Ingredientes ativos: ácido valpróico (valproato de sódio)
DEPAKIN CHRONO 300 mg comprimidos de liberação prolongada DEPAKIN CHRONO 500 mg comprimidos de liberação prolongada
Por que o Depakin Chrono é usado? Para que serve?
No tratamento da epilepsia generalizada, em particular nas crises do tipo:
- ausência
- mioclônico
- tônica
- clônico
- atônico
- misturado
e na epilepsia parcial:
- simples ou complexo
- secundariamente generalizado
No tratamento de síndromes específicas (West, Lennox-Gastaut). No tratamento de episódios maníacos relacionados com a doença bipolar, quando o lítio é contra-indicado ou não tolerado. A continuação da terapia após o episódio de mania pode ser considerada em pacientes que responderam ao valproato para mania aguda.
Contra-indicações quando Depakin Chrono não deve ser usado
- Hepatite aguda
- Hepatite Cronica
- História pessoal ou familiar de doença hepática grave, especialmente induzida por drogas
- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes
- Porfiria hepática
- Distúrbios de coagulação
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Depakin Chrono
Em crianças com idade inferior ou igual a três anos, os antiepilépticos contendo ácido valpróico são apenas em casos excepcionais a terapia de primeira escolha
- Os testes de função hepática devem ser realizados antes do início da terapia e repetidos periodicamente durante os primeiros 6 meses, especialmente em pacientes de risco (ver “Advertências especiais”).
Tal como acontece com a maioria dos medicamentos antiepilépticos, podem ser notados aumentos nas enzimas hepáticas, especialmente no início da terapia; são transitórios e isolados, não acompanhados de sinais clínicos. Nestes doentes, são recomendadas investigações laboratoriais mais aprofundadas (incluindo tempo para a protrombina ), o ajuste da dose também pode ser considerado e os testes repetidos, se necessário.
- Em crianças com menos de 3 anos de idade, o Depakin deve ser administrado em monoterapia, embora o seu benefício potencial deva ser avaliado antes do início do tratamento, em comparação com o risco de lesão hepática ou pancreatite nestes doentes (ver "Advertências especiais").
O uso concomitante de salicilatos deve ser evitado em crianças com menos de 3 anos de idade devido ao risco de hepatotoxicidade.
- Recomenda-se a realização de análises ao sangue (hemograma completo com contagem de plaquetas, tempo de hemorragia e testes de coagulação) antes do início da terapêutica ou antes da cirurgia e em caso de hematoma ou hemorragia espontânea (ver “Efeitos indesejáveis”).
- Em doentes com insuficiência renal ou hipoproteinémia, a posologia deve ser diminuída.Como a monitorização das concentrações plasmáticas pode dar resultados não fiáveis, a posologia deve ser ajustada com base na monitorização clínica.
- Embora doenças imunológicas tenham sido encontradas apenas excepcionalmente durante o uso de valproato, vale a pena considerar o benefício potencial do valproato versus o risco potencial em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico.
- Como casos excepcionais de pancreatite foram relatados, os pacientes com dor abdominal aguda devem ser submetidos a exame médico imediato. Em caso de pancreatite, a terapia com valproato deve ser interrompida.
- Se houver suspeita de alteração do ciclo da ureia, a hiperamonemia deve ser avaliada antes do tratamento, pois o agravamento é possível com o valproato (ver “Efeitos indesejáveis”). Portanto, se aparecerem sintomas como apatia, sonolência, vômitos, hipotensão e aumento da frequência de convulsões, os níveis séricos de amônia e ácido valpróico devem ser determinados; se necessário, a dose do medicamento deve ser reduzida. Se houver suspeita de interrupção enzimática do ciclo da ureia, o nível de amônia sérica deve ser determinado antes do início da terapia com medicamentos contendo ácido valpróico.
- Os doentes devem ser alertados sobre o risco de aumento de peso no início da terapêutica; devem ser tomadas medidas adequadas para o minimizar (ver “Efeitos indesejáveis”).
- Os doentes com deficiência subjacente de carnitina palmitoiltransferase (CPT) tipo II devem ser alertados sobre o risco aumentado de rabdomiólise quando tomam valproato. - O uso concomitante de ácido valpróico / valproato de sódio e medicamentos contendo carbapenêmicos não é recomendado (ver Interações).
- Mulheres com potencial para engravidar (ver "Advertências especiais")
Todas as mulheres com epilepsia e em idade fértil devem ser adequadamente informadas sobre os riscos associados à gravidez.
- Hematologia
Contagens de células sanguíneas, incluindo contagem de plaquetas, tempo de sangramento e testes de coagulação devem ser monitorados antes do início da terapia, antes da cirurgia ou cirurgia dentária e em caso de hematomas ou sangramento espontâneo (ver "Efeitos indesejáveis" "). Em caso de ingestão concomitante de vitamina Antagonistas K, recomenda-se o monitoramento rigoroso dos valores de INR. - Lesões da medula óssea Pacientes com lesões anteriores da medula óssea devem ser estritamente monitorados
Interações Quais drogas ou alimentos podem modificar o efeito do Depakin Chrono
Informe o seu médico ou farmacêutico se tiver tomado recentemente quaisquer outros medicamentos, mesmo sem receita.
Efeitos do valproato em outras drogas
- Neurolépticos, anti-MAO, antidepressivos e benzodiazepínicos
O valproato pode potencializar o efeito de outros psicotrópicos, como neurolépticos, anti-MAOs, antidepressivos e benzodiazepínicos, portanto, monitoramento clínico e, quando necessário, ajuste posológico são recomendados.
- Fenobarbital
Uma vez que o valproato aumenta as concentrações plasmáticas de fenobarbital (por inibição do catabolismo hepático), pode ocorrer sedação, especialmente em crianças. A monitorização clínica é, portanto, recomendada durante os primeiros 15 dias de tratamento combinado, com redução imediata das doses de fenobarbital em caso de sedação e possível monitorização dos níveis plasmáticos de fenobarbital.
- Primidona
O valproato aumenta os níveis plasmáticos de primidona com potencialização de seus efeitos indesejáveis (como sedação); esta interação cessa com o tratamento de longo prazo. A monitorização clínica é recomendada especialmente no início da terapia combinada com um ajuste da dose de primidona quando necessário.
- Fenitoína
O valproato diminui inicialmente a concentração plasmática total de fenitoína, mas aumenta sua fração livre, com possíveis sintomas de sobredosagem (o ácido valpróico desloca a fenitoína de seus locais de ligação às proteínas e desacelera seu catabolismo hepático). A monitorização clínica é, portanto, recomendada; no caso de dosagem plasmática da fenitoína, a fração livre deve ser levada em consideração. Posteriormente, após o tratamento crônico, as concentrações de fenitoína retornam aos valores iniciais do pré-valproato.
- Carbamazepina
Foi relatada toxicidade clínica com a administração concomitante de valproato e carbamazepina, pois o valproato pode potencializar a toxicidade da carbamazepina. A monitorização clínica é, portanto, recomendada especialmente no início do tratamento com a combinação dos dois medicamentos, com ajuste posológico se necessário.
- Lamotrigina
Depakin reduz o metabolismo da lamotrigina e aumenta sua meia-vida média em quase 2 vezes. Esta interação pode levar ao aumento da toxicidade da lamotrigina, particularmente erupções cutâneas graves. Portanto, recomenda-se monitoramento clínico e a dosagem deve ser diminuída quando necessário.
- Etossuximida
O valproato pode causar aumento das concentrações plasmáticas de etossuximida.
- Zidovudina
O valproato pode aumentar a concentração plasmática da zidovudina com o consequente aumento do risco de toxicidade.
- Felbamato
O ácido valpróico pode diminuir a depuração média do felbamato em até 16%.
Efeitos de outras drogas no valproato
Os antiepilépticos indutores de enzimas (em particular fenitoína, fenobarbital e carbamazepina) diminuem as concentrações séricas de ácido valpróico. No caso de terapia combinada, as dosagens devem ser ajustadas de acordo com os níveis sanguíneos.
Por outro lado, a associação de felbamato e valproato diminui a depuração do ácido valpróico de 22% para 50% e, consequentemente, aumenta a concentração plasmática de ácido valpróico, sendo necessária a monitoração dos níveis plasmáticos de valproato.
A mefloquina aumenta o metabolismo do ácido valpróico e tem efeito convulsivo; portanto, podem ocorrer convulsões em casos de terapia combinada.
Em caso de uso concomitante de valproato e substâncias que se ligam fortemente a proteínas (ácido acetilsalicílico), os níveis séricos livres de ácido valpróico podem aumentar.
Medicamentos contendo ácido valpróico não devem ser administrados concomitantemente com ácido acetilsalicílico para tratar febre e dor, particularmente em bebês e crianças.
Deve-se monitorar de perto o tempo de protrombina no caso de uso concomitante de fatores anticoagulantes dependentes de vitamina K. Os níveis séricos de ácido valpróico podem aumentar (devido à redução do metabolismo hepático) com o uso concomitante de cimetidina ou eritromicina e fluoxetina.
No entanto, também houve relatos de casos em que a concentração sérica de ácido valpróico diminuiu após a ingestão concomitante de fluoxetina. Foram notificados níveis diminuídos de ácido valpróico no sangue quando administrado concomitantemente com medicamentos contendo carbapenem, resultando numa redução de 60-100% nestes níveis sanguíneos em aproximadamente dois dias. Devido ao seu início rápido e diminuição acentuada, a administração concomitante de medicamentos contendo carbapenem em pacientes estabilizados com ácido valpróico não é considerada viável e, portanto, deve ser evitada (ver Precauções de uso).
A rifampicina pode diminuir os níveis plasmáticos de ácido valpróico levando à interrupção do efeito terapêutico. Portanto, pode ser necessário um ajuste da dose de valproato quando coadministrado com rifampicina.
Outras interações
A administração concomitante de valproato e topiramato foi associada ao aparecimento de encefalopatia e / ou hiperamonemia.
Os pacientes tratados com esses dois medicamentos devem ser monitorados com atenção especial para sinais e sintomas de encefalopatia hiperamonêmica. O valproato geralmente não tem efeito indutor enzimático; conseqüentemente, não reduz a eficácia dos estrogênio-progestágenos no caso da contracepção hormonal.
Em voluntários saudáveis, o valproato deslocou o diazepam de seus locais de ligação com a albumina plasmática e inibiu seu metabolismo. Na terapia combinada, a concentração de diazepam livre pode ser aumentada, enquanto a depuração plasmática e o volume de distribuição da fração livre de diazepam podem ser reduzidos (em 25% e 20% respectivamente). A meia-vida, entretanto, permanece inalterada.
Em indivíduos saudáveis, o tratamento concomitante com valproato e lorazepam resultou numa redução da depuração plasmática do lorazepam em mais de 40%.
Ausência ocorreu em pacientes com história de epilepsia convulsiva de ausência após um tratamento combinado de ácido valpróico e clonazepam.
Após o tratamento concomitante com ácido valpróico, sertralina e risperidona, desenvolveu-se catatonia em um paciente com transtorno esquizoafetivo.
- Quetiapina
A administração concomitante de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia / leucopenia.
Avisos É importante saber que:
Meninas / Adolescentes / Mulheres em idade fértil / Gravidez:
O Depakin não deve ser utilizado em raparigas, adolescentes, mulheres em idade fértil e mulheres grávidas, a menos que os tratamentos alternativos sejam ineficazes ou não tolerados, devido ao seu elevado potencial teratogénico e ao risco de distúrbios do desenvolvimento em crianças expostas ao útero ao valproato. Os riscos e benefícios devem ser cuidadosamente reconsiderados durante as reavaliações regulares do tratamento, na puberdade e com urgência, quando uma mulher em idade fértil tratada com Depakin planeja ou fica grávida.
As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e ser informadas dos riscos associados ao uso de Depakin durante a gravidez (ver “Gravidez”).
O prescritor deve garantir que a paciente receba informações abrangentes sobre os riscos, bem como materiais relevantes, como um folheto de informações para o paciente, para ajudá-la a compreender os riscos.
Em particular, o prescritor deve garantir que o paciente compreenda:
- A natureza e a extensão dos riscos de exposição na gravidez, em particular os riscos teratogênicos e os riscos relacionados a distúrbios do desenvolvimento.
- A necessidade de usar uma forma eficaz de contracepção.
- A necessidade de revisão regular do tratamento.
- A necessidade de consultar o seu médico rapidamente se pensa que está a engravidar ou que existe a possibilidade de engravidar.
Em mulheres que planejam engravidar, todos os esforços devem ser feitos para mudar para um tratamento alternativo apropriado antes da concepção, se possível (ver "Gravidez").
A terapia com valproato só deve ser continuada após uma reavaliação dos benefícios e riscos do tratamento com valproato para o paciente por um médico com experiência no tratamento de epilepsia ou transtorno bipolar.
Um pequeno número de pacientes em tratamento com medicamentos antiepilépticos como o valproato desenvolveu pensamentos de automutilação ou suicídio. Se, a qualquer momento, você tiver esses pensamentos, entre em contato com o seu médico imediatamente.
O álcool não é recomendado durante o tratamento com valproato.Uma vez que o valproato é excretado principalmente pelos rins, em parte como corpos cetônicos, o teste de excreção de corpos cetônicos pode dar resultados falsos positivos em pacientes diabéticos.
HEPATOPATIAS
- Condições de início
Foram notificados danos hepáticos excepcionalmente graves, por vezes fatais.
Os pacientes de maior risco, especialmente em casos de terapia anticonvulsivante múltipla, são bebês e crianças menores de 3 anos com formas graves de epilepsia, particularmente aqueles com lesão cerebral, retardo mental e (ou) com doença metabólica ou degenerativa congênita.
Se o médico considerar imprescindível administrar o medicamento a crianças menores de três anos para o tratamento de um tipo de epilepsia responsiva ao valproato, apesar do risco de doença hepática, o uso de Depakin deve ser feito isoladamente para reduzir esse risco. aos 3 anos de idade, a incidência é significativamente reduzida e diminui progressivamente com a idade.
Na maioria dos casos, a lesão hepática ocorreu durante os primeiros 6 meses de terapia.
- Sintomatologia
Os sintomas clínicos são essenciais para o diagnóstico precoce. Em particular, especialmente em pacientes em risco (ver condições de início), dois tipos de manifestações que podem preceder a icterícia devem ser considerados:
- reaparecimento de convulsões
- sintomas inespecíficos, geralmente de início rápido, como astenia, anorexia, letargia, sonolência, às vezes associados a vômitos repetidos e dor abdominal.
Os pacientes (ou seus pais, se crianças) devem ser aconselhados a notificar seu médico imediatamente se algum dos sinais acima ocorrer. Além dos exames clínicos, devem ser realizados exames bioquímicos sangüíneos imediatos da função hepática.
- Detecção
A função hepática deve ser verificada antes do início da terapia e periodicamente durante os primeiros 6 meses de terapia. Entre as análises usuais, as mais relevantes são aquelas que refletem a síntese de proteínas, especialmente o tempo de protrombina. Confirmação de uma porcentagem de atividade de protrombina particularmente baixa, especialmente se associada a outros achados biológicos anormais (redução significativa no fibrinogênio e fatores de coagulação; aumento nos níveis de bilirrubina e aumento nas transaminases SGOT, SGPT, gama-GT, lipase, alfa-amilase, glicemia) requer a descontinuação da terapia com valproato. Como precaução, caso sejam tomados ao mesmo tempo, os salicilatos também devem ser interrompidos, pois são metabolizados pela mesma via.
Quatro semanas após o início do tratamento, exames laboratoriais para parâmetros de coagulação como INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirrubina e amilase devem ser verificados.
Em crianças sem sintomas clínicos anormais, hemogramas incluindo trombócitos, SGOT e SGPT devem ser verificados em cada consulta.
PANCREATITES
Pancreatite grave que pode ser fatal foi relatada muito raramente. As crianças mais novas estão particularmente em risco. O risco diminui com o aumento da idade. Convulsões graves, distúrbios neurológicos ou polifarmácia anticonvulsivante podem ser fatores de risco. A insuficiência hepática concomitante com pancreatite aumenta o risco de desfecho fatal. Os pacientes que apresentam dor abdominal aguda devem ser examinados imediatamente por um médico. Em caso de pancreatite, o valproato deve ser descontinuado.
FERTILIDADE, GRAVIDEZ E AMAMENTAÇÃO
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
O Depakin não deve ser utilizado em raparigas, adolescentes, mulheres em idade fértil e mulheres grávidas, a menos que outros tratamentos sejam ineficazes ou não tolerados. Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Em mulheres que planejam engravidar, todos os esforços devem ser feitos para mudar para um tratamento alternativo apropriado antes da concepção, se possível.
Gravidez
Risco de exposição na gravidez ligada ao valproato
Tanto o valproato sozinho quanto o valproato na politerapia estão associados a resultados anormais da gravidez. Os dados disponíveis sugerem que a polifarmácia antiepiléptica, incluindo valproato, está associada a um risco aumentado de malformações congênitas em comparação com o valproato sozinho.
Má formação congênita
Os dados de uma meta-análise (que incluiu registros e estudos de coorte) mostraram que 10,73% dos filhos de mulheres epilépticas expostas à monoterapia com valproato durante a gravidez sofrem de malformações congênitas (IC 95%: 8,16 -13,29). O risco de malformações maiores é maior do que na população em geral, para a qual o risco é de aproximadamente 2-3%. O risco depende da dose, mas não pode ser estabelecida uma dose limite abaixo da qual não existe risco.
Os dados disponíveis demonstram um "aumento da incidência de malformações maiores e menores. Os tipos mais comuns de malformações incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fenda labial e palatina, craniossinostose, defeitos cardíacos, renais e urogenitais, defeitos nos membros (incluindo aplasia). Rádio bilateral ) e múltiplas anomalias que afetam os vários sistemas do organismo.
Transtornos de desenvolvimento
Os dados demonstraram que a exposição ao valproato in utero pode ter efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico das crianças expostas. O risco parece ser dependente da dose, mas, com base nos dados disponíveis, não é possível estabelecer uma dose limite abaixo do limite. não há risco. O período preciso de gestação com risco para esses efeitos é incerto e a possibilidade de risco durante a gravidez não pode ser excluída.
Estudos com crianças pré-escolares expostas in utero ao valproato mostram que até 30-40% experimentam atrasos no desenvolvimento inicial, como fala e caminhada atrasadas, capacidade intelectual diminuída, habilidades de linguagem deficientes (fala e compreensão) e problemas de memória.
O quociente de inteligência (QI) medido em crianças em idade escolar (6 anos) com história de exposição in utero ao valproato foi em média 7-10 pontos inferior ao de crianças expostas a outros antiepilépticos. Embora o papel dos fatores de confusão não possa ser excluído, há evidências em crianças expostas ao valproato de que o risco de deficiência intelectual pode ser independente do QI materno.
Existem dados limitados sobre os resultados de longo prazo.
Os dados disponíveis demonstram que as crianças expostas ao valproato in utero estão em maior risco de transtornos do espectro do autismo (aproximadamente três vezes) e autismo infantil (aproximadamente cinco vezes) do que a população geral do estudo.
Dados limitados sugerem que crianças expostas ao valproato in utero podem ter maior probabilidade de desenvolver sintomas de transtorno de déficit de atenção / hiperatividade (TDAH).
Meninas, adolescentes e mulheres em idade fértil (ver acima e "Advertências especiais")
Se uma mulher deseja planejar uma gravidez
- Durante a gravidez, as convulsões tônico-clônicas maternas e o estado de hipóxia epiléptico podem acarretar um risco particular de morte para a mãe e o feto.
- A terapia com valproato deve ser reavaliada em mulheres que planejam engravidar.
- Em mulheres que planejam engravidar, todos os esforços devem ser feitos para mudar para um tratamento alternativo apropriado antes da concepção, se possível.
A terapia com valproato não deve ser descontinuada sem uma reavaliação dos benefícios e riscos do tratamento com valproato para o paciente por um médico com experiência no tratamento da epilepsia ou transtorno bipolar.Se, após uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios, o tratamento com valproato for continuado durante a gravidez, é recomendado:
- Use a dose eficaz mais baixa e divida a dose diária de valproato em várias doses pequenas a serem tomadas ao longo do dia. O uso de uma formulação de liberação prolongada pode ser preferível ao tratamento com outras formulações para evitar altas concentrações plasmáticas de pico. A dose diária deve ser administrada em várias pequenas doses ao longo do dia em mulheres que podem engravidar e, certamente, entre os dias 20 e 40 após a concepção Além disso, as concentrações plasmáticas devem ser monitoradas regularmente, considerando a possibilidade de flutuações consideráveis que podem ocorrer durante a gravidez, mesmo com dosagem constante.
- A suplementação de ácido fólico antes da gravidez pode reduzir o risco de defeitos do tubo neural comuns a todas as gestações. No entanto, as evidências disponíveis não sugerem que previna defeitos de nascença ou malformações devido à exposição ao valproato.
- Estabeleça acompanhamento pré-natal especializado para detectar o possível aparecimento de defeitos do tubo neural ou outras malformações. Mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas sobre os riscos e benefícios do uso de DEPAKIN durante a gravidez.
Riscos para o recém-nascido
- Muito raramente, tem havido notificações de síndrome hemorrágica em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez. Esta síndrome hemorrágica está relacionada a trombocitopenia, hipofibrinogenemia e / ou redução de outros fatores de coagulação. Afibrinogenemia também foi relatada e pode ser fatal. No entanto, essa síndrome deve ser diferenciada da redução induzida por fenobarbital e induzida por enzimas nos fatores da vitamina K. Conseqüentemente, a contagem de plaquetas, o nível de fibrinogênio plasmático, os testes de coagulação e os fatores de coagulação devem ser examinados em neonatos.
- Foram notificados casos de hipoglicemia em crianças cujas mães tomaram valproato no terceiro trimestre da gravidez.
- Houve relatos de hipotireoidismo em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez.
- A síndrome de abstinência (por exemplo, em particular, agitação, irritabilidade, hiperexcitabilidade, nervosismo, hipercinesia, distúrbios da tonicidade, tremor, convulsões e distúrbios alimentares) pode surgir em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato no último trimestre da gravidez.
O tratamento com ácido valpróico durante a gravidez não deve ser interrompido sem consultar o seu médico, bem como qualquer descontinuação abrupta do tratamento ou redução não controlada da dose. Isso pode levar a convulsões na mulher grávida, o que pode prejudicar a mãe e / ou o feto.
Gravidez
O valproato é excretado no leite materno numa concentração que varia de 1% a 10% dos níveis séricos maternos.Têm sido observados distúrbios hematológicos em lactentes de mulheres tratadas (ver “Efeitos indesejáveis”).
Deve ser tomada uma decisão quanto a descontinuar a amamentação ou descontinuar / abster-se da terapêutica com Depakin, tendo em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
Fertilidade
Amenorréia, ovário policístico e aumento dos níveis de testosterona foram relatados em mulheres que usam valproato (ver “Efeitos colaterais”). A administração de valproato também pode prejudicar a fertilidade nos homens (ver “Efeitos indesejáveis”). Os casos clínicos indicam que as disfunções da fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Em caso de administração concomitante com barbitúricos ou outras drogas com atividade depressora do sistema nervoso central, manifestações de astenia, sonolência ou confusão podem ser encontradas em alguns indivíduos, o que pode, portanto, alterar a resposta à capacidade de dirigir um veículo, usar máquinas ou realizar atividades ligada ao risco de queda ou acidente, a capacidade é prejudicada, independentemente da doença subjacente.
As mesmas manifestações podem ser observadas após a ingestão de bebidas alcoólicas. Devem ser avisados aqueles sujeitos que, durante o processamento, pudessem dirigir veículos ou atender operações que requeiram integridade do grau de fiscalização.
Dosagem e método de uso Como usar o Depakin Chrono: Dosagem
Tratamento da epilepsia
Antes de iniciar a terapia com DEPAKIN CHRONO, tenha em mente que:
- em pacientes não tratados com outras drogas antiepilépticas, a dosagem deve ser aumentada preferencialmente em estágios sucessivos de 2-3 dias, para atingir o nível ideal em cerca de uma semana;
- em pacientes já em tratamento com antiepilépticos, a substituição pelo valproato deve ser gradativa, atingindo a posologia ideal em cerca de duas semanas. Os tratamentos concomitantes serão reduzidos progressivamente até serem interrompidos;
- a adição de outro agente antiepiléptico, quando necessário, deve ser feita gradualmente (ver “Interações”).
A dosagem diária deve ser baseada na idade e no peso corporal; no entanto, a sensibilidade individual ao valproato também deve ser levada em consideração.
A posologia ótima deve ser determinada essencialmente com base na resposta clínica; a determinação dos níveis plasmáticos de ácido valpróico pode ser considerada como um complemento à monitorização clínica quando não se consegue um controlo adequado das crises ou quando se suspeita de efeitos indesejáveis. As concentrações séricas geralmente consideradas terapêuticas estão entre 40 e 100 mg / l (300-700 µmol / litro) de ácido valpróico.
Normalmente a dose diária inicial é de 10-15 mg / kg, então as doses devem ser aumentadas progressivamente até que a dosagem ideal seja atingida, que geralmente varia de 20 a 30 mg / kg. No entanto, quando o controle adequado das crises não é obtido com essa posologia, as doses podem ser aumentadas ainda mais; os pacientes devem ser monitorados de perto quando tratados com doses diárias maiores que 50 mg / kg (ver “Precauções de uso”).
Particularmente:
- em crianças, a dosagem usual é de cerca de 30 mg / kg / dia;
- em adultos, a dosagem usual varia de 20 a 30 mg / kg / dia;
- nos idosos, embora os parâmetros farmacocinéticos do valproato sejam modificados, estas alterações têm significado clínico limitado e a posologia deve ser determinada de acordo com a resposta clínica (controlo das crises).
Em pacientes com insuficiência renal ou hipoproteinemia, o aumento do ácido valpróico livre no soro deve ser considerado e, se necessário, a dose deve ser reduzida.
Administração
O uso da formulação de liberação prolongada - DEPAKIN CHRONO - permite reduzir a administração do fármaco para 1 - 2 vezes ao dia, além disso, a possibilidade de divisão dos comprimidos permite maior flexibilidade na dosagem.
O DEPAKIN CHRONO também pode ser utilizado em crianças, quando estas podem tomar a forma de comprimido, que também pode ser dividido.
Porém, entre as formas farmacêuticas orais, as mais indicadas para administração em menores de 11 anos são a solução oral e os grânulos.
Episódios de mania relacionados ao transtorno bipolar
Em adultos:
A posologia diária deve ser estabelecida e controlada individualmente pelo médico.
A dose diária inicial recomendada é de 750 mg. Além disso, em ensaios clínicos, uma dose inicial de 20 mg de valproato / kg de peso corporal também mostrou um perfil de segurança aceitável. As formulações de liberação prolongada podem ser administradas uma ou duas vezes ao dia. A dose deve ser aumentada o mais rápido possível para atingir o nível terapêutico mais baixo dose com a qual o efeito clínico desejado é alcançado. A dose diária deve ser adaptada à resposta clínica para estabelecer a dose eficaz mais baixa para o paciente individual. A dose média diária geralmente varia entre 1000 e 2000 mg de valproato. Os pacientes que recebem uma dose diária superior a 45 mg / kg de peso corporal devem ser monitorados de perto.
A continuação do tratamento em episódios maníacos relacionados com a doença bipolar deve ser estabelecida numa base individual com a dose eficaz mais baixa.
Em crianças e adolescentes:
Crianças e adolescentes menores de 18 anos:
O Depakin não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade para o tratamento da mania.
Meninas, adolescentes, mulheres em idade fértil e mulheres grávidas
O Depakin deve ser iniciado e supervisionado por um especialista com experiência no tratamento da epilepsia ou doença bipolar. O tratamento só deve ser iniciado se outros tratamentos forem ineficazes ou não tolerados (ver "Advertências especiais - Gravidez") e os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente reconsiderados durante as reavaliações regulares do tratamento. De preferência, Depakin deve ser prescrito como monoterapia e na menor dose eficaz, se possível como uma formulação de liberação prolongada para evitar picos de concentração plasmática elevados. A dose diária deve ser dividida em pelo menos duas doses únicas.
Método de administração para ambas as indicações
Os grânulos de liberação modificada DEPAKIN são grânulos esféricos insípidos e devem ser administrados preferencialmente em alimentos macios (iogurte, frutas cozidas, queijos frescos, etc.) ou bebidas (suco de laranja, etc.) frios ou em temperatura ambiente.
Os Grânulos de Liberação Modificada DEPAKIN não devem ser administrados com alimentos ou bebidas mornos ou quentes (sopas, café, chá, etc.).
Os Grânulos de Liberação Modificada DEPAKIN não devem ser administrados em biberões, pois podem bloquear a tetina.
Quando ingerido com líquidos, recomenda-se enxaguar o copo com um pouco de água, pois alguns grânulos podem grudar no vidro.
Se preferir, os grânulos podem ser colocados diretamente na boca e engolidos com água ou bebidas geladas ou em temperatura ambiente.
A preparação deve ser engolida imediatamente e não deve ser mastigada. Não deve ser armazenado para uso posterior.
Considerando o processo de liberação e a natureza dos excipientes da formulação, a matriz inerte dos grânulos não é absorvida pelo trato digestivo e é eliminada com as fezes após a liberação do ingrediente ativo.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Depakin Chrono
Em caso de ingestão / ingestão de uma dose excessiva de Depakin, informe o seu médico imediatamente ou dirija-se ao hospital mais próximo.
sinais e sintomas
Em níveis séricos terapêuticos (50-100 µg / ml), o ácido valpróico tem toxicidade relativamente baixa.Muito raramente, ocorreu intoxicação aguda por ácido valpróico em níveis séricos acima de 100 µg / ml em adultos e crianças.
Os sinais de sobredosagem aguda maciça geralmente incluem coma com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, função respiratória prejudicada, acidose metabólica, hipotensão, distúrbios cardiovasculares, colapso / choque circulatório e hipernatremia. A presença de sódio na formulação de valproato pode levar à hipernatremia quando administrada em sobredosagem.
Tanto em adultos quanto em crianças, níveis séricos elevados causam distúrbios neurológicos anormais, como aumento da tendência a convulsões e alterações comportamentais.
Mortes ocorreram após overdose massiva, no entanto, o prognóstico para intoxicação é geralmente favorável.
No entanto, os sintomas podem ser variáveis e convulsões foram relatadas na presença de níveis plasmáticos muito elevados. Foram notificados casos de hipertensão intracraniana associada a edema cerebral.
Tratamento
Nenhum antídoto específico é conhecido.
O manejo clínico da sobredosagem deve, portanto, ser limitado a medidas gerais destinadas a eliminar toxinas e apoiar as funções vitais.
As medidas a serem tomadas a nível hospitalar devem ser sintomáticas: lavagem gástrica, que pode ser útil até 10-12 horas após a ingestão; monitorização cardíaca e respiratória. A naloxona tem sido utilizada com sucesso em alguns casos isolados. Sobredosagem, hemodiálise e hemoperfusão foram usados com sucesso.
Em caso de ingestão acidental / ingestão de uma sobredosagem de DEPAKIN, avise o seu médico imediatamente ou dirija-se ao hospital mais próximo.
SE VOCÊ TIVER ALGUMA DÚVIDA SOBRE O USO DE DEPAKIN, ENTRE EM CONTATO COM SEU MÉDICO OU FARMACÊUTICO.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Depakin Chrono
Como todos os medicamentos, DEPAKIN pode causar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os tenham.
Muito comum: ≥ 1/10
Comum: ≥ 1/100,
Incomum: ≥ 1/1000,
Raro: ≥ 1/10000,
Muito raro:
- Doenças congênitas, familiares e genéticas
Malformações congênitas e distúrbios do desenvolvimento (ver "Advertências especiais - Gravidez").
- Doenças hepatobiliares
Frequentes: Pode ocorrer disfunção hepática grave (por vezes fatal), é independente da dose. Em crianças, particularmente em terapia combinada com outros antiepilépticos, o risco de danos ao fígado aumenta significativamente (ver “Advertências especiais”).
- Problemas gastrointestinais
Muito comum: náuseas.
Frequentes: vómitos, doença gengival (principalmente hiperplasia gengival), estomatite, dor abdominal superior, diarreia ocorrem frequentemente em alguns doentes no início do tratamento, mas geralmente desaparecem após alguns dias sem interromper o tratamento.
Pouco frequentes: hipersalivação, pancreatite, por vezes fatal (ver “Advertências especiais” e precauções de utilização).
- Patologias endócrinas
Pouco frequentes: Síndrome de secreção inadequada de ADH (SIADH), hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acne, alopecia masculina e / ou aumento dos hormônios androgênicos).
Raro: hipotireoidismo (veja "Avisos especiais").
- Doenças do metabolismo e nutrição
Frequentes: hiponatremia, aumento dependente da dose ou perda de peso, aumento do apetite e perda de apetite.Num estudo clínico com 75 crianças, foi observada redução da atividade da biotinidase durante o tratamento com medicamentos contendo ácido valpróico.Também houve relatos de deficiência de biotina.
Raros: hiperamonemia.
Pode ocorrer hiperamonemia isolada moderada sem testes de função hepática anormais e isso não deve ser uma causa para a descontinuação do tratamento. No entanto, no decurso da monoterapia ou politerapia (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, topiramato) pode ocorrer uma síndrome aguda de encefalopatia hiperamonêmica, com função hepática normal e ausência de citólise. A síndrome da encefalopatia hiperamonêmica induzida por valproato ocorre na forma aguda e é caracterizada por perda de consciência, estupor, fraqueza muscular (hipotensão muscular), distúrbios motores (discinesia coreóide), alterações generalizadas graves no EEG e sinais neurológicos focais e gerais com frequência aumentada de convulsões. Pode aparecer vários dias ou semanas após o início da terapia e regride com a descontinuação do valproato.A encefalopatia não está relacionada à dose e as alterações no EEG são caracterizadas pelo aparecimento de ondas lentas e aumento das descargas epilépticas.
- Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)
Raro: síndrome mielodisplásica.
- Doenças do sistema nervoso
Muito comum: tremor.
Frequentes: parestesia dose-dependente, dose-dependente, distúrbios extrapiramidais (incapacidade de ficar quieto, rigidez, tremores, movimentos lentos, movimentos involuntários, contrações musculares). estupor, tremor postural, sonolência, convulsões, memória insuficiente, cefaleia, nistagmo, tonturas alguns minutos após a administração intravenosa, que desaparecem espontaneamente em poucos minutos.
Pouco frequentes: espasticidade, ataxia, particularmente no início do tratamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversível.
Raros: demência reversível associada a atrofia cerebral reversível, distúrbios cognitivos, estados confusionais. Estupor e letargia, às vezes levando a coma transitório (encefalopatia), foram casos isolados ou associados a um aumento da incidência de convulsões durante a terapia e regrediram com a descontinuação do tratamento ou redução da dose. Estes casos foram notificados principalmente durante a terapêutica combinada (particularmente com fenobarbital ou topiramato) ou após um aumento acentuado das doses de valproato.
Sedação foi relatada.
- Distúrbios psiquiátricos
Frequentes: estado confusional, alucinações, agressão *, agitação *, perturbação da atenção *.
Pouco frequentes: irritabilidade, hiperatividade e confusão, especialmente no início do tratamento (ocasionalmente agressão, distúrbios comportamentais).
Raros: comportamento anormal *, hiperatividade psicomotora *, distúrbios de aprendizagem *
* Estes efeitos colaterais foram observados principalmente em crianças
- Doenças do sistema sanguíneo e linfático
Comum: anemia, trombocitopenia
Pouco frequentes: neutropenia, leucopenia ou pancitopenia, hipoplasia de glóbulos vermelhos. Edema periférico, sangramento
Raros: insuficiência da medula óssea incluindo aplasia pura da medula óssea afetando os glóbulos vermelhos.
Agranulocitose, anemia macrocítica, macrocitose.
Testes de diagnóstico
Comum: ganho de peso. Uma vez que o ganho de peso é um fator de risco para a síndrome dos ovários policísticos, ele deve ser monitorado cuidadosamente (ver "Precauções de uso").
Raros: fatores de coagulação diminuídos (pelo menos um), deficiência de fator VIII (fator de von Willebrand), testes de coagulação anormais (como prolongamento do tempo de protrombina, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada, prolongamento do tempo de trombina, INR prolongado) (ver também " Gravidez").
Houve relatos isolados de diminuição do fibrinogênio.
Deficiência de biotina / biotinidase.
- Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo
Frequentes: hipersensibilidade, alopecia transitória e (ou) relacionada com a dose.
Pouco frequentes: angioedema, erupção cutânea, alterações capilares (como estrutura capilar anormal, mudanças na cor do cabelo, crescimento capilar anormal)
Raros: necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme. Síndrome do Rush Medicamento com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS), reações alérgicas.
- Doenças do aparelho reprodutor e da mama
Níveis elevados de testosterona. Houve relatos de frequência de ovário policístico em pacientes que tiveram ganho de peso significativo.
Comum: dismenorreia,
Pouco frequentes: amenorreia.
Raro: infertilidade masculina.
- Patologias vasculares
Comum: hemorragia (consulte "Precauções de uso" e "Avisos especiais")
Pouco frequentes: vasculite.
- Perturbações gerais e condições no local de administração
Incomum: hipotermia
- Doenças do ouvido e do labirinto
Comum: surdez, zumbido.
- Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Incomum: derrame pleural
- Doenças renais e urinárias
Incomum: insuficiência renal
Raros: enurese, nefrite tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversível, o mecanismo de ação ainda não está claro.
- Distúrbios do sistema imunológico
Raros: lúpus eritematoso sistêmico, rabdomiólise (ver Precauções de uso).
- Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Houve notificações de diminuição da densidade mineral óssea, osteopenia, osteoporose e fraturas em pacientes em terapia de longo prazo com Depakin. O mecanismo pelo qual Depakin afeta o metabolismo ósseo permanece obscuro.
Em relação aos efeitos indesejáveis relacionados ao S.N.C. e o possível risco teratogênico, estes poderiam ter uma "incidência menor do que aqueles que ocorrem após a administração de Depakin. Na verdade DEPAKIN CHRONO tem um perfil plasmático mais regular, com menores flutuações nas concentrações de ácido valpróico devido à redução dos níveis de pico (Cmax) e com níveis de "cabo" inalterados.
O cumprimento das instruções contidas no folheto informativo reduz o risco de efeitos indesejáveis.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Os efeitos indesejáveis também podem ser relatados diretamente através do sistema de notificação nacional em "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Ao relatar os efeitos indesejáveis, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste Medicina
Expiração e retenção
Validade: veja a data de validade impressa na embalagem. O prazo de validade refere-se ao produto em embalagem intacta, corretamente armazenado.
Atenção: não use o medicamento após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.
Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isso ajudará a proteger o meio ambiente.
Mantenha este medicamento fora do alcance e da vista das crianças.
Forma farmacêutica e conteúdo
300 mg comprimidos de liberação prolongada - 30 comprimidos divisíveis
Comprimidos de liberação prolongada de 500 mg - 30 comprimidos divisíveis
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DEPAKIN CHRONO
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
DEPAKIN CHRONO 300 mg comprimidos de liberação prolongada
Um comprimido contém:
Princípio ativo
valproato de sódio 199,8 mg;
ácido valpróico 87,0 mg;
correspondendo a 300 mg de valproato de sódio.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
DEPAKIN CHRONO 500 mg comprimidos de liberação prolongada
Um comprimido contém:
Princípio ativo
valproato de sódio 333 mg;
ácido valpróico 145 mg;
correspondendo a 500 mg de valproato de sódio.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos de liberação prolongada.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
No tratamento da epilepsia generalizada, em particular nas crises do tipo:
• ausência,
• mioclônico,
• tônico-clônico,
• atônico,
• misturado,
e na epilepsia parcial:
• simples ou complexo,
• secundariamente generalizado,
No tratamento de síndromes específicas (West, Lennox-Gastaut).
No tratamento de episódios maníacos relacionados com a doença bipolar, quando o lítio é contra-indicado ou não tolerado. A continuação da terapia após o episódio de mania pode ser considerada em pacientes que responderam ao valproato para mania aguda.
04.2 Posologia e método de administração
Tratamento da epilepsia
Antes de iniciar a terapia com DEPAKIN CHRONO, tenha em mente que:
• Em pacientes não tratados com outros medicamentos antiepilépticos, a dosagem deve ser aumentada preferencialmente em estágios sucessivos de 2 a 3 dias, para atingir o nível ideal em cerca de uma semana.
• Em pacientes já em tratamento com antiepilépticos, a substituição pelo valproato deve ser gradual, atingindo a posologia ideal em cerca de duas semanas. Os tratamentos concomitantes serão reduzidos progressivamente até serem interrompidos.
• A adição de outro agente antiepiléptico, se necessário, deve ser feita gradualmente (ver secção 4.5).
A dosagem diária deve ser baseada na idade e no peso corporal; no entanto, a sensibilidade individual ao valproato também deve ser levada em consideração.
A posologia ótima deve ser determinada essencialmente com base na resposta clínica; a determinação dos níveis plasmáticos de ácido valpróico pode ser considerada como um complemento à monitorização clínica, quando o controle adequado das crises não é alcançado ou quando há suspeita de efeitos indesejáveis. As concentrações séricas geralmente consideradas terapêuticas estão entre 40 e 100 mg / l (300-700 mcmol / litro) de ácido valpróico.
Normalmente a dose diária inicial é de 10-15 mg / kg, então as doses devem ser aumentadas progressivamente até que a dosagem ideal seja atingida, que geralmente varia de 20 a 30 mg / kg. No entanto, quando o controle adequado das crises não é obtido com essa posologia, as doses podem ser aumentadas ainda mais; os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando tratados com doses diárias superiores a 50 mg / kg (ver secção 4.4) em particular:
• Em crianças, a dosagem usual é de cerca de 30 mg / kg / dia
• Em adultos, a dosagem usual varia de 20 a 30 mg / kg / dia
• Nos idosos, embora os parâmetros farmacocinéticos do valproato sejam modificados, estas alterações têm significado clínico limitado e a posologia deve ser determinada de acordo com a resposta clínica (controlo das crises).
Em pacientes com insuficiência renal ou hipoproteinemia, o aumento do ácido valpróico livre no soro deve ser considerado e, se necessário, a dose deve ser reduzida.
Administração
O uso da formulação de liberação prolongada - DEPAKIN CHRONO - permite que a administração do fármaco seja reduzida para 1 a 2 vezes ao dia e a possibilidade de divisão dos comprimidos permite maior flexibilidade na dosagem.
O DEPAKIN CHRONO também pode ser utilizado em crianças, quando estas podem tomar a forma de comprimido, que também pode ser dividido.
Porém, entre as formas farmacêuticas orais, as mais indicadas para administração em menores de 11 anos são a solução oral e os grânulos.
Episódios de mania relacionados ao transtorno bipolar
Em adultos:
A posologia diária deve ser estabelecida e controlada individualmente pelo médico.
A dose diária inicial recomendada é de 750 mg. Além disso, uma dose inicial de 20 mg de valproato / kg de peso corporal em estudos clínicos também mostrou um perfil de segurança aceitável. As formulações de liberação prolongada podem ser administradas uma ou duas vezes ao dia. A dose deve ser aumentada na hora certa. O mais rápido possível, a fim de para atingir a dose terapêutica mais baixa com a qual o efeito clínico desejado é alcançado. A dose diária deve ser adaptada à resposta clínica para estabelecer a dose eficaz mais baixa para o paciente individual.
A dose média diária geralmente varia entre 1000 e 2000 mg de valproato. Os pacientes que recebem uma dose diária superior a 45 mg / kg de peso corporal devem ser monitorados de perto.
A continuação do tratamento em episódios maníacos relacionados com a doença bipolar deve ser estabelecida numa base individual com a dose eficaz mais baixa.
Em crianças e adolescentes:
A segurança e eficácia do Depakin Chrono no tratamento de episódios maníacos relacionados com a doença bipolar não foram avaliadas em doentes com idade inferior a 18 anos.
04.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Hepatite aguda.
• Hepatite Cronica.
• História pessoal ou familiar de doença hepática grave, especialmente induzida por medicamentos.
• Porfiria hepática.
• Distúrbios de coagulação
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Avisos especiais
Em crianças com idade inferior ou igual a três anos, os antiepilépticos contendo ácido valpróico são apenas em casos excepcionais a terapia de primeira escolha
Casos de ideação e comportamento suicida foram relatados em pacientes recebendo medicamentos antiepilépticos em suas várias indicações. Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados com placebo também encontrou um risco modesto de aumento de ideação e comportamento suicida.
O mecanismo deste risco não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um risco aumentado com o valproato.
Portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de ideação e comportamento suicida e o tratamento adequado deve ser considerado. Os pacientes (e cuidadores) devem ser aconselhados a notificar seu médico imediatamente se surgirem sinais de ideação ou comportamento suicida.
O álcool não é recomendado durante o tratamento com valproato.
Uma vez que o valproato é excretado principalmente pelos rins, em parte como corpos cetônicos, o teste de excreção de corpos cetônicos pode dar resultados falsos positivos em pacientes diabéticos.
HEPATOPATIAS
• Condições iniciais
Foram notificados danos hepáticos excepcionalmente graves, por vezes fatais. Os pacientes de maior risco, especialmente em casos de terapia anticonvulsiva múltipla, são bebês e crianças menores de 3 anos com formas graves de epilepsia, em particular aquelas com lesão cerebral, retardo mental e (ou) com doença metabólica ou degenerativa congênita.
Se o médico julgar essencial administrar o medicamento a crianças menores de três anos para o tratamento de um tipo de epilepsia responsiva ao valproato, apesar do risco de doença hepática, o uso de Depakin deve ser feito isoladamente para reduzir esse risco.
Após os 3 anos de idade, a incidência diminui significativamente e diminui progressivamente com a idade.
Na maioria dos casos, a lesão hepática ocorreu durante os primeiros 6 meses de terapia.
• Sintomatologia
Os sintomas clínicos são essenciais para o diagnóstico precoce. Em particular, especialmente em pacientes em risco (ver condições de início), dois tipos de manifestações que podem preceder a icterícia devem ser considerados:
• reaparecimento das convulsões
• sintomas inespecíficos, geralmente de início rápido, como astenia, anorexia, letargia, sonolência, às vezes associados a vômitos repetidos e dor abdominal.
Os pacientes (ou seus pais, se crianças) devem ser aconselhados a notificar seu médico imediatamente se algum dos sinais acima ocorrer. Além dos exames clínicos, devem ser realizados exames bioquímicos sangüíneos imediatos da função hepática.
• Detecção
A função hepática deve ser verificada antes de iniciar a terapia e periodicamente durante os primeiros 6 meses de terapia. Entre as análises usuais, as mais pertinentes são aquelas que refletem a síntese de proteínas, principalmente o tempo de protrombina. Confirmação de uma porcentagem particularmente baixa de atividade da protrombina, especialmente se associada a outros achados biológicos anormais (diminuição significativa no fibrinogênio e fatores de coagulação; aumento nos níveis de bilirrubina e aumento nas transaminases, SGOT, SGPT, gama-GT, lipase, alfa-amilase, glicemia) requer a interrupção da terapêutica com valproato Por precaução e caso sejam tomados concomitantemente, os salicilatos também devem ser interrompidos, uma vez que são metabolizados pela mesma via.
Quatro semanas após o início do tratamento, exames laboratoriais para parâmetros de coagulação como INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirrubina e amilase devem ser verificados.
Em crianças sem sintomas clínicos anormais, hemogramas incluindo trombócitos, SGOT e SGPT devem ser verificados em cada consulta.
PANCREATITES
Pancreatite grave que pode ser fatal foi relatada muito raramente. As crianças mais novas estão particularmente em risco. O risco diminui com o aumento da idade. Convulsões graves, distúrbios neurológicos ou polifarmácia anticonvulsivante podem ser fatores de risco. A presença de insuficiência hepática concomitante com pancreatite aumenta o risco de um resultado fatal. Pacientes com dor abdominal aguda devem ser examinados imediatamente por um médico. Em caso de pancreatite, o valproato deve ser interrompido.
- Mulheres com potencial para engravidar (ver seção 4.6)
Este medicamento não deve ser usado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que seja claramente necessário (ou seja, em situações onde outros tratamentos são ineficazes ou não tolerados) e somente após uma consideração muito cuidadosa para determinar se os benefícios de usá-lo superam os riscos de anomalias congênitas do feto. Esta avaliação deve ser feita antes de o Depakin ser prescrito pela primeira vez ou quando uma mulher com potencial para engravidar a ser tratada com Depakin planeia engravidar. Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento.
Precauções para uso
• Os testes de função hepática devem ser realizados antes do início da terapia (ver seção 4.3), a qual deve ser repetida periodicamente durante os primeiros 6 meses, especialmente em pacientes de risco (ver seção 4.4).
Tal como acontece com a maioria dos medicamentos antiepilépticos, podem ser notados aumentos nas enzimas hepáticas, especialmente no início da terapia; são transitórios e isolados, não acompanhados de sinais clínicos. Nestes doentes, são recomendadas investigações laboratoriais mais aprofundadas (incluindo tempo para a protrombina ), o ajuste da dose também pode ser considerado e os testes repetidos, se necessário.
• Em crianças com menos de 3 anos de idade, Depakin deve ser administrado em monoterapia, embora o seu benefício potencial deva ser avaliado antes do início do tratamento, em comparação com o risco de lesão hepática ou pancreatite nestes doentes (ver secção 4.4).
O uso concomitante de salicilatos deve ser evitado em crianças com menos de 3 anos de idade devido ao risco de hepatotoxicidade.
• Recomenda-se a realização de análises ao sangue (hemograma completo com contagem de plaquetas, tempo de hemorragia e testes de coagulação) antes do início da terapêutica ou antes da cirurgia e no caso de hematoma ou hemorragia espontânea (ver secção 4.8).
• Em pacientes com insuficiência renal ou hipoproteinemia, é necessário diminuir a dosagem.Uma vez que a monitorização das concentrações plasmáticas pode dar resultados não fiáveis, a posologia deve ser ajustada com base na monitorização clínica (ver secção 5.2).
• Embora doenças imunológicas tenham sido encontradas apenas excepcionalmente durante o uso de valproato, o benefício potencial do valproato versus o risco potencial em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico deve ser considerado.
• Como casos excepcionais de pancreatite foram relatados, os pacientes com dor abdominal aguda devem ser submetidos a exame médico imediato. Em caso de pancreatite, a terapia com valproato deve ser interrompida.
• Se houver suspeita de um ciclo alterado da ureia, a hiperamonemia deve ser avaliada antes do tratamento, pois o agravamento é possível com o valproato (ver secção 4.8).
Portanto, se aparecerem sintomas como apatia, sonolência, vômitos, hipotensão e aumento da frequência de convulsões, os níveis séricos de amônia e ácido valpróico devem ser determinados; se necessário, a dose do medicamento deve ser reduzida. Se houver suspeita de interrupção enzimática do ciclo da ureia, o nível de amônia sérica deve ser determinado antes do início da terapia com medicamentos contendo ácido valpróico.
• Os doentes devem ser avisados do risco de aumento de peso antes do início da terapêutica e devem ser tomadas medidas adequadas para minimizar este risco (ver secção 4.8).
• Pacientes com deficiência subjacente de carnitina palmitoiltransferase (CPT) tipo II devem ser alertados sobre o risco aumentado de rabdomiólise ao tomar valproato.
• O uso concomitante de ácido valpróico / valproato de sódio e medicamentos contendo carbapenêmicos não é recomendado (ver 4.5).
• Mulheres com potencial para engravidar (ver seção 4.6)
Todas as mulheres com epilepsia e em idade fértil devem ser adequadamente informadas sobre os riscos associados à gravidez.
Hematologia
As contagens de células sanguíneas, incluindo contagens de plaquetas, tempo de hemorragia e testes de coagulação devem ser monitorizadas antes do início da terapia, antes de cirurgia ou cirurgia dentária e para hematomas ou hemorragias espontâneas (ver secção 4.8).
Em caso de ingestão concomitante de antagonistas da vitamina K, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos valores de INR.
Danos na medula óssea
Pacientes com lesão prévia da medula óssea devem ser rigorosamente monitorados.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Efeitos do valproato em outras drogas
• Neurolépticos, anti-MAO, antidepressivos e benzodiazepínicos
O valproato pode potencializar o efeito de outros psicotrópicos, como neurolépticos, anti-MAOs, antidepressivos e benzodiazepínicos, portanto, monitoramento clínico e, quando necessário, ajuste posológico são recomendados.
• Fenobarbital
Uma vez que o valproato aumenta as concentrações plasmáticas de fenobarbital (por inibição do catabolismo hepático), pode ocorrer sedação, especialmente em crianças. A monitorização clínica é, portanto, recomendada durante os primeiros 15 dias de tratamento combinado, com redução imediata das doses de fenobarbital em caso de sedação e possível monitorização dos níveis plasmáticos de fenobarbital.
• Primidona
O valproato aumenta os níveis plasmáticos de primidona com potencialização de seus efeitos indesejáveis (sedação); esta interação cessa com o tratamento de longo prazo. A monitorização clínica é recomendada especialmente no início da terapia combinada com um ajuste da dose de primidona quando necessário.
• Fenitoína
Inicialmente, o valproato diminui a concentração plasmática total da fenitoína, aumentando, entretanto, sua fração livre, com possíveis sintomas de sobredosagem (o ácido valpróico desloca a fenitoína de seus sítios de ligação às proteínas e retarda seu catabolismo hepático).
Portanto, o monitoramento clínico é recomendado; no caso da dosagem plasmática da fenitoína, a fração livre deve ser considerada em particular.
Subseqüentemente, após o tratamento crônico, as concentrações de fenitoína retornam aos valores iniciais do pré-valproato.
• Carbamazepina
Foi relatada toxicidade clínica com a administração concomitante de valproato e carbamazepina, pois o valproato pode potencializar a toxicidade da carbamazepina. A monitorização clínica é, portanto, recomendada especialmente no início do tratamento com a combinação dos dois medicamentos, com ajuste posológico se necessário.
• Lamotrigina
Depakin reduz o metabolismo da lamotrigina e aumenta a sua semivida média em quase 2 vezes. Esta interação pode levar ao aumento da toxicidade da lamotrigina, particularmente erupções cutâneas graves. A monitorização clínica é, portanto, recomendada e, quando necessário, deve ser diminuída. A dosagem de lamotrigina.
• Etossuximida
O valproato pode causar aumento das concentrações plasmáticas de etossuximida.
• Zidovudina
O valproato pode aumentar a concentração plasmática da zidovudina com o consequente aumento do risco de toxicidade.
• Felbamato
O ácido valpróico pode diminuir a depuração média do felbamato em até 16%.
Efeitos de outras drogas no valproato
Os antiepilépticos indutores de enzimas (em particular fenitoína, fenobarbital e carbamazepina) diminuem as concentrações séricas de ácido valpróico. No caso de terapia combinada, as dosagens devem ser ajustadas de acordo com os níveis sanguíneos.
Por outro lado, a associação de felbamato e valproato diminui a depuração do ácido valpróico de 22% para 50% e, consequentemente, aumenta a concentração plasmática de ácido valpróico, sendo necessária a monitoração dos níveis plasmáticos de valproato.
A mefloquina aumenta o metabolismo do ácido valpróico e tem efeito convulsivo; portanto, podem ocorrer convulsões em casos de terapia combinada.
Em caso de uso concomitante de valproato e substâncias que se ligam fortemente a proteínas (ácido acetilsalicílico), os níveis séricos livres de ácido valpróico podem aumentar.
Medicamentos contendo ácido valpróico não devem ser administrados concomitantemente com ácido acetilsalicílico para tratar febre e dor, particularmente em bebês e crianças.
Deve-se monitorar de perto o tempo de protrombina no caso de uso concomitante de fatores anticoagulantes dependentes de vitamina K.
Os níveis séricos de ácido valpróico podem aumentar (devido à redução do metabolismo hepático) com o uso concomitante de cimetidina ou eritromicina e fluoxetina. No entanto, também houve relatos de casos em que a concentração sérica de ácido valpróico diminuiu após a ingestão concomitante de fluoxetina.
Foram notificados níveis diminuídos de ácido valpróico no sangue quando administrado concomitantemente com medicamentos contendo carbapenem, resultando numa redução de 60-100% nestes níveis sanguíneos em aproximadamente dois dias. Devido ao início rápido e diminuição acentuada, a administração concomitante de medicamentos contendo carbapenem em pacientes estabilizados com ácido valpróico não é considerada viável e deve, portanto, ser evitada (ver secção 4.4).
A rifampicina pode diminuir os níveis plasmáticos de ácido valpróico levando à interrupção do efeito terapêutico. Portanto, pode ser necessário um ajuste da dose de valproato quando coadministrado com rifampicina.
Outras interações
A administração concomitante de valproato e topiramato tem sido associada ao aparecimento de encefalopatia e / ou hiperamonemia.Os doentes tratados com estes dois medicamentos devem ser monitorizados com particular atenção para sinais e sintomas de encefalopatia hiperamonémica.
O valproato geralmente não tem efeito indutor enzimático; conseqüentemente, não reduz a eficácia dos estrogênio-progestágenos no caso da contracepção hormonal.
Em voluntários saudáveis, o valproato deslocou o diazepam de seus locais de ligação com a albumina plasmática e inibiu seu metabolismo. Na terapia combinada, a concentração de diazepam livre pode ser aumentada, enquanto a depuração plasmática e o volume de distribuição da fração livre de diazepam podem ser reduzidos (em 25% e 20% respectivamente). A meia-vida, entretanto, permanece inalterada.
Em indivíduos saudáveis, o tratamento concomitante com valproato e lorazepam resultou numa redução da depuração plasmática do lorazepam em mais de 40%.
Ausência ocorreu em pacientes com história de epilepsia convulsiva de ausência após um tratamento combinado de ácido valpróico e clonazepam.
Após o tratamento concomitante com ácido valpróico, sertralina e risperidona, desenvolveu-se catatonia em um paciente com transtorno esquizoafetivo.
• Quetiapina
A administração concomitante de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia / leucopenia.
04.6 Gravidez e lactação
Este medicamento não deve ser usado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar, a menos que seja estritamente necessário (por exemplo, em situações em que outros tratamentos são ineficazes ou não tolerados). Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento.
Mulheres em idade fértil
Epilepsia
Mulheres com epilepsia de qualquer tipo e em idade fértil devem ser alertadas sobre os riscos e benefícios do uso de valproato durante a gravidez. Quando o tratamento com valproato é considerado necessário, devem ser tomadas precauções para minimizar o potencial risco teratogênico (ver abaixo "Em consideração aos dados acima ").
Episódios maníacos no transtorno bipolar:
No caso de transtorno bipolar, a interrupção da terapia com valproato deve ser considerada se a gravidez estiver planejada.
Gravidez
A experiência no tratamento de mães epilépticas permite descrever os riscos do uso de valproato durante a gravidez da seguinte forma:
Risco associado à epilepsia e antiepilépticos
Em filhos de mães epilépticas tratadas com antiepilépticos durante a gravidez, a taxa geral de malformações é 2 a 3 vezes maior do que a taxa normal (aproximadamente 3%). Um aumento no número de crianças com malformações foi relatado com múltiplas terapias medicamentosas. As malformações mais frequentemente encontradas são bochechas fendidas e malformações cardiovasculares.
Muito raramente foram relatados atrasos no desenvolvimento de crianças nascidas de mães epilépticas. Não é possível distinguir o quanto isso depende de fatores genéticos, sociais, ambientais, se a mãe é epiléptica ou de tratamentos antiepilépticos.
Apesar desses riscos potenciais, não deve ser tomada uma decisão sobre a interrupção abrupta da terapia antiepiléptica, que pode levar a um aumento significativo das convulsões com consequências graves para a mãe e para o feto.
Risco associado a convulsões
Durante a gravidez, convulsões tônico-clônicas e estado de mal epiléptico com hipóxia na mãe estão associados a um risco particular de morte para a mãe e o feto.
Risco associado ao valproato de sódio
O valproato é o antiepiléptico de escolha em pacientes com certos tipos de epilepsia, como epilepsia generalizada com ou sem mioclonia ou fotossensibilidade. Para epilepsia parcial, o valproato só deve ser usado em casos resistentes a outros tratamentos.
No animal: foram demonstrados efeitos teratogênicos em camundongos, ratos e coelhos.
Nos homens: a ingestão de valproato durante a gravidez, especialmente nos primeiros 3 meses, pode causar um risco aumentado de malformações no feto.
Em comparação com o tratamento com outros medicamentos antiepilépticos, em crianças nascidas de mães com epilepsia e tratadas com valproato, os dados disponíveis sugerem um aumento na incidência de malformações menores ou maiores que incluem defeitos do tubo neural, defeitos craniofaciais, malformações de membros, malformações cardiovasculares e múltiplas anormalidades envolvendo diferentes sistemas corporais (incluindo hipospádia e dismorfia facial) .O uso de valproato está associado a defeitos do tubo neural com uma incidência de 1% a 2%.
Os dados de uma meta-análise (que incluiu estudos de coorte e registros) mostraram uma "incidência de malformações congênitas de 10,73% (IC 95%: 8,16 - 13,29) em crianças nascidas de mulheres epilépticas expostas a monoterapia com valproato durante a gravidez Os dados disponíveis indicam uma dose dependência deste efeito.
Alguns dados sugerem uma "associação" entre a exposição ao valproato in utero e o risco de atraso no desenvolvimento, particularmente de QI verbal, em crianças nascidas de mães com epilepsia e tratadas com valproato.
O atraso no desenvolvimento está frequentemente associado a malformações e / ou características dismórficas. No entanto, é difícil estabelecer a relação causal com possíveis fatores de confusão, como baixo QI materno ou paterno, outros fatores genéticos, sociais, ambientais e controle deficiente das convulsões maternas durante a gravidez.
Distúrbios do espectro do autismo foram relatados em crianças expostas ao valproato no útero.
Tanto a monoterapia com valproato quanto a polifarmácia com valproato estão associadas a resultados anormais da gravidez. Os dados disponíveis sugerem que a polifarmácia antiepiléptica, incluindo valproato, está associada a um maior risco de resultado anormal da gravidez do que a monoterapia com valproato.
Valproato durante a gravidez deve ser prescrito como monoterapia na menor dose eficaz, em doses divididas e, se possível, em formas de liberação prolongada.
A dose diária deve ser administrada em várias doses pequenas ao longo do dia em mulheres que podem engravidar e, certamente, entre os dias 20 e 40 após a concepção. Além disso, as concentrações plasmáticas devem ser monitoradas regularmente, considerando a possibilidade de flutuações consideráveis que podem ocorrer durante a gravidez, mesmo com dosagem constante.
Os resultados anormais da gravidez tendem a estar associados a doses diárias mais altas e a doses mais altas para cada administração. Demonstrou-se que altos valores de pico plasmático e altas quantidades para cada administração estão associados a defeitos do tubo neural. A incidência de defeitos do tubo neural aumenta com o aumento da dosagem, especialmente acima de 1000 mg / dia.
A suplementação dietética com ácido fólico antes da gravidez pode reduzir a incidência de defeitos do tubo neural em bebês de mulheres de alto risco. As pacientes devem considerar a ingestão de 5 mg de ácido fólico por dia ao planejar a gravidez.
Em mulheres que engravidam, investigações diagnósticas durante a gravidez, como ultrassonografia ou outras técnicas apropriadas, devem ser realizadas.
Em consideração aos dados acima
Este medicamento não deve ser usado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar, a menos que seja claramente necessário (ou seja, em situações onde outros tratamentos são ineficazes ou não tolerados), e somente após uma avaliação muito cuidadosa para determinar se os benefícios decorrentes de seu uso superam os riscos de anomalias congênitas no feto. Esta avaliação deve ser feita antes de o Depakin ser prescrito pela primeira vez ou quando uma mulher com potencial para engravidar a ser tratada com Depakin planeia engravidar. Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas sobre os riscos e benefícios do uso de DEPAKIN durante a gravidez.
• Se uma mulher planeja engravidar ou está grávida, a terapia com DEPAKIN deve ser reavaliada para qualquer indicação.
• Na indicação de transtornos bipolares, deve-se considerar a interrupção da terapia com DEPAKIN. Na epilepsia, a terapia com valproato não deve ser descontinuada sem uma reavaliação do benefício / risco. Se, após uma avaliação cuidadosa do benefício / risco, o tratamento com DEPAKIN for continuado durante a gravidez, recomenda-se o uso de uma dose diária em monoterapia. É preferível a administração em diferentes doses ao longo do dia. O uso de uma formulação de liberação prolongada pode ser preferível a qualquer outra forma de tratamento.
O uso de um suplemento de folato deve ser iniciado antes da gravidez e em dosagens adequadas (5 mg / dia) que possam minimizar o risco de malformações no nível do tubo neural.
• Durante a gravidez, o tratamento antiepiléptico com valproato não deve ser descontinuado sem reavaliar a relação benefício / risco.
• Deve-se instituir monitoramento pré-natal especializado para detectar a possível presença de anomalias no fechamento do tubo neural ou de outra malformação.
Risco no recém-nascido
Têm havido notificações muito raras de síndrome hemorrágica em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez. Esta síndrome hemorrágica está relacionada com trombocitopenia, hipofibrinogenemia e / ou diminuição de outros fatores de coagulação. Também foram relatados casos de afibrinogenemia que podem ser fatais.
No entanto, essa síndrome deve ser diferenciada daquela ligada à diminuição dos fatores dependentes da vitamina K induzida pelo fenobarbital e indutores enzimáticos.
Portanto, em neonatos, deve-se verificar o seguinte: contagem de plaquetas, nível de fibrinogênio plasmático, teste de coagulação e fatores de coagulação.
Os sintomas de abstinência foram relatados em recém-nascidos de mães tratadas com ácido valpróico.
O tratamento com ácido valpróico durante a gravidez não deve ser interrompido sem consultar o seu médico, bem como qualquer descontinuação abrupta do tratamento ou redução não controlada da dose.Isso pode levar a convulsões na mulher grávida, o que pode prejudicar a mãe e / ou o feto.
Foram notificados casos de hipoglicemia em crianças cujas mães tomaram valproato durante o terceiro trimestre da gravidez.
Houve relatos de hipotireoidismo em bebês cujas mães tomaram valproato durante a gravidez.
Em crianças cujas mães tomaram valproato durante o último trimestre da gravidez, pode ocorrer síndrome de abstinência do medicamento (como agitação, irritabilidade, hiperexcitabilidade, nervosismo, hipercinesia, distúrbios do tônus muscular, tremor, convulsões e distúrbios da alimentação).
Hora da alimentação
O valproato é excretado no leite materno. O uso materno de valproato pode causar efeitos indesejáveis no lactente, pelo que deve ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou o tratamento com o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Em caso de administração concomitante com barbitúricos ou outras drogas com atividade depressora do sistema nervoso central, manifestações de astenia, sonolência ou confusão podem ser encontradas em alguns indivíduos, o que pode, portanto, alterar a resposta à capacidade de dirigir um veículo, usar máquinas ou realizar atividades ligada ao risco de queda ou acidente, a capacidade é prejudicada, independentemente da doença subjacente.
As mesmas manifestações podem ser observadas após a ingestão de bebidas alcoólicas. Devem ser avisados aqueles sujeitos que, durante o processamento, pudessem dirigir veículos ou atender operações que requeiram integridade do grau de fiscalização.
04.8 Efeitos indesejáveis
• Doenças congênitas, familiares e genéticas (ver seção 4.6)
Risco teratogênico (ver seção 4.6).
- Doenças hepatobiliares
Frequentes: Pode ocorrer disfunção hepática grave (por vezes fatal), é independente da dose. Em crianças, particularmente em terapia combinada com outros antiepilépticos, o risco de lesão hepática aumenta significativamente (ver secção 4.4).
• Problemas gastrointestinais
Muito comum: náuseas.
Frequentes: vómitos, doença gengival (principalmente hiperplasia gengival), estomatite, dor abdominal superior, diarreia ocorrem frequentemente em alguns doentes no início do tratamento, mas geralmente desaparecem após alguns dias sem interromper o tratamento.
Pouco frequentes: hipersalivação, pancreatite, por vezes fatal (ver secção 4.4).
• Patologias endócrinas
Pouco frequentes: Síndrome de secreção inadequada de ADH (SIADH), hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acne, alopecia masculina e / ou aumento dos hormônios androgênicos).
Raros: hipotiroidismo (ver secção 4.6).
• Doenças do metabolismo e nutrição:
Frequentes: hiponatremia, ganho ou perda de peso dependente da dose, aumento do apetite e perda de apetite.
Num estudo clínico com 75 crianças, foi observada uma redução da atividade da biotinidase durante o tratamento com medicamentos contendo ácido valpróico. Também houve relatos de deficiência de biotina.
Raros: hiperamonemia.
Pode ocorrer hiperamonemia isolada moderada sem testes de função hepática anormais e isso não deve ser uma causa para a descontinuação do tratamento. No entanto, no decurso da monoterapia ou politerapia (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, topiramato) pode ocorrer uma síndrome aguda de encefalopatia hiperamonêmica, com função hepática normal e ausência de citólise. A síndrome da encefalopatia hiperamonêmica induzida por valproato ocorre na forma aguda e é caracterizada por perda de consciência, estupor, fraqueza muscular (hipotensão muscular), distúrbios motores (discinesia coreóide), alterações generalizadas graves no EEG e sinais neurológicos focais e gerais com frequência aumentada de convulsões. Pode aparecer vários dias ou semanas após o início da terapia e regride com a descontinuação do valproato.A encefalopatia não está relacionada à dose e as alterações no EEG são caracterizadas pelo aparecimento de ondas lentas e aumento das descargas epilépticas.
• Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)
Raro: síndrome mielodisplásica.
• Distúrbios do sistema nervoso:
Muito comum: tremor.
Comum: parestesia dependente da dose, distúrbios extrapiramidais (incapacidade de ficar quieto, rigidez, tremores, movimentos lentos, movimentos involuntários, espasmos musculares), estupor, tremor postural, sonolência, convulsões, memória insuficiente, dor de cabeça, nistagmo, tontura alguns minutos depois administração intravenosa, que desaparece espontaneamente em poucos minutos.
Pouco frequentes: espasticidade, ataxia, particularmente no início do tratamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversível.
Raros: demência reversível associada a atrofia cerebral reversível, distúrbios cognitivos, estados confusionais.
Estupor e letargia, que às vezes levavam ao coma transitório (encefalopatia); foram casos isolados ou associados a um aumento da incidência de convulsões durante a terapia e regrediram com a descontinuação do tratamento ou redução da dose. Estes casos foram notificados principalmente durante a terapêutica combinada (particularmente com fenobarbital ou topiramato) ou após um aumento acentuado das doses de valproato.
Sedação foi relatada
Distúrbios psiquiátricos
Frequentes: estado confusional, alucinações, agressão *, agitação *, perturbação da atenção *.
Pouco frequentes: irritabilidade, hiperatividade e confusão, especialmente no início do tratamento (ocasionalmente agressão, distúrbios comportamentais).
Raros: comportamento anormal *, hiperatividade psicomotora *, distúrbios de aprendizagem *.
* Estes efeitos colaterais foram observados principalmente em crianças
• Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático:
Comum: anemia, trombocitopenia,
Pouco frequentes: neutropenia, leucopenia ou pancitopenia, hipoplasia de glóbulos vermelhos. Edema periférico, sangramento
Raros: insuficiência da medula óssea incluindo aplasia pura da medula óssea afetando os glóbulos vermelhos. Agranulocitose, anemia macrocítica, macrocitose.
• Testes de diagnóstico
Comum: ganho de peso. Uma vez que o aumento de peso é um fator de risco para a síndrome dos ovários policísticos, deve ser cuidadosamente monitorizado (ver secção 4.4).
Raros: fatores de coagulação diminuídos (pelo menos um), deficiência de fator VIII (fator de von Willebrand), testes de coagulação anormais (como prolongamento do tempo de protrombina, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada, prolongamento do tempo de trombina, INR prolongado) (ver também seções 4.4. E 4.6).
Houve relatos isolados de diminuição do fibrinogênio.
Deficiência de biotina / biotinidase.
• Doenças do tecido cutâneo e subcutâneo
Frequentes: hipersensibilidade, alopecia transitória e (ou) relacionada com a dose.
Pouco frequentes: angioedema, erupção cutânea, alterações capilares (como estrutura capilar anormal, alterações na cor do cabelo, crescimento capilar anormal).
Raros: necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme. Síndrome do Rush Medicamento com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS), reações alérgicas.
• Sistema reprodutivo e distúrbios mamários:
Níveis elevados de testosterona. Houve relatos de frequência de ovário policístico em pacientes que tiveram ganho de peso significativo.
Comum: dismenorreia,
Incomum: amenorréia,
Raro: infertilidade masculina.
• Patologias vasculares
Comum: hemorragia (ver seções 4.4 e 4.6)
Pouco frequentes: vasculite.
• Perturbações gerais e condições no local de administração
Incomum: hipotermia
• Doenças do ouvido e do labirinto
Comum: surdez, zumbido.
• Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Incomum: derrame pleural
• Doenças renais e urinárias
Incomum: insuficiência renal
Raros: enurese, nefrite tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversível, o mecanismo de ação ainda não está claro.
• Distúrbios do sistema imunológico
Raros: lúpus eritematoso sistémico, rabdomiólise (ver secção 4.4).
- Afecções musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo
Houve notificações de diminuição da densidade mineral óssea, osteopenia, osteoporose e fraturas em pacientes em terapia de longo prazo com Depakin. O mecanismo pelo qual Depakin afeta o metabolismo ósseo permanece obscuro.
Em relação aos efeitos indesejáveis relacionados ao S.N.C. e o possível risco teratogênico, estes poderiam ter uma "incidência menor do que aqueles que ocorrem após a administração de Depakin. Na verdade DEPAKIN CHRONO tem um perfil plasmático mais regular, com menores flutuações nas concentrações de ácido valpróico devido à redução dos níveis de pico (Cmax) e com níveis de "cabo" inalterados.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdose
sinais e sintomas
Em níveis séricos terapêuticos (50-100 mcg / ml), o ácido valpróico tem toxicidade relativamente baixa.Muito raramente, ocorreu intoxicação aguda por ácido valpróico em níveis séricos acima de 100 mcg / ml em adultos e crianças.
Os sinais de sobredosagem aguda maciça geralmente incluem coma com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, função respiratória prejudicada, acidose metabólica, hipotensão, distúrbios cardiovasculares, colapso / choque circulatório e hipernatremia. A presença de sódio na formulação de valproato pode levar à hipernatremia quando administrada em sobredosagem.
Tanto em adultos quanto em crianças, níveis séricos elevados causam distúrbios neurológicos anormais, como aumento da tendência a convulsões e alterações comportamentais.
Mortes ocorreram após overdose massiva, no entanto, o prognóstico para intoxicação é geralmente favorável.
No entanto, os sintomas podem ser variáveis e convulsões foram relatadas na presença de níveis plasmáticos muito elevados. Foram notificados casos de hipertensão intracraniana associada a edema cerebral.
Tratamento
Nenhum antídoto específico é conhecido.
O manejo clínico da sobredosagem deve, portanto, ser limitado a medidas gerais destinadas a eliminar toxinas e apoiar as funções vitais.
As medidas a serem tomadas a nível hospitalar devem ser sintomáticas: lavagem gástrica, que pode ser útil até 10-12 horas após a ingestão; monitorização cardíaca e respiratória. A naloxona tem sido utilizada com sucesso em alguns casos isolados. Sobredosagem, hemodiálise e hemoperfusão foram usados com sucesso.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: derivados antiepilépticos de ácidos graxos.
Código ATC: N03AG01.
Antiepiléptico de amplo espectro. O valproato exerce seu efeito principalmente no sistema nervoso central. Estudos farmacológicos em animais demonstraram que possui propriedades anticonvulsivantes em vários modelos de epilepsia experimental (crises generalizadas e parciais). Também no "homem mostrou" atividade antiepiléptica em vários tipos de epilepsia. Seu principal mecanismo de ação parece estar ligado ao fortalecimento da via gabaérgica.
Foi demonstrado que o valproato de sódio é capaz de estimular a replicação do vírus HIV em alguns estudos realizados in vitro; no entanto, esse efeito é modesto, inconsistente, não relacionado à dose e não relatado em pacientes.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
A biodisponibilidade do valproato de sódio é próxima de 100% após a administração oral ou i.v.
O volume de distribuição limita-se principalmente ao sangue e ao fluido extracelular de troca rápida. A concentração de ácido valpróico no líquido cefalorraquidiano está próxima da concentração plasmática livre. O ácido valpróico passa pela placenta.Quando administrado durante a lactação, o valproato é excretado no leite materno em concentrações muito baixas (entre 1 e 10% da concentração sérica total).
A concentração plasmática em estado estacionário é atingida rapidamente (3-4 dias) após a administração oral; com a forma i.v. a concentração plasmática em estado estacionário pode ser alcançada em poucos minutos e mantida com uma injeção i.v.
A ligação às proteínas é muito elevada, é dependente da dose e saturável. A molécula de valproato pode ser dialisada, mas apenas a forma livre (cerca de 10%) é excretada.
Ao contrário da maioria dos outros antiepilépticos, o valproato de sódio não acelera sua própria degradação, nem a de outros agentes, como estrogênio-progestágenos. Isso se deve à ausência do efeito indutor de enzimas envolvendo o citocromo P 450.
A meia-vida é de cerca de 8 a 20 horas. Em crianças, é geralmente mais curta.
O valproato de sódio é excretado principalmente na urina após metabolismo por glucurono-conjugação e beta-oxidação.
Recursos do DEPAKIN CHRONO
Em comparação com a forma gastro-resistente (DEPAKIN), a forma CHRONO apresenta, em doses equivalentes:
• desaparecimento do tempo de latência de absorção após a administração;
• absorção prolongada;
• biodisponibilidade idêntica;
• concentrações plasmáticas livres totais e máximas (Cmax) mais baixas com uma diminuição na Cmax de cerca de 25%, mas com um patamar relativamente estável de 4 a 14 horas após a administração: este nivelamento dos picos permite obter concentrações mais regulares de ácido valpróico e um distribuição nictemeral mais homogênea: após a administração duas vezes ao dia da mesma dose, o intervalo das flutuações plasmáticas é reduzido pela metade.
• correlação mais linear entre doses e concentrações plasmáticas (total e livre).
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda: o LD50 oral em camundongos é 1700 mg / kg, 1530 mg / kg em ratos e 824 mg / kg na cobaia, enquanto por via intraperitoneal em coelhos o LD50 é 1200 mg / kg.
Toxicidade crônica: em camundongos na dose de 50 mg / kg por via oral, nenhum fenômeno tóxico foi detectado após o tratamento por 325 dias consecutivos.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
DEPAKIN CHRONO 300 mg comprimidos de liberação prolongada
etilcelulose, hipromelose, sílica coloidal hidratada, sacarina de sódio, dispersão de poliacrilato 30%, macrogol 6000, talco, dióxido de titânio.
DEPAKIN CHRONO 500 mg comprimidos de liberação prolongada
etilcelulose, hipromelose, sílica coloidal anidra, sílica coloidal hidratada, sacarina sódica, dispersão de poliacrilato 30%, macrogol 6000, talco, dióxido de titânio.
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Caixa de papelão contendo: embalagens blister de 30 comprimidos divisíveis de 300 mg de liberação prolongada.
Caixa de papelão contendo: embalagens blister de 30 comprimidos divisíveis de liberação prolongada de 500 mg.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Sanofi S.p.A. - Viale L. Bodio, 37 / B - Milão
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
AIC n. 022483109 300 mg comprimidos de liberação prolongada 30 comprimidos divisíveis
AIC n. 022483111 500 mg comprimidos de liberação prolongada 30 comprimidos divisíveis
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 3 de julho de 1997 / Renovação: 1 de junho de 2010
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Novembro de 2014
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