tumor (24% versus 16%, P.= 0,04), e o tempo para falha do tratamento (P.= 0,04). A sobrevida geral não foi significativamente diferente entre os 2 grupos (P.=0,2).
No segundo estudo, a taxa de resposta não foi significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg e aminoglutetimida (P.= 0,06). Letrozol 2,5 mg foi estatisticamente superior à aminoglutetimida no tempo de progressão (P.= 0,008), tempo para falha do tratamento (P.= 0,003) e sobrevida global (P.=0,002).
Câncer de mama masculino
O uso de Femara em homens com câncer de mama não foi estudado.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O letrozol é rápida e completamente absorvido pelo trato gastrointestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99,9%). Os alimentos reduzem ligeiramente a taxa de absorção (Tmax médio de 1 hora em jejum versus 2 horas após a refeição; e Cmax médio de 129 ± 20,3 nmol / litro em jejum versus 98,7 ± 18,6 nmol / litro após a refeição), mas a extensão da absorção (AUC) sim não variam. Este efeito modesto na taxa de absorção é considerado sem relevância clínica e, portanto, o letrozol pode ser tomado com ou sem as refeições.
Distribuição
A ligação do letrozol às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 60%, dos quais a maioria (55%) se liga à albumina.A concentração de letrozol nos eritrócitos é de aproximadamente 80% do nível plasmático. Após a administração de 2,5 mg de letrozol marcado com 14C, aproximadamente 82% da radioatividade plasmática é o composto original.A exposição sistêmica aos metabólitos é baixa. O letrozol é rápida e amplamente distribuído nos tecidos. O seu volume aparente de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 1,87 ± 0,47 L / kg.
Biotransformação
A principal via de eliminação do letrozol é representada pela depuração metabólica com a formação de um metabolito farmacologicamente inativo, o carbinol CLm = 2,1 l / h, mas é relativamente lento em comparação com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 90 l / h). As isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 são capazes de converter o letrozol neste metabólito. A formação desses metabólitos menores não identificados e a excreção renal e fecal direta desempenham um papel menor na eliminação geral do letrozol. Após a administração de 2,5 mg de letrozol marcado com 14C a voluntários saudáveis na pós-menopausa, 88,2 ± 7,6% da radioatividade foi recuperada no urina e 3,8 ± 0,9% nas fezes em 2 semanas. Pelo menos 75% da radioatividade recuperada na urina até 216 horas (84,7 ± 7,8% da dose) foi atribuída ao glucuronídeo do metabólito carbinol, aproximadamente 9% a dois metabólitos não identificados e 6% ao letrozol inalterado.
Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 2 a 4 dias. Após a administração diária de 2,5 mg, o estado de equilíbrio foi alcançado em 2-6 semanas. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são aproximadamente 7 vezes. Mais altas do que as concentrações detectadas após um dose única de 2,5 mg, embora sejam 1,5 a 2 vezes maiores do que os valores de estado estacionário esperados com base nas concentrações detectadas após uma dose única, isso sugere que há uma ligeira falta de linearidade da farmacocinética do letrozol após a ingestão diária administração de 2,5 mg Uma vez que os níveis no estado de equilíbrio são mantidos ao longo do tempo, pode-se concluir que não existe acumulação contínua de letrozol.
Linearidade / não linearidade
A farmacocinética do letrozol foi proporcional à dose após doses orais únicas até 10 mg (intervalo da dose: 0,01-30 mg) e após doses diárias até 1,0 mg (intervalo da dose: 0,1 - 5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg, houve um pequeno aumento proporcional à dose no valor de AUC. A superproporcionalidade é provavelmente o resultado de uma saturação dos processos metabólicos de eliminação. Os níveis constantes foram alcançados após 1-2 meses em todos os regimes de dosagem testados (0,1-5,0 mg por dia).
Populações especiais
Pacientes idosos
A idade não tem efeito na farmacocinética do letrozol.
Insuficiência renal
Em um estudo envolvendo 19 voluntários com vários graus de função renal (depuração da creatinina de 24 horas de 9-116 mL / min), nenhum efeito sobre a farmacocinética do letrozol foi encontrado após uma dose única de 2,5 mg. Além deste estudo que avaliou a influência da insuficiência renal no letrozol, uma análise covariável foi realizada nos dados de dois estudos principais (Estudo AR / BC2 e Estudo AR / BC3).
Depuração de creatinina calculada (CLcr) [Estudo AR / BC2: intervalo: 19 - 187 mL / min; Estudo AR / BC3: intervalo: 10-180 mL / min] não demonstrou uma associação estatisticamente significativa entre os níveis plasmáticos mínimos de letrozol (Cmin) em estado estacionário. Além disso, os dados do Estudo AR / BC2 e do Estudo AR / BC3 em câncer de mama metastático de segunda linha não mostraram evidências de um efeito negativo do letrozol na CLcr ou comprometimento da função renal.
Portanto, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal (CLcr ≥ 10 ml / min). Poucas informações estão disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr
Insuficiência hepática
Em um estudo semelhante em indivíduos com vários graus de função hepática, os valores médios de AUC em voluntários com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B) foram 37% maiores do que em indivíduos normais, mas ainda dentro dos limites observados em indivíduos sem função hepática prejudicada. A farmacocinética do letrozol foi avaliada em um estudo comparador no qual, após a administração de uma dose oral única em oito indivíduos do sexo masculino com cirrose hepática e insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) e em voluntários saudáveis (N = 8), a área sob a curva AUC e a meia-vida t½ aumentou 95 e 187%, respectivamente. Portanto, Femara deve ser administrado nesses pacientes com cautela e após consideração cuidadosa da relação risco / benefício potencial.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Não houve evidência de toxicidade sistêmica ou de órgão-alvo em uma série de estudos de toxicologia pré-clínica realizados com espécies animais padrão.
A toxicidade aguda do letrozol foi baixa em roedores expostos a doses até 2.000 mg / kg. Em cães, o letrozol induziu sinais de toxicidade moderada em doses até 100 mg / kg.
No contexto de estudos toxicológicos de administração repetida em ratos e cães, com duração até 12 meses, os principais resultados observados podem ser atribuídos à atividade farmacológica do composto. A dose sem eventos adversos foi de 0,3 mg / kg em ambas as espécies.
A administração oral de letrozol a ratas resultou em uma redução na proporção de acasalamento-gravidez e um aumento nas perdas pré-implantação.
Estudos sobre o potencial mutagênico do letrozol realizados tanto em vitro naquela na Vivo não documentou nenhuma evidência de genotoxicidade.
Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos machos, nenhum tumor relacionado ao tratamento foi detectado. Em ratos fêmeas, uma redução na incidência de tumores mamários benignos e malignos foi encontrada em todas as doses de letrozol usadas.
Em um estudo de carcinogenicidade em camundongos de 104 semanas, nenhum tumor relacionado ao tratamento foi detectado em camundongos machos. Em camundongos fêmeas, um aumento geralmente relacionado à dose na incidência de tumores benignos das células ovarianas da teca granulosa foi observado com todas as doses de letrozol testadas. Esses tumores foram considerados relacionados à inibição farmacológica da síntese de estrogênio e podem ser causados por um aumento em LH resultante de uma diminuição no estrogênio circulante.
Em ratas e coelhas grávidas, o letrozol foi embriotóxico e fetotóxico após administração oral em doses clinicamente relevantes. Em ratos que deram à luz fetos vivos, houve um aumento da incidência de malformações fetais, incluindo cabeça abaulada e fusão cervical / vertebral central. Não foi observado aumento nas malformações fetais em coelhos. Não se sabe se estas malformações foram uma consequência indireta das propriedades farmacológicas (inibição da biossíntese do estrogênio) ou um efeito direto do medicamento (ver secções 4.3 e 4.6).
As observações que emergem dos estudos pré-clínicos limitam-se às associadas à conhecida atividade farmacológica, o que representa a única área de preocupação em termos de segurança para uso em humanos decorrente de extrapolação de estudos realizados em animais.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Conteúdo do comprimido: lactose monohidratada, celulose microcristalina, amido de milho, carboximetilamido de sódio, estearato de magnésio e sílica coloidal anidra.
Revestimento: hipromelose, talco, macrogol 8000, dióxido de titânio (E171) e óxido de ferro amarelo (E172).
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante
06.3 Período de validade
5 anos
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Não armazene acima de 30 ° C.
Conservar na embalagem original para proteger o medicamento da umidade.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters de PVC / PE / PVDC / alumínio.
Embalagens de 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) comprimidos
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
30 comprimidos: 033242013
100 comprimidos: 033242025
10 comprimidos 033242037
14 comprimidos 033242049
28 comprimidos 033242052
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 21/03/1997
Data de renovação: 24.07.2006
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