Ingredientes ativos: Sorafenibe
Comprimidos revestidos por película Nexavar 200 mg
Por que o Nexavar é usado? Para que serve?
Nexavar é usado para o tratamento do hepatocarcinoma.
Nexavar também é usado no tratamento do câncer renal (carcinoma de células renais avançado) em um estágio avançado e quando a terapia padrão não ajudou a interrompê-lo ou é considerada inadequada.
Nexavar é utilizado para tratar o cancro da tiróide (cancro diferenciado da tiróide).
Nexavar é um inibidor multi-quinase. Ele age diminuindo a taxa de crescimento das células cancerosas e bloqueando o suprimento de sangue que permite o crescimento das células cancerosas.
Contra-indicações Quando Nexavar não deve ser usado
Não tome Nexavar
- se tem alergia ao sorafenib ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Nexavar
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Nexavar.
Tome especial cuidado com Nexavar, especialmente
- Se ocorrerem problemas de pele. Nexavar pode causar erupções cutâneas e reações na pele, especialmente nas mãos e nos pés. Esses efeitos geralmente podem ser tratados pelo médico. Caso contrário, o médico pode suspender o tratamento ou interrompê-lo completamente.
- Se você tem pressão alta. Nexavar pode causar um aumento da pressão arterial; o seu médico irá verificar a sua tensão arterial regularmente e pode prescrever medicamentos para tratar a tensão arterial elevada.
- Se tiver problemas de hemorragia ou se estiver a tomar varfarina ou fenprocomona. O tratamento com Nexavar pode aumentar o risco de hemorragia. Se estiver a tomar varfarina ou fenprocomona, medicamentos que tornam o sangue mais fluido para prevenir a formação de coágulos sanguíneos, pode haver um risco aumentado de hemorragia.
- Se tiver dores no peito ou problemas cardíacos. O seu médico pode decidir interromper o tratamento ou interrompê-lo completamente.
- Se tem uma doença cardíaca, como uma 'perturbação do sinal eléctrico denominado' prolongamento do intervalo QT '.
- Se você está prestes a fazer ou acabou de fazer uma cirurgia. Nexavar pode afetar a cicatrização de feridas. Se você estiver prestes a fazer uma cirurgia, o seu tratamento com Nexavar provavelmente será interrompido. O seu médico decidirá então quando retirá-lo.
- Se está a ser tratado com irinotecano ou docetaxel, que também são medicamentos para o cancro, Nexavar pode aumentar os efeitos e especialmente os efeitos secundários destes medicamentos.
- Se estiver a tomar neomicina ou outros antibióticos. A eficácia de Nexavar pode ser diminuída - Se tem insuficiência hepática grave Pode ter efeitos secundários exacerbados quando está a tomar este medicamento.
- Se você tem função renal reduzida. Seu médico monitorará seu equilíbrio hídrico e eletrolítico.
- Fertilidade. Nexavar pode reduzir a fertilidade em homens e mulheres. Se isso se aplica a você, converse com seu médico.
- Pode ocorrer perfuração gastrointestinal durante o tratamento (ver secção 4: Efeitos secundários possíveis). Neste caso, o médico interromperá o tratamento.
- Se você tiver câncer de tireoide, o médico verificará os níveis de cálcio e hormônio da tireoide no sangue.
Informe o seu médico se algum destes se aplica a você. Pode necessitar de tratamento para estes problemas, ou o seu médico pode alterar a dose de Nexavar ou interromper totalmente o tratamento (ver também secção 4: Efeitos secundários possíveis).
Crianças e adolescentes
Nexavar ainda não foi estudado em crianças e adolescentes.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Nexavar
Alguns medicamentos podem afetar Nexavar ou ser afetados por ele. Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar algum dos medicamentos desta lista ou quaisquer outros medicamentos, incluindo os obtidos sem receita médica:
- Rifampicina, neomicina ou outros medicamentos usados para tratar infecções (antibióticos)
- Hypericum perforatum, também conhecido como "erva de São João, um tratamento à base de plantas para a depressão
- Fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, tratamentos para epilepsia e outras doenças
- Dexametasona, um corticosteroide usado para várias doenças
- Varfarina ou fenprocomona, anticoagulantes usados para prevenir coágulos sanguíneos
- Doxorrubicina, capecitabina, docetaxel, paclitaxel e irinotecano, usados no tratamento do câncer.
- Digoxina, usada no tratamento de insuficiência cardíaca leve ou moderada
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Evite engravidar durante o tratamento com Nexavar. Se estiver em idade fértil, deve usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Nexavar. Se engravidar durante o tratamento com Nexavar, informe imediatamente o seu médico, que decidirá se o tratamento deve ser continuado ou interrompido.
Não deve amamentar o seu bebé durante o tratamento com Nexavar, uma vez que este medicamento pode interferir com o crescimento e desenvolvimento do seu bebé.
Condução e utilização de máquinas
Não há razão para acreditar que Nexavar afetará a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Dose, método e tempo de administração. Como usar Nexavar: Posologia
A dose recomendada de Nexavar para adultos é de dois comprimidos de 200 mg duas vezes ao dia.
Isso corresponde a uma dose diária de 800 mg, ou quatro comprimidos por dia. Tome os comprimidos Nexavar com um copo de água, entre as refeições ou com alimentos de baixo a médio teor de gordura.Não tome este medicamento com alimentos muito gordurosos, pois podem reduzir a sua eficácia. Se você está planejando comer alimentos muito gordurosos, tome os comprimidos pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois do almoço. Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico. Se você não tiver certeza, consulte o seu médico ou farmacêutico.
É importante tomar este medicamento aproximadamente à mesma hora todos os dias para manter a concentração no sangue constante.
Este medicamento é geralmente tomado desde que sejam observados benefícios clínicos e não haja efeitos colaterais intoleráveis.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado uma dose excessiva de Nexavar
Se você tomar mais Nexavar do que deveria
Informe imediatamente o seu médico se você ou qualquer outra pessoa tiver tomado mais do que a dose prescrita. Tomar muito Nexavar torna os efeitos colaterais mais prováveis ou mais graves, especialmente diarreia e reações na pele. O seu médico pode dizer-lhe para parar de tomar este medicamento.
Se você esquecer de tomar Nexavar
Se você se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Se sua próxima dose for logo após, esqueça a dose esquecida e prossiga com sua frequência
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Nexavar
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham. Este medicamento também pode alterar os resultados de algumas análises ao sangue.
Muito comum:
pode afetar mais de 1 em 10 pessoas
- diarréia
- mal-estar (náusea)
- sensação de fraqueza ou cansaço (fadiga)
- dor (incluindo dor na boca, abdômen, dor de cabeça, dor nos ossos, dor oncológica)
- queda de cabelo (alopecia)
- vermelhidão ou dor nas palmas das mãos ou na planta dos pés (reação cutânea mão-pé)
- coceira ou erupção na pele
- Ele vomitou
- sangramento (incluindo hemorragia no cérebro, parede intestinal e trato respiratório)
- pressão alta ou aumento da pressão arterial (hipertensão)
- infecções
- perda de apetite (anorexia)
- constipação
- dor nas articulações (artralgia)
- febre
- perda de peso
- secura da pele
Comum:
pode afetar até 1 em cada 10 pessoas
- doença semelhante à gripe
- indigestão (dispepsia)
- dificuldade para engolir (disfagia)
- inflamação ou secura da boca, dor na língua (estomatite e inflamação da membrana mucosa)
- níveis baixos de cálcio no sangue (hipocalcemia)
- níveis baixos de potássio no sangue (hipocalemia)
- dor muscular (mialgia)
- distúrbios de sensibilidade nos dedos das mãos e dos pés, incluindo formigamento e dormência (neuropatia sensorial periférica)
- depressão
- problemas de ereção (impotência)
- mudanças de voz (disfonia)
- acne
- pele inflamada, seca ou descamada (dermatite, descamação da pele)
- insuficiência cardíaca
- ataque cardíaco (enfarte do miocárdio) ou dor no peito
- zumbido (zumbido nos ouvidos)
- falência renal
- altos níveis de proteína na urina (proteinúria)
- fraqueza geral ou perda de força (astenia)
- número reduzido de leucócitos (leucopenia e neutropenia)
- número reduzido de glóbulos vermelhos (anemia)
- baixo número de plaquetas no sangue (trombocitopenia)
- inflamação dos folículos capilares (foliculite)
- redução da atividade da tireoide (hipotireoidismo)
- baixos níveis de sódio no sangue (hiponatremia)
- mudanças no sentido do paladar (disgeusia)
- vermelhidão do rosto e muitas vezes outras áreas da pele (rubor)
- nariz escorrendo (coriza)
- azia (doença do refluxo gastroesofágico)
- câncer de pele (ceratoacantoma / câncer de pele de células escamosas)
- espessamento da camada externa da pele (hiperceratose)
- contração involuntária repentina de um músculo (espasmos musculares)
Incomum:
pode afetar até 1 em 100 pessoas
- inflamação do estômago (gastrite)
- dor de estômago (abdômen) devido a pancreatite, inflamação da vesícula biliar e / ou dutos biliares
- amarelecimento da pele ou olhos (icterícia) causado por altos níveis de pigmentos biliares (hiperbilirrubinemia)
- reações do tipo alérgico (incluindo reações na pele e urticária)
- desidratação
- aumento dos seios (ginecomastia)
- dificuldade em respirar (doença pulmonar)
- eczema
- atividade excessiva da tireoide (hipertireoidismo)
- erupções cutâneas múltiplas (eritema multiforme)
- pressão alta
- perfuração gastrointestinal
- edema reversível na parte posterior do cérebro que pode estar associado a dor de cabeça, consciência alterada, convulsões e sintomas visuais, incluindo perda de visão (leucoencefalopatia reversível posterior)
- reação alérgica súbita e grave (reação anafilática)
Cru:
pode afetar até 1 em 1.000 pessoas
- reação alérgica com inchaço da pele (por exemplo, rosto, língua) que pode causar dificuldade em respirar e engolir (angioedema)
- ritmo cardíaco anormal (prolongamento QT)
- Inflamação do fígado, que pode causar náuseas, vômitos, dor abdominal e icterícia (hepatite induzida por drogas)
- uma "erupção tipo queimadura solar na pele previamente exposta à radioterapia e pode ser grave (dermatite tipo actínica)
- reações graves da pele e / ou membranas mucosas que podem incluir bolhas dolorosas e febre, com descolamento de grandes áreas da pele (síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica)
- colapso muscular anormal que pode levar a problemas renais (rabdomiólise)
- dano renal que causa perda de grandes quantidades de proteínas na urina (síndrome nefrótica)
- inflamação dos vasos sanguíneos da pele que pode se manifestar como erupção na pele (vasculite leucocitoclástica)
Não conhecido:
a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis
- função cerebral prejudicada que pode estar associada a, por exemplo, sonolência, alterações comportamentais ou confusão (encefalopatia)
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior após EXP e em cada blister após EXP. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Não conserve este medicamento acima de 25 ° C.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que Nexavar contém
- O ingrediente ativo é o sorafenibe. Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de sorafenib (como tosilato).
- Os outros componentes são: Núcleo do comprimido: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, hipromelose, laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio. Revestimento do comprimido: hipromelose, macrogol, dióxido de titânio (E 171) e óxido de ferro vermelho (E 172)
Qual a aparência de Nexavar e conteúdo da embalagem
Os comprimidos revestidos por película de Nexavar 200 mg são vermelhos e redondos, com a cruz Bayer numa das faces e "200" na outra face. São apresentados em embalagens de 112 comprimidos, contendo quatro blisters de calendário transparentes de 28 comprimidos cada.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
NEXAVAR 200 MG
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de sorafenib (como tosilato).
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimidos revestidos por película vermelhos, redondos, biconvexos, marcados com uma cruz Bayer numa das faces e “200” na outra.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Hepatocarcinoma
Nexavar está indicado para o tratamento do carcinoma hepatocelular (ver secção 5.1).
Carcinoma de células renais
Nexavar é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma de células renais avançado que não tiveram sucesso na terapia anterior com interferon alfa ou interleucina-2, ou que são considerados inelegíveis para tal terapia.
Câncer diferenciado de tireoide
Nexavar é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de tireoide diferenciado refratário ao radioiodo, localmente avançado ou metastático, progressivo (papilar / folicular / células de Hürthle).
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento com Nexavar deve ser realizado sob a supervisão de um médico com experiência no uso de terapias anticâncer.
Dosagem
A dose recomendada de Nexavar para adultos é de 400 mg de sorafenib (dois comprimidos de 200 mg) duas vezes ao dia (equivalente a uma dose diária total de 800 mg).
O tratamento deve continuar enquanto o benefício clínico for observado ou até que apareçam toxicidades inaceitáveis.
Ajuste da dosagem
O manejo de suspeitas de reações adversas ao medicamento pode exigir interrupção temporária ou redução da dose da terapia com sorafenibe.
Quando uma redução da dose é necessária durante o tratamento do carcinoma hepatocelular (carcinoma hepatocelular, HCC) e carcinoma de células renais (carcinoma de células renais, RCC), a dose de Nexavar deve ser reduzida para dois comprimidos de 200 mg de sorafenib uma vez por dia (ver secção 4.4).
Quando uma redução da dose é necessária durante o tratamento de câncer diferenciado de tireoide (carcinoma diferenciado de tireóide, DTC), a dose de Nexavar deve ser reduzida para 600 mg de sorafenib por dia em doses divididas (dois comprimidos de 200 mg e um comprimido de 200 mg com 12 horas de intervalo).
Se for necessária redução adicional da dose, Nexavar pode ser reduzido para 400 mg de sorafenibe por dia em doses divididas (dois comprimidos de 200 mg com 12 horas de intervalo) e, se necessário, reduzido para um comprimido de 200 mg uma vez ao dia. reações adversas, a dose de Nexavar pode ser aumentada.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Nexavar em crianças mais velhas e adolescentes
População idosa
Para a população idosa (doentes com mais de 65 anos) não é necessário ajuste da dose.
Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave. Não existem dados disponíveis para doentes em diálise (ver secção 5.2).
O monitoramento do equilíbrio hídrico e eletrolítico é aconselhável em pacientes com risco de insuficiência renal.
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática Child Pugh A ou B (leve a moderada). Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático Child Pugh C grave (ver secções 4.4 e 5.2).
Método de administração
Para uso oral
Sorafenib deve ser administrado entre as refeições ou com uma refeição com baixo ou moderado teor de gordura. Se o paciente pretende fazer uma refeição rica em gordura, os comprimidos de sorafenibe devem ser tomados pelo menos uma hora antes ou duas horas após a refeição.Os comprimidos devem ser engolidos com um copo de água.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Toxicidade dermatológica
Reação cutânea mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) e irritação na pele representam as reações adversas mais comuns ao sorafenibe. Irritação na pele e a reação cutânea mão-pé são geralmente de Grau 1 e 2, de acordo com i Critérios Comuns de Toxicidade (CTC), e geralmente aparecem durante as primeiras seis semanas de tratamento com sorafenibe. A gestão da toxicidade dermatológica pode incluir terapias tópicas para o alívio dos sintomas, interrupção temporária do tratamento e / ou alteração da posologia de sorafenib ou, em casos graves ou persistentes, interrupção definitiva da sua administração (ver secção 4.8).
Hipertensão
Maior incidência de hipertensão arterial foi observada em pacientes tratados com sorafenibe.Nesses pacientes, a hipertensão foi geralmente leve a moderada, ocorreu nos estágios iniciais do tratamento e respondeu à terapia anti-hipertensiva padrão. A pressão arterial deve ser monitorada regularmente e tratada conforme necessário, de acordo com a prática médica atual. No caso de hipertensão grave ou persistente, ou crise hipertensiva, apesar do início da terapia anti-hipertensiva, recomenda-se considerar a interrupção permanente da administração de sorafenib (ver secção 4.8).
Hemorragia
O risco de hemorragia pode aumentar após a administração de sorafenib. Se um episódio de hemorragia requer intervenção médica, recomenda-se considerar a interrupção definitiva da administração de sorafenib (ver secção 4.8).
Isquemia cardíaca e / ou ataque cardíaco
Num estudo duplo-cego, aleatório e controlado com placebo (estudo 1, ver secção 5.1), a incidência de enfarte cardíaco no início do tratamento ou isquemia foi superior no grupo de sorafenib (4,9%) do que no grupo de tratamento com placebo ( 0,4%) No estudo 3 (ver secção 5.1), a incidência de ataque cardíaco ou isquemia cardíaca durante o tratamento foi de 2,7% em doentes tratados com sorafenib e 1,3% em doentes tratados com placebo. Pacientes com doença arterial coronariana instável ou com infarto do miocárdio recente foram excluídos desses estudos. A necessidade de descontinuação temporária ou permanente do tratamento com sorafenib deve ser considerada em doentes que desenvolvam isquemia cardíaca e / ou enfarte (ver secção 4.8).
Prolongamento do intervalo QT
Sorafenib demonstrou prolongar o intervalo QT / QTc (ver secção 5.1), o que pode originar um risco aumentado de arritmia ventricular. Utilizar sorafenib com precaução em doentes que têm ou podem desenvolver prolongamento QTc, como doentes com QT longo congénito Síndrome, aqueles tratados com uma alta dose cumulativa de antraciclinas, pacientes tomando certos medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que podem levar ao prolongamento do intervalo QT e aqueles com distúrbios eletrolíticos, por exemplo, hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia. Quando o sorafenibe é usado nesses pacientes, eletrocardiografia periódica e as dosagens dos eletrólitos (magnésio, potássio e cálcio) devem ser realizadas durante o período de tratamento.
Perfuração gastrointestinal
A perfuração gastrointestinal é um evento incomum e foi relatado em menos de 1% dos pacientes em uso de sorafenibe. Em alguns casos, não houve associação com tumor intra-abdominal óbvio. Em caso de perfuração gastrointestinal, a administração de sorafenib deve ser interrompida (ver secção 4.8).
Insuficiência hepática
Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático grave (Child Pugh C). Nestes doentes, a exposição pode ser aumentada visto que o sorafenib é eliminado principalmente por via hepática (ver secções 4.2 e 5.2).
Administração concomitante de varfarina
Episódios de sangramento infrequentes ou um aumento no INR (Normalizado Internacional
Razão) foram relatados em alguns pacientes tomando varfarina durante a terapia com sorafenibe. Os doentes em terapêutica com varfarina ou fenprocumom devem ser monitorizados regularmente quanto a alterações no tempo de protrombina, INR ou episódios hemorrágicos clinicamente relevantes (ver secções 4.5 e 4.8).
Complicações na cicatrização de feridas
Não foram realizados estudos formais sobre o efeito do sorafenibe na cicatrização de feridas. A suspensão temporária do tratamento com sorafenibe é recomendada por razões de precaução em pacientes submetidos a cirurgias de grande porte. A experiência clínica sobre quando reiniciar a terapia após uma cirurgia de grande porte é limitada. Portanto, a decisão de retomar a terapia com sorafenibe após uma cirurgia de grande porte deve ser baseada em uma avaliação clínica da cicatrização adequada da ferida.
População idosa
Foram relatados casos de insuficiência renal. Portanto, o monitoramento da função renal deve ser considerado.
Interação entre drogas
Aconselha-se precaução ao administrar sorafenib com substâncias que são metabolizadas e / ou eliminadas predominantemente através das vias UGT1A1 (por exemplo, irinotecano) ou UGT1A9 (ver secção 4.5).
Recomenda-se precaução no caso de administração concomitante de sorafenib e docetaxel (ver secção 4.5).
A combinação com neomicina ou com outros antibióticos capazes de causar distúrbios ecológicos graves na microflora gastrointestinal pode levar a uma diminuição na biodisponibilidade de sorafenib (ver secção 4.5) .O risco de uma diminuição na concentração plasmática de sorafenib deve ser avaliado antes do início. um curso de tratamento com antibióticos.
Maior mortalidade foi observada em pacientes com câncer de pulmão de células escamosas tratados com sorafenibe em combinação com quimioterapia à base de platina.
Em dois ensaios clínicos randomizados, que estudaram pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (Câncer de pulmão de células não pequenas, NSCLC), a razão de risco (HR) para a sobrevida global em um subgrupo de pacientes com câncer de pulmão de células escamosas foi de 1,81 (IC de 95% 1,19, 2,74) em pacientes tratados com sorafenibe além da terapia com paclitaxel / carboplatina e 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) em pacientes tratados com sorafenibe além da terapia com gencitabina / cisplatina. Nenhuma causa predominante de morte foi observada, mas um aumento na incidência de insuficiência respiratória, sangramento e infecção foi observado em pacientes tratados com sorafenibe em adição à terapia à base de platina.
Avisos específicos de patologia
Carcinoma Diferenciado de Tiróide (DTC)
Antes de iniciar o tratamento, recomenda-se que os médicos avaliem cuidadosamente o prognóstico individual do doente com base no tamanho máximo da lesão (ver secção 5.1), sintomas relacionados com a doença (ver secção 5.1) e taxa de progressão.
O tratamento de suspeitas de reações adversas ao medicamento pode exigir uma “interrupção temporária ou redução da dose da terapêutica com sorafenib. No estudo 5 (ver secção 5.1), 37% dos indivíduos interromperam temporariamente a terapêutica e 35% reduziram a dose logo no ciclo 1 do tratamento com sorafenib.
A redução da dose foi apenas parcialmente eficaz no alívio de reações adversas. Portanto, avaliações repetidas de benefício e risco são recomendadas, levando-se em consideração a atividade antitumoral e a tolerabilidade.
Hemorragia no DTC
Devido ao risco potencial de hemorragia, a infiltração traqueal, brônquica e esofágica deve ser tratada com terapia local antes de o sorafenibe ser administrado a pacientes com CDT.
Hipocalcemia no DTC
Ao usar sorafenibe em pacientes com DTC, recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos níveis de cálcio no sangue. Em ensaios clínicos, a hipocalcemia foi mais frequente e mais grave em doentes com CDT, particularmente naqueles com história de hipoparatiroidismo, em comparação com doentes com carcinoma de células renais ou hepatocarcinoma. Ocorreu hipocalcémia de grau 3 e 4. Manifestada em 6,8% e 3,4% de Doentes tratados com sorafenib com DTC (ver secção 4.8). A hipocalcemia grave deve ser corrigida para prevenir complicações como o prolongamento do intervalo QT ou torsades de pointes (ver seção de prolongamento do intervalo QT).
Supressão de TSH no DTC
No estudo 5 (ver secção 5.1), foram observados aumentos nos níveis de TSH superiores a 0,5 mU / L em doentes tratados com sorafenib. O monitoramento rigoroso dos níveis de TSH é recomendado ao usar sorafenibe em pacientes com CDT.
Carcinoma de células renais
Pacientes de alto risco, conforme definido pelo grupo de prognóstico MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), não foram incluídos no estudo clínico de fase III no carcinoma de células renais (ver estudo 1 na secção 5.1) e a relação risco-benefício nestes doentes não foi estabelecida.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Indutores de enzimas metabólicas
A administração de rifampicina por 5 dias antes da administração de uma dose única de sorafenibe resultou em uma redução média da AUC do sorafenibe de 37% Outros indutores do CYP3A4 e / ou glucuronidação (por exemplo. Hypericum perforatum também conhecido como "erva de São João", fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona) podem aumentar o metabolismo do sorafenib e, assim, reduzir a sua concentração.
Inibidores de CYP3A4
O cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, administrado uma vez por dia durante 7 dias a voluntários saudáveis do sexo masculino não alterou a AUC média de uma dose única de 50 mg de sorafenib.Estes dados sugerem que as interações farmacocinéticas clínicas do sorafenib com os inibidores do CYP3A4 são improváveis.
Substratos CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9
Em vitro sorafenib inibe CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9 com potência quase igual. No entanto, em estudos clínicos de farmacocinética, a co-administração de sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia com ciclofosfamida, um substrato do CYP2B6, ou paclitaxel, um substrato do CYP2C8, não resultou em inibição clinicamente significativa. Esses dados sugerem que o sorafenibe, na dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia, pode não ser um inibidor na Vivo CYP2B6 ou CYP2C8.
Além disso, o tratamento concomitante com sorafenib e varfarina, um substrato do CYP2C9, não conduziu a alterações no PT-INR médio em comparação com o placebo. Portanto, também o risco de uma "inibição na Vivo O CYP2C9 clinicamente relevante pelo sorafenib pode ser considerado baixo. No entanto, os doentes a tomar varfarina ou fenprocumom devem ter o seu INR monitorizado regularmente (ver secção 4.4).
Substratos CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19
A administração concomitante de sorafenib e midazolam, dextrometorfano ou omeprazol, que são substratos dos citocromos CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, respetivamente, não alterou a exposição a estes agentes. Isto indica que o sorafenib não é um inibidor nem um indutor destas isoenzimas. , as interações farmacocinéticas clínicas do sorafenib com substratos destas enzimas são improváveis.
Substratos UGT1A1 e UGT1A9
Em vitro, o sorafenib inibiu a glucuronidação por UGT1A1 e UGT1A9. A relevância clínica deste resultado é desconhecida (ver abaixo e secção 4.4).
Educação em vitro na indução de enzimas do sistema CYP
As atividades do CYP1A2 e CYP3A4 não foram alteradas após a exposição de culturas de hepatócitos humanos ao sorafenib, indicando que é improvável que o sorafenib seja um indutor do CYP1A2 e CYP3A4.
Substratos para P-gp
Em vitro, o sorafenib demonstrou inibir a proteína transportadora p-glicoproteína (P-gp). No caso de tratamento concomitante com sorafenib, não pode ser excluído um aumento na concentração plasmática de substratos da gp-P, como a digoxina.
Associação com outros agentes antineoplásicos
Em estudos clínicos, o sorafenib foi administrado com vários outros agentes antineoplásicos na sua posologia habitualmente utilizada, incluindo gemcitabina, cisplatina, oxaliplatina, paclitaxel, carboplatina, capecitabina, doxorrubicina, irinotecano, docetaxel e ciclofosfamida. O sorafenib não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da gencitabina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou ciclofosfamida.
Paclitaxel / carboplatina
• Administração de paclitaxel (225 mg / m2) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (≤ 400 mg duas vezes ao dia), com uma interrupção de 3 dias da administração de sorafenibe (os dois dias anteriores e o dia da administração de paclitaxel / carboplatina ), não teve efeito significativo na farmacocinética do paclitaxel.
• A administração concomitante de paclitaxel (225 mg / m2, uma vez a cada 3 semanas) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (400 mg duas vezes ao dia, sem interrupção da dosagem de sorafenibe) resultou em um aumento de 47% na exposição ao sorafenibe, um 29% aumento na exposição ao paclitaxel e um aumento de 50% na exposição ao paclitaxel 6-OH.A farmacocinética da carboplatina não foi afetada.
Estes dados indicam que nenhum ajuste posológico é necessário quando paclitaxel e carboplatina são coadministrados com sorafenibe com uma interrupção de 3 dias da administração de sorafenibe (os dois dias antes e no dia da administração de paclitaxel / carboplatina). Observe a relevância clínica do exposição aumentada ao sorafenibe e paclitaxel logo após a coadministração de sorafenibe sem interrupção da dosagem.
Capecitabina
A administração concomitante de capecitabina (750-1050 mg / m2 duas vezes ao dia, dias 1-14 a cada 21 dias) e sorafenibe (200 ou 400 mg duas vezes ao dia sem interrupção da dosagem) não resultou em alterações significativas na exposição. Ao sorafenibe, mas a 15 Aumento de -50% na exposição à capecitabina e um aumento de 0-52% na exposição ao 5-FU. A relevância clínica destes aumentos pequenos e modestos na exposição ao 5-FU é desconhecida. Capecitabina e 5-FU quando coadministrados com sorafenibe.
Doxorrubicina / Irinotecan
O tratamento concomitante com sorafenib resultou em um aumento de 21% na AUC da doxorrubicina. Quando administrado com irinotecano, cujo metabólito SN-38 é subsequentemente metabolizado pela via UGT1A1, houve um aumento de 67-120% na "AUC de SN-38 e 26 - 42% na AUC do irinotecano. " A relevância clínica destes dados é desconhecida (ver secção 4.4).
Docetaxel
Docetaxel (uma dose de 75 ou 100 mg / m2 a cada 21 dias) administrado concomitantemente com sorafenib (200 mg ou 400 mg duas vezes ao dia nos dias 2 a 19 de um curso de 21 dias de terapia, com "3 dias correspondentes à administração de docetaxel ) resultou num aumento na AUC e Cmax do docetaxel de 36 - 80% e 16 - 32%, respetivamente. Recomenda-se precaução quando coadministrado com sorafenib e docetaxel (ver secção 4.4).
Associação com outros agentes
Neomicina
A combinação com neomicina, um agente antimicrobiano não sistêmico usado para erradicar a flora gastrointestinal, interfere com a recirculação entero-hepática de sorafenibe (ver seção 5.2, Biotransformação e Metabolismo), resultando em diminuição da exposição ao sorafenibe. Em voluntários saudáveis tratados com neomicina por 5 dias, a exposição média ao sorafenibe diminuiu 54%. Os efeitos de outros antibióticos não foram estudados, mas provavelmente dependerão de sua capacidade de interferir com os microrganismos com a atividade da glucuronidase.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não existem dados sobre a utilização de sorafenib em mulheres grávidas.Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações (ver secção 5.3). Foi demonstrado que o sorafenibe e seus metabólitos atravessam a placenta em ratos e espera-se que o sorafenibe cause efeitos prejudiciais ao feto. Sorafenibe não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário e somente após uma "consideração cuidadosa das necessidades da mãe e do risco para o feto".
Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.
Hora da alimentação
Não se sabe se o sorafenib é excretado no leite humano. Em animais, o sorafenib e / ou os seus metabolitos são excretados no leite.Como o sorafenib pode prejudicar o crescimento e o desenvolvimento do recém-nascido (ver secção 5.3), as mulheres devem interromper a amamentação durante o tratamento com sorafenib.
Fertilidade
Os estudos em animais mostram que o sorafenib pode prejudicar a fertilidade masculina e feminina (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Não há razão para acreditar que o sorafenib afeta a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
As reações adversas graves mais importantes foram isquemia e enfarte do miocárdio, perfuração gastrointestinal, hepatite medicamentosa, hemorragia e hipertensão ou crise hipertensiva.
As reações adversas mais comuns foram diarreia, astenia, alopecia, infecção, reação cutânea mão-pé (correspondendo no MedDRA a "síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar") e irritação na pele.
As reações adversas notificadas em vários ensaios clínicos ou utilização pós-comercialização estão listadas na tabela 1, ordenadas por MedDRA e frequência.As frequências são definidas como se segue: muito frequentes (≥1 / 10), frequentes (≥1 / 100,
Dentro de cada classe de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.
Tabela 1: Reações adversas gerais relatadas em pacientes em diferentes ensaios clínicos ou em uso pós-comercialização.
* As reações adversas podem ser fatais ou fatais. Esses eventos são incomuns ou menos frequentes do que incomuns.
** A reação cutânea mão-pé corresponde à síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar no MedDRA
Saiba mais sobre algumas reações adversas
Insuficiência cardíaca congestiva
em um estudo clínico patrocinado pela empresa, a insuficiência cardíaca congestiva foi relatada como um evento adverso em 1,9% dos pacientes tratados com sorafenibe (N = 2.276). No estudo 11213 (RCC), eventos adversos consistentes com insuficiência cardíaca congestiva foram relatados em 1,7% dos pacientes tratados com sorafenibe e 0,7% dos pacientes tratados com placebo. No estudo 100554 (HCC), tais eventos foram relatados em 0,99% dos pacientes tratados com sorafenibe e 1,1% dos pacientes tratados com placebo.
Informações adicionais para populações especiais
Em estudos clínicos, certas reações adversas a medicamentos, como reação cutânea mão-pé, diarreia, alopecia, perda de peso, hipertensão, hipocalcemia e ceratoacantoma / carcinoma cutâneo de células escamosas, ocorreram com uma frequência consideravelmente maior em pacientes com câncer diferenciado de tireoide em comparação com os pacientes incluídos nos estudos de carcinoma de células renais ou hepatocelulares.
Mudanças nos testes laboratoriais em pacientes com CHC (estudo 3) e RCC (estudo 1)
Um aumento na lipase e amilase foi relatado muito comumente. Um aumento de Grau 3 ou 4 na lipase Critérios Comuns de ToxicidadeEventos Advers (CTCAE) ocorreram em 11% e 9% dos pacientes no grupo de sorafenibe no Estudo 1 (RCC) e no Estudo 3 (HCC), respectivamente, contra 7% e 9% dos pacientes no grupo de Sorafenibe. Tratados com placebo. A elevação da amilase CTCAE Grau 3 ou 4 ocorreu em 1% e 2% dos pacientes no grupo sorafenibe no estudo 1 e estudo 3, respectivamente, contra 3% dos pacientes em ambos os grupos placebo. Pancreatite clínica foi relatada em 2 de 451 pacientes tratados com sorafenibe (CTCAE Grau 4) no Estudo 1, em 1 de 297 pacientes tratados com sorafenibe (CTCAE Grau 2) no Estudo 3 e em 1 de 451 pacientes (CTCAE Grau 2) tratados com placebo no estudo 1.
A hipofosfatemia é um achado laboratorial muito comum e foi observada em 45% e 35% dos pacientes tratados com sorafenibe no estudo 1 e no estudo 3, respectivamente, contra 12% e 11% dos pacientes tratados com placebo, respectivamente. Hipofosfatemia de grau 3 CTCAE (1 - 2 mg / dL) ocorreu no estudo 1 em 13% dos pacientes tratados com sorafenibe e em 3% dos pacientes tratados com placebo, enquanto no estudo 3 ocorreu em 11% dos pacientes tratados com sorafenibe e em 2% dos pacientes tratados com placebo Nenhum caso de hipofosfatemia de grau 4 CTCAE foi relatado (a etiologia da hipofosfatemia associada ao sorafenibe é desconhecida.
Anormalidades laboratoriais de grau 3 ou 4 de CTCAE, incluindo linfopenia e neutropenia, foram observadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com sorafenibe.
Hipocalcemia foi observada em 12% e 26,5% dos pacientes tratados com sorafenibe em comparação com 7,5% e 14,8% dos pacientes no grupo de placebo no estudo 1 e no estudo 3, respectivamente. Os casos de hipocalcemia foram leves (graus CTCAE 1 e 2). Hipocalcemia de grau 3 CTCAE (6,0 - 7,0 mg / dL) ocorreu em 1,1% e 1,8% dos pacientes tratados com sorafenibe e em 0,2% e 1,1% dos pacientes no grupo de placebo, e uma hipocalcemia de grau 4 CTCAE (
Nos estudos 1 e 3, foi observada redução do potássio em 5,4% e 9,5% dos pacientes tratados com sorafenibe, respectivamente, em comparação com 0,7% e 5,9% dos pacientes que receberam placebo. A maioria dos casos de hipocalemia foi leve (grau 1 do CTCAE). Nestes estudos, a hipocaliemia de grau 3 CTCAE ocorreu em 1,1% e 0,4% dos doentes tratados com sorafenib e 0,2% e 0,7% dos doentes no grupo de placebo. Casos de hipocaliemia de grau 4 CTCAE.
Mudanças nos testes laboratoriais em pacientes com DTC (estudo 5)
Hipocalcemia foi observada em 35,7% dos pacientes tratados com sorafenibe em comparação com 11,0% dos pacientes no grupo de placebo. A maioria dos casos de hipocalcemia foi de gravidade leve. Hipocalcemia de grau 3 CTCAE ocorreu em 6,8% dos pacientes tratados com sorafenibe e 1,9% dos pacientes no grupo de placebo, enquanto a hipocalcemia de grau 4 CTCAE ocorreu em 3,4% dos pacientes tratados com sorafenibe e em 1,0% dos pacientes no grupo de placebo.
Outras alterações laboratoriais clinicamente relevantes observadas no estudo 5 são mostradas na Tabela 2.
Tabela 2: Anormalidades laboratoriais emergentes do tratamento relatadas em pacientes com CDT (estudo 5) na fase duplo-cega
* Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE), versão 3.0
** A etiologia da hipofosfatemia associada ao sorafenibe é desconhecida.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através da Agência Italiana de Medicamentos, website : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
Não existem tratamentos específicos em caso de sobredosagem com sorafenib. A dose mais elevada de sorafenib estudada clinicamente é de 800 mg duas vezes ao dia. Os eventos adversos observados após esta dosagem foram principalmente diarreia e reações dermatológicas. Se houver suspeita de sobredosagem, o sorafenibe deve ser descontinuado e, se necessário, iniciada terapia de suporte.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase.
Código ATC: L01XE05.
Sorafenib é um inibidor da quinase que demonstrou propriedades antiproliferativas e anti-angiogênicas em vitro e na Vivo.
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
Sorafenib é um inibidor da quinase que inibe a proliferação de células cancerosas em vitro. Sorafenibe inibe o crescimento de um amplo espectro de tumores humanos transplantados em camundongos atímicos, também resultando em uma redução na angiogênese tumoral. Sorafenibe inibe a atividade de alvos presentes na célula tumoral (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT e FLT- 3) e nos vasos sanguíneos do tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß). RAF quinases são serina / treonina quinases, enquanto c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß são receptores de tirosina quinases.
Eficácia clínica
A segurança e eficácia clínica do sorafenib foram estudadas em pacientes com carcinoma hepatocelular (carcinoma hepatocelular, HCC), em pacientes com carcinoma de células renais avançado (carcinoma de células renais, RCC) e em pacientes com câncer diferenciado de tireoide (carcinoma diferenciado de tireóide, DTC).
Hepatocarcinoma
O estudo 3 (estudo 100554) foi um estudo clínico internacional de Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em 602 pacientes com câncer hepatocelular. Os dados demográficos de base e as características da doença foram comparáveis entre os grupos sorafenibe e placebo no que diz respeito à classificação do Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) (grau 0: 54% versus 54%; grau 1: 38% versus 39%; grau 2: 8% versus 7%), para a classificação TNM (estágio I:
O estudo foi encerrado depois que uma análise de Sobrevivência Global (SG) provisória planejada excedeu o limite de eficácia predefinido. Esta análise de OS mostrou um aumento estatisticamente significativo em OS para pacientes tratados com sorafenibe em comparação com pacientes tratados com placebo (HR: 0,69, p = 0,00058, ver tabela 3).
Neste estudo, os dados em doentes com compromisso hepático Child Pugh B são limitados e apenas um doente Child Pugh C foi incluído.
Tabela 3: Resultados de eficácia do Estudo 3 (Estudo 100554) em Hepatocarcinoma
CI = intervalo de confiança, HR = razão de risco (sorafenibe sobre placebo)
* estatisticamente significativo, pois o valor p foi menor do que o limite de corte padrão de O "Brien Fleming, definido em 0,0077
** revisão radiológica independente
Um segundo estudo de Fase III, internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Estudo 4, 11849) avaliou o benefício clínico do sorafenibe em 226 pacientes com câncer de fígado avançado. Este estudo, conduzido na China, Coréia e Taiwan, confirmou os resultados do Estudo 3 com relação ao perfil de risco-benefício favorável do sorafenibe (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
Nos fatores de estratificação predefinidos (classificação ECOG, presença ou ausência de invasão vascular macroscópica e / ou disseminação extra-hepática do tumor) dos Estudos 3 e 4, o HR foi consistentemente a favor do sorafenibe em relação ao placebo. Análises exploratórias de subgrupos sugeriram um efeito de tratamento menos pronunciado em pacientes com metástases distantes já no início do estudo.
Carcinoma de células renais
A tolerabilidade e eficácia do sorafenib no tratamento do carcinoma de células renais avançado (RCC) foram estudadas em dois estudos clínicos:
O estudo 1 (estudo 11213) foi um estudo clínico de Fase III multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido em 903 pacientes. Apenas pacientes com tumores renais de células claras e com fator de risco baixo e médio de acordo com MSKCC foram inscritos. o ponto finalprimários foram a sobrevida geral (OS, geral sobrevivência) e sobrevivência livre de progressão (PFS, Progressão Sem custos Sobrevivência).
Aproximadamente metade dos pacientes apresentava seu estado geral igual a 0 na escala ECOG, e metade dos pacientes pertencia ao grupo prognóstico com pontuação baixa de acordo com a classificação MSKCC.
A PFS foi avaliada de acordo com os critérios RECIST com uma revisão radiológica independente cega. A análise de PFS foi conduzida em 342 eventos em 769 pacientes. O valor médio de PFS foi 167 dias em pacientes tratados com sorafenibe em comparação com 84 dias em pacientes que receberam placebo (HR = 0,44; IC 95%: 0,35 - 0,55; p
Uma análise provisório (segunda análise provisório) para a sobrevivência geral (geral sobrevivência) foi conduzido em 367 mortes em 903 pacientes. O valor alfa nominal para esta análise foi 0,0094. A sobrevida média foi de 19,3 meses em pacientes tratados com sorafenibe, em comparação com 15,9 meses em pacientes randomizados para placebo (HR = 0,77; IC de 95%: 0,63-0,95; p = 0,015). No momento da análise, aproximadamente 200 pacientes mudaram do grupo do placebo para o grupo do sorafenibe.
O estudo 2 foi um estudo de Fase II com descontinuação randomizada do tratamento em pacientes com câncer metastático, incluindo RCC. Pacientes com doença estável e em terapia com sorafenibe foram randomizados para placebo ou para a continuação da terapia com sorafenibe. PFS em pacientes com RCC foi significativamente maior (163 dias) para pacientes tratados com sorafenibe do que o observado em pacientes que receberam placebo (41 dias) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Carcinoma diferenciado de tireoide (DTC)
O estudo 5 (estudo 14295) foi um estudo de fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido em 417 pacientes com CDT refratário ao radioiodo localmente avançado ou metastático. A sobrevida livre de progressão (PFS), conforme determinado por avaliação radiológica cega independente com base nos critérios RECIST, foi o desfecho primário do estudo. Os desfechos secundários incluíram sobrevida geral (OS), taxa de resposta do tumor e duração da resposta. Após a progressão, os pacientes poderiam receber sorafenibe em rótulo aberto.
Os pacientes foram incluídos no estudo se progredissem nos 14 meses anteriores à inscrição e se apresentassem um CDT refratário ao radioiodo (iodo radioativo, RAI).DTC refratário ao RAI foi definido como a presença de uma lesão sem realce de iodo na cintilografia com RAI, ou administração cumulativa de RAI ≥ 22,2 GBq, ou progressão após o tratamento com RAI nos 16 meses anteriores. Inscrição ou após dois tratamentos com RAI realizados no uma distância máxima de 16 meses um do outro.
Os dados demográficos da linha de base e as características do paciente estavam bem equilibrados nos dois grupos de tratamento. As metástases estavam presentes nos pulmões em 86%, nos linfonodos em 51% e nos ossos em 27% dos pacientes. A atividade de radioiodo cumulativa mediana administrada antes da inscrição foi de aproximadamente 14,8 GBq. A maioria dos pacientes apresentava carcinoma papilífero (56,8%), seguido pelo carcinoma folicular (25,4%) e carcinoma pouco diferenciado (9,6%).
O tempo médio para PFS foi de 10,8 meses no grupo de sorafenibe, em comparação com 5,8 meses no grupo de placebo. (HR = 0,587; intervalo de confiança de 95% (IC): 0,454, 0,758; p unilateral
O efeito do sorafenibe na PFS foi constante, independentemente da região geográfica, idade acima ou abaixo de 60 anos, sexo, histologia e presença ou ausência de metástases ósseas.
Em uma análise de sobrevida global conduzida 9 meses após a data limite para a análise final de PFS, não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevida geral entre os grupos de tratamento (HR 0,884; IC 95%: 0,633; 1,236, p- unilateral valor de 0,236). A SG mediana não foi alcançada no braço de sorafenibe, enquanto foi de 36,5 meses no braço de placebo. Cento e cinquenta e sete pacientes (75%) randomizados para placebo e 61 pacientes (30%) randomizados para sorafenibe receberam sorafenibe de rótulo aberto.
A duração mediana da terapia na fase duplo-cega foi de 46 semanas (intervalo 0,3-135) para pacientes que receberam sorafenibe e 28 semanas (intervalo 1,7-132) para pacientes que receberam placebo.
Nenhuma resposta completa foi observada (resposta completa, CR) de acordo com os critérios RECIST. A taxa de resposta geral (CR + resposta parcial, resposta parcial (PR)), determinado por avaliação radiológica independente, foi maior no grupo sorafenibe (24 pacientes, 12,2%) em comparação com o grupo placebo (1 paciente, 0,5%), p unilateral
Uma análise pós-pós de subgrupos com base no tamanho máximo do tumor mostrou um efeito do tratamento na PFS em favor do sorafenibe em comparação com o placebo em pacientes com tamanho máximo da lesão tumoral de 1,5 cm ou mais (HR 0,54 (IC 95%: 0,41-0,71)) , enquanto um efeito numericamente inferior foi registrado em pacientes com tamanho máximo de lesão tumoral inferior a 1,5 cm (HR 0,87 (IC 95%: 0,40 -1,89)).
Uma análise post-hoc com base nos sintomas relacionados ao câncer de tireoide presentes nas condições basais mostrou um efeito do tratamento na PFS em favor do sorafenibe em relação ao placebo em pacientes sintomáticos e assintomáticos. O valor de HR para a progressão da sobrevida livre foi de 0,39 (IC 95%: 0,21 - 0,72) para pacientes com sintomas no início do estudo e 0,60 (IC 95%: 0,45 - 0,81) para pacientes sem sintomas em condições basais.
Prolongamento do intervalo QT
Em um estudo de farmacologia clínica, QT / QTc foi medido em 31 pacientes no início (pré-tratamento) e após o tratamento. Após um ciclo de tratamento de 28 dias, no momento da concentração máxima de sorafenibe, o QTcB foi prolongado em 4 ± 19 mseg e o QTcF em 9 ± 18 mseg, em comparação com a linha de base para o grupo de placebo. Nenhum doente apresentou um valor de QTcB ou QTcF> 500 mseg durante a monitorização de ECG pós-tratamento (ver secção 4.4).
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos em todos os subconjuntos da população pediátrica para câncer de rim e pelve renal (excluindo nefroblastoma, nefroblastomatose, sarcoma de células claras, nefroma mesoblástico, carcinoma medular renal e tumor rabdóide do rim) e carcinoma do fígado e ducto biliar intra-hepático (excluindo hepatoblastoma) e carcinoma diferenciado da tiróide (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
Absorção e distribuição
Após a administração de comprimidos de sorafenib, a biodisponibilidade relativa média é de 38-49% quando comparada com uma solução oral. A biodisponibilidade absoluta é desconhecida. Após a administração oral, o sorafenib atinge os níveis plasmáticos máximos em aproximadamente 3 horas. Quando administrado com uma refeição rica em gordura, a absorção de sorafenib é reduzida em aproximadamente 30% em comparação com a administração em jejum.
A Cmax e AUC médias aumentam menos do que proporcionalmente com doses acima de 400 mg duas vezes ao dia. Ligação de proteína plasmática de sorafenibe em vitro é 99,5%.
A dosagem repetida de sorafenibe por 7 dias resultou em um acúmulo de 2,5 a 7 vezes em comparação com a administração única. O estado estacionário de sorafenib é alcançado em 7 dias, com uma razão entre as concentrações plasmáticas médias de pico e vale inferior a 2.
As concentrações de equilíbrio de sorafenibe administrado a 400 mg duas vezes ao dia foram determinadas em pacientes com DTC, RCC e HCC. A concentração média mais alta foi observada em pacientes com DTC (aproximadamente o dobro da observada nos pacientes com RCC e HCC), mas a variabilidade foi alta para todos os tipos de tumor A causa desta concentração mais elevada em pacientes DTC é desconhecida.
Biotransformação e eliminação
A meia-vida de eliminação do sorafenibe é de aproximadamente 25 a 48 horas. O sorafenib é metabolizado principalmente no fígado através do metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4 e conjugação do glucurono mediada pelo UGT1A9. O sorafenibe conjugado pode ser liberado no trato gastrointestinal pela atividade da glucuronidase de algumas bactérias, permitindo assim a reabsorção do ingrediente ativo não conjugado. Observou-se que a combinação com a neomicina interfere neste processo, diminuindo a biodisponibilidade média do sorafenibe em 54%.
O sorafenib é responsável por aproximadamente 70 - 85% dos analitos que circulam no plasma em estado estacionário. Oito metabólitos de sorafenibe foram identificados, cinco dos quais foram encontrados no plasma. O principal metabólito do sorafenibe circulando no plasma, o N-óxido de piridina, exibe potênciaem vitro semelhante ao do sorafenib. Este metabólito é responsável por aproximadamente 9 - 16% dos analitos que circulam no estado estacionário.
Após a administração oral de uma dose de 100 mg de solução de sorafenib, 96% da dose foi recuperada em 14 dias: 77% nas fezes e 19% na urina como metabolitos do glucuronato. O sorafenib inalterado, que representa 51% da dose, foi recuperado nas fezes mas não na urina, indicando que a excreção biliar da substância ativa não metabolizada pode contribuir para a eliminação do sorafenib.
Farmacocinética em categorias específicas de pacientes
A análise dos dados demográficos mostrou que não há correlação entre farmacocinética e idade (até 65 anos), sexo ou peso corporal.
População pediátrica
Não foram realizados estudos para verificar a farmacocinética do sorafenib em pacientes pediátricos.
Raça
Não existem diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre indivíduos caucasianos e asiáticos.
Insuficiência renal
Em quatro estudos clínicos de Fase I, a exposição ao sorafenibe no estado estacionário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada foi semelhante à encontrada em pacientes com função renal normal. Em um estudo de farmacologia clínica (dose única de 400 mg de sorafenibe) não foi observada relação entre a exposição ao sorafenibe e a função renal em indivíduos com função renal normal ou insuficiência renal leve, moderada ou grave. Não há dados disponíveis em pacientes que requerem diálise.
Insuficiência hepática
Em pacientes com carcinoma hepatocelular (HCC) e com insuficiência hepática avaliada como Child-Pugh A ou B (leve a moderada), os valores de exposição foram comparáveis e dentro da faixa observada em pacientes sem insuficiência hepática. A farmacocinética do sorafenibe em pacientes Child-Pugh A e B sem CHC foi semelhante à observada em voluntários saudáveis. Não existem dados para doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C). O sorafenib é eliminado principalmente por via hepática e a exposição pode ser aumentada nesta população de doentes.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
O perfil de segurança pré-clínico do sorafenibe foi avaliado em camundongos, ratos, cães e coelhos.
Os estudos de toxicidade de dose repetida revelaram alterações em vários órgãos (degeneração e regeneração) em exposições mais baixas do que as dosagens utilizadas em estudos clínicos (com base na comparação de AUC).
Após administração repetida em cães jovens e em crescimento, foram observados efeitos nos ossos e dentes com exposições abaixo das dosagens utilizadas em estudos clínicos. Esses efeitos consistiram em espessamento desigual da placa de crescimento do fêmur, hipoplasia medular nas proximidades das placas de crescimento alteradas e mudanças na composição da dentina. Efeitos semelhantes não foram induzidos no cão adulto.
O programa padrão de estudos de genotoxicidade foi conduzido e resultados positivos foram obtidos, visto que um aumento nas aberrações estruturais cromossômicas foi observado em um ensaio. em vitro em células de mamíferos (ovários de hamster chinês) para a medição da clastogenicidade na presença de ativação metabólica. Sorafenibe não foi genotóxico no teste de Ames ou no teste de micronúcleo na Vivo no mouse. Um intermediário do processo de fabricação, que também está presente na substância ativa final (in vitro em células bacterianas (teste de Ames). Além disso, o lote de sorafenibe testado na bateria genotóxica padrão incluía 0,34% de PAPE.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com sorafenib.
Não foram realizados estudos específicos em animais com sorafenib para avaliar o efeito na fertilidade. No entanto, é de esperar um efeito adverso na fertilidade masculina e feminina, uma vez que estudos em animais de dose repetida mostraram alterações nos órgãos reprodutivos masculinos e femininos com exposições abaixo das dosagens utilizadas nos ensaios clínicos (com base na AUC). As alterações consistiram normalmente em sinais de degeneração e atraso no desenvolvimento dos testículos, epidídimo, próstata e vesículas seminais em ratos. Ratas apresentaram necrose central dos corpos lúteos e bloqueio do desenvolvimento folicular nos ovários. Os cães apresentaram degeneração tubular nos ovários. testículos e oligospermia.
O sorafenib demonstrou ser embriotóxico e teratogénico quando administrado a ratos e coelhos com exposições inferiores às dosagens utilizadas em estudos clínicos. Os efeitos observados incluíram uma diminuição no peso corporal materno e fetal, um aumento no número de reabsorções fetais e um aumento no número de malformações externas e viscerais.
Os estudos de avaliação do risco ambiental demonstraram que o tosilato de sorafenib é potencialmente persistente, bioacumulativo e tóxico para o ambiente.As informações sobre a avaliação do risco ambiental estão disponíveis no Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR) deste medicamento (ver secção 6.6).
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo do tablet:
Croscarmelose de sódio
Celulose microcristalina
Hipromelose
Lauril sulfato de sódio
Estearato de magnesio
Revestimento de comprimido:
Hipromelose
Macrogol
Dióxido de titânio (E 171)
Óxido de ferro vermelho (E 172)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Não armazene acima de 25 ° C.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Embalagem contendo 112 comprimidos revestidos por película (4 x 28) em blister transparente (PP / Alumínio).
06.6 Instruções de uso e manuseio
Este medicamento pode representar um risco potencial para o ambiente.O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com a legislação local.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Bayer Pharma AG
13342 Berlim
Alemanha
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/06/342/001
037154010
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 19 de julho de 2006
Data da renovação mais recente: 21 de julho de 2011
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
05/2014
