Ingredientes ativos: Raloxifeno
Comprimidos revestidos de Raloxifeno Sandoz 60 mg
Por que é usado o Raloxifeno - medicamento genérico? Para que serve?
Raloxifeno Sandoz contém a substância ativa cloridrato de raloxifeno.
Raloxifeno Sandoz é usado para tratar e prevenir a osteoporose em mulheres pós-menopáusicas.
Raloxifeno Sandoz reduz o risco de fraturas vertebrais em mulheres com osteoporose pós-menopáusica. Não foi demonstrada uma redução no risco de fratura de quadril.
Como funciona o Raloxifene Sandoz
Raloxifeno Sandoz pertence a um grupo de medicamentos não hormonais chamados moduladores seletivos do receptor do estrogênio (MSREs). Quando uma mulher atinge a menopausa, o nível de estrogênio, os hormônios sexuais femininos, diminui. O Raloxifene Sandoz reproduz alguns dos efeitos positivos do estrogênio após a menopausa.
A osteoporose é uma doença que torna os seus ossos finos e frágeis - esta doença é particularmente comum em mulheres na pós-menopausa. Embora possa não apresentar sintomas no início, a osteoporose torna-a mais sujeita a fracturas ósseas, especialmente a coluna vertebral, costas, ancas e pulsos e pode causar dores nas costas, altura reduzida e costas curvadas.
Contra-indicações Quando o raloxifeno não deve ser usado - medicamento genérico
Não tome Raloxifene Sandoz:
- Se está a ser tratado ou foi tratado para coágulos sanguíneos nas pernas (trombose venosa profunda), pulmões (embolia pulmonar) ou olhos (trombose venosa retinal).
- Se tem alergia (hipersensibilidade) ao raloxifeno ou a qualquer outro componente deste medicamento.
- Se ainda for possível engravidar, Raloxifeno Sandoz pode prejudicar o feto.
- Se tem doença hepática (exemplos de doença hepática são cirrose, insuficiência hepática ligeira ou icterícia colestática).
- Se tiver problemas renais graves.
- Se você tem sangramento vaginal inexplicável. Essa situação deve ser avaliada pelo médico.
- Se tem cancro do útero ativo, visto que não existe experiência suficiente com a utilização de Raloxifeno Sandoz em mulheres com esta doença.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Raloxifeno - medicamento genérico
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Raloxifeno Sandoz.
- Se você ficou imobilizado por algum tempo, por exemplo, se você está confinado a uma cadeira de rodas, precisa de hospitalização ou precisa ficar na cama para se recuperar de um acidente ou doença inesperada, pois essas condições podem aumentar o risco de trombose (trombose venosa profunda , embolia pulmonar ou trombose da veia retiniana).
- Se você teve um acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral) ou se seu médico lhe disse que você está em alto risco de ter um.
- Se você tem doença hepática.
- Se sofre de cancro da mama, visto que não existe experiência suficiente com a utilização de Raloxifeno Sandoz em mulheres com esta doença.
- Se estiver a fazer terapia de estrogénio oral.
É improvável que o Raloxifeno Sandoz cause hemorragia vaginal. Portanto, não é esperada hemorragia vaginal durante o tratamento com Raloxifeno Sandoz.Esta situação deve ser avaliada pelo seu médico.
Raloxifeno Sandoz não trata os sintomas da pós-menopausa, como ondas de calor.
O Raloxifene Sandoz reduz o nível de colesterol total e o colesterol LDL ("mau"). Em geral, o nível de triglicerídeos e colesterol HDL ("bom") não muda. No entanto, se você já tomou estrogênio no passado e teve um aumento exagerado dos triglicerídeos, deve consultar o seu médico antes de tomar Raloxifeno Sandoz.
Raloxifeno Sandoz contém lactose
Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância à lactose, um tipo de açúcar, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem modificar o efeito do Raloxifeno - medicamento genérico
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
Se estiver a tomar medicamentos para o coração com digitálicos ou anticoagulantes, como a varfarina, para tornar o sangue mais fluido, o seu médico pode necessitar de variar a dose destes medicamentos.
Informe o seu médico se estiver a tomar colestiramina, que é utilizado principalmente como um medicamento para diminuir os lípidos, uma vez que o Raloxifeno Sandoz pode não funcionar de forma ideal.
Avisos É importante saber que:
Gravidez, amamentação e fertilidade
Raloxifeno Sandoz só pode ser tomado por mulheres pós-menopáusicas e não deve ser tomado por mulheres que ainda possam ter um filho. Raloxifeno Sandoz pode prejudicar o feto.
Não tome Raloxifeno Sandoz se estiver a amamentar, pois pode misturar-se com o leite materno.
Condução e utilização de máquinas
Raloxifeno Sandoz não tem efeitos conhecidos ou negligenciáveis sobre a condução ou utilização de máquinas.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar Raloxifeno - Medicamento genérico: Posologia
Tome Raloxifeno Sandoz sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose recomendada é de um comprimido por dia. Não importa a hora do dia que você toma, mas tomar sempre no mesmo horário irá ajudá-lo a se lembrar de tomá-lo. Você pode tomá-lo com ou sem alimentos.
Os comprimidos são para uso oral.
Engula o comprimido inteiro. Você pode beber água com ele, se desejar. Não parta ou esmague o comprimido antes de tomá-lo. O comprimido quebrado ou esmagado pode ter um gosto ruim e existe a possibilidade de você tomar uma dose incorreta.
O seu médico irá informá-lo por quanto tempo deve continuar a tomar Raloxifeno Sandoz. Seu médico também pode aconselhá-lo a tomar suplementos de cálcio e vitamina D.
Caso se tenha esquecido de tomar Raloxifene Sandoz
Tome um comprimido assim que se lembrar e continue como de costume. Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu.
Se você parar de tomar Raloxifene Sandoz
Você precisa falar com seu médico primeiro.
É importante que continue a tomar Raloxifeno Sandoz durante o tempo que o seu médico lhe disser.
Raloxifeno Sandoz pode tratar ou prevenir a osteoporose apenas se continuar a tomar os comprimidos.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado uma sobredosagem de Raloxifeno - medicamento genérico
Se tomar mais Raloxifeno Sandoz do que deveria
Fale com o seu médico ou farmacêutico. Se tomar mais Raloxifeno Sandoz do que deveria, pode sentir cãibras nas pernas e tonturas.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Raloxifeno - medicamento genérico
Como todos os medicamentos, Raloxifeno Sandoz pode causar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os tenham. A maioria dos efeitos colaterais observados com o raloxifeno foram leves.
Os efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pacientes) são:
- Ondas de calor (vasodilatação)
- Síndrome de gripe
- Sintomas gastrointestinais, como mal-estar (náuseas), vômitos, dor abdominal e indigestão (dispepsia)
- Aumento da pressão arterial
Os efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas) são:
- Dor de cabeça, incluindo enxaqueca
- Cãibras nas pernas
- Inchaço das mãos, pés e pernas (edema periférico)
- Cálculos biliares
- Irritação na pele
- Sintomas leves da mama, como dor, aumento e sensibilidade
Os efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas) são:
- Aumento do risco de coágulos sanguíneos nas pernas (trombose venosa profunda)
- Aumento do risco de coágulos sanguíneos nos pulmões (embolia pulmonar)
- Aumento do risco de coágulos sanguíneos no olho (trombose da veia retiniana)
- A pele ao redor da veia está vermelha e dolorida (tromboflebite venosa superficial)
- Formação de um coágulo sanguíneo em uma artéria (por exemplo, acidente vascular cerebral, incluindo aumento do risco de morrer por acidente vascular cerebral)
- Redução das plaquetas sanguíneas, o que aumenta o risco de sangramento ou hematomas.
Em casos raros (podem afetar até 1 em 1.000 doentes), os níveis sanguíneos das enzimas hepáticas podem aumentar durante o tratamento com Raloxifeno Sandoz.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação em www.agenziafarmaco.it/it/responsabili Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize Raloxifeno Sandoz após o prazo de validade impresso na embalagem.
Manter o blister dentro da embalagem exterior para proteger da luz e da humidade.Não congelar.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que Raloxifene Sandoz contém
- O ingrediente ativo é o cloridrato de raloxifeno. Cada comprimido contém 60 mg de cloridrato de raloxifeno, equivalente a 56 mg de raloxifeno.
- Os outros ingredientes dos comprimidos de Raloxifene Sandoz são:
- Núcleo do comprimido: glicolato de amido sódico, ácido cítrico mono-hidratado, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, poloxâmero 407, estearato de magnésio
- Revestimento do comprimido: hipromelose, lactose mono-hidratada, dióxido de titânio (E171) e macrogol / PEG 4000.
Qual o aspecto de Raloxifeno Sandoz e conteúdo da embalagem
Raloxifeno Sandoz são comprimidos revestidos por película, brancos, de forma elíptica.Os comprimidos são embalados em blisters. As caixas contêm blisters de 14, 28, 30, 84 ou 90 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
RALOXIFENE SANDOZ 60 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM FILME
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 60 mg de cloridrato de raloxifeno, equivalente a 56 mg de raloxifeno livre.
Excipiente (s) com efeito conhecido:
Cada comprimido contém lactose mono-hidratada (1,5 mg).
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película. Comprimidos elípticos brancos.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
O Raloxifeno Sandoz está indicado para o tratamento e prevenção da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas.Ele demonstrou reduzir significativamente o risco de fracturas vertebrais osteoporóticas, mas não de fracturas da anca.
Ao determinar a escolha de Raloxifeno Sandoz ou outras terapias, incluindo estrogênio, para uma mulher pós-menopáusica individual, devem ser considerados os sintomas da menopausa, os efeitos nos tecidos uterino e mamário, os riscos e benefícios cardiovasculares (ver seção 5.1)
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
A dose recomendada é de um comprimido por dia para administração oral, que pode ser tomado a qualquer hora do dia e independentemente das refeições. Devido à natureza desta patologia, Raloxifene Sandoz destina-se a uma utilização a longo prazo.
Os suplementos de cálcio e vitamina D são geralmente recomendados para mulheres com ingestão reduzida de cálcio na dieta.
Cidadãos idosos
Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.
Danos nos rins:
Raloxifeno Sandoz não deve ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.3). Em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada, Raloxifene Sandoz deve ser usado com cautela.
Insuficiência hepática:
Raloxifeno Sandoz não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.3 e 4.4).
População pediátrica
Raloxifeno Sandoz não deve ser usado em crianças de qualquer idade. Não existe utilização relevante de Raloxifeno Sandoz na população pediátrica.
04.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
• Não deve ser administrado a mulheres com potencial para engravidar (ver secção 4.6).
• Episódios tromboembólicos venosos (TEV) anteriores ou atuais, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar e trombose venosa retiniana.
• Insuficiência hepática, incluindo colestase.
• Lesões renais graves.
• Sangramento uterino de natureza não especificada.
O Raloxifeno Sandoz não deve ser utilizado em doentes com sinais ou sintomas de cancro do endométrio, uma vez que a segurança neste grupo de doentes não foi estudada de forma adequada.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
O raloxifeno está associado a um risco aumentado de episódios tromboembólicos venosos que é semelhante ao risco encontrado em associação com a terapia de reposição hormonal existente. Em pacientes com risco de eventos tromboembólicos venosos de qualquer etiologia, a relação risco-benefício deve ser avaliada. Raloxifeno Sandoz deve ser interrompido na presença de qualquer doença ou situação que envolva um período prolongado de imobilização. A suspensão deve ocorrer o mais rápido possível em caso de doença, ou três dias antes do início do período de imobilização. A terapia não deve ser retomada até que a causa da descontinuação tenha sido resolvida e o paciente tenha recuperado a mobilidade completa.
Em um estudo de mulheres na pós-menopausa com doença coronariana documentada ou com risco aumentado de eventos coronários, o raloxifeno, em comparação com o placebo, não afetou a incidência de infarto do miocárdio, hospitalizações devido à síndrome coronariana aguda ou a mortalidade geral, incluindo cardiovascular total mortalidade, nem o número de acidentes vasculares cerebrais. No entanto, nas mulheres que receberam raloxifeno C ", houve um aumento na mortalidade por acidente vascular cerebral. A incidência de morte por acidente vascular cerebral foi de 2,2 por 1.000 mulheres por ano com raloxifeno em comparação com 1,5 por 1.000 mulheres por ano com placebo (ver seção 4.8) .Estes dados devem ser considerados na prescrição de raloxifeno a mulheres pós-menopáusicas com histórico de acidente vascular cerebral ou outro fator significativo fatores de risco para AVC, como ataque isquêmico transitório ou fibrilação atrial.
A proliferação endometrial não foi demonstrada. Qualquer hemorragia uterina que ocorra durante a terapêutica com Raloxifeno Sandoz é inesperada e deve ser totalmente investigada por um especialista. Os dois diagnósticos mais frequentes associados a sangramento uterino que ocorre durante o tratamento com raloxifeno foram atrofia endometrial e pólipos endometriais benignos. Em mulheres pós-menopáusicas que receberam tratamento com raloxifeno por 4 anos, pólipos endometriais benignos foram relatados com uma incidência de 0,9% em comparação com 0,3% das mulheres que foram tratados com placebo.
O raloxifeno é metabolizado principalmente no fígado. Doses únicas de raloxifeno administradas a pacientes com cirrose e insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe A) resultaram em concentrações plasmáticas de raloxifeno aproximadamente 2,5 vezes maiores do que os controles. O aumento está correlacionado com as concentrações de bilirrubina total. Além disso, Raloxifeno Sandoz não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática. Bilirrubina total, gamaglutamiltransferase, fosfatase alcalina, alanina transferase e aspartato transferase devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento se forem encontrados valores elevados.
Dados clínicos limitados sugerem que em pacientes com episódios anteriores de hipertrigliceridemia (> 5,6 mmol / L) causada por estrogênio oral, o raloxifeno pode estar associado a um aumento acentuado da trigliceridemia.
A segurança do raloxifeno em pacientes com câncer de mama não foi estudada de forma adequada. Não existem dados sobre a utilização concomitante de raloxifeno com fármacos utilizados no tratamento do cancro da mama em estágio inicial ou avançado. Por conseguinte, Raloxifeno Sandoz só deve ser utilizado para o tratamento e prevenção da osteoporose após o tratamento do cancro da mama. Incluindo terapêutica adjuvante. concluído.
Como as informações de segurança sobre a administração simultânea de raloxifeno e estrogênio sistêmico são limitadas, esse uso não é recomendado.
Raloxifeno Sandoz não é eficaz na redução da vasodilatação (ondas de calor) ou outros sintomas da menopausa associados à falta de estrogénio.
Raloxifeno Sandoz contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
A administração concomitante de carbonato de cálcio e antiácidos contendo magnésio e hidróxido de alumínio não afeta a biodisponibilidade do raloxifeno.
A administração concomitante de raloxifeno e varfarina não alterou a respectiva farmacocinética. No entanto, foram observadas reduções modestas no tempo de protrombina, portanto, se o raloxifeno for coadministrado com varfarina ou outros derivados cumarínicos, o tempo de protrombina deve ser monitorado. Os efeitos sobre o tempo de protrombina podem ocorrer após várias semanas se o tratamento com raloxifeno for iniciado em pacientes que já estão tomando anticoagulantes cumarínicos.
O raloxifeno não tem efeito na farmacocinética da metilprednisolona administrada em dose única. O raloxifeno não interfere com a área de estado estacionário sob a curva da digoxina.A concentração máxima de digoxina é aumentada em menos de 5%.
A influência da administração concomitante de fármacos nas concentrações plasmáticas de raloxifeno foi avaliada em estudos clínicos de prevenção e tratamento. Medicamentos frequentemente coadministrados incluem: paracetamol, anti-inflamatórios não esteroides (como ácido acetilsalicílico, ibuprofeno e naproxeno).), antibióticos orais, antagonistas H1 e H2 e benzodiazepínicos. Nenhum efeito clinicamente relevante da co-administração dos medicamentos acima foi encontrado nas concentrações plasmáticas de raloxifeno.
No plano de estudo clínico, o uso simultâneo de preparações estrogênicas vaginais foi permitido, se considerado adequado para tratar manifestações atróficas da vagina. Em comparação com o placebo, não houve aumento do uso em pacientes tratados com raloxifeno.
Em vitro, o raloxifeno não interage com a ligação da varfarina, fenitoína ou tamoxifeno.
O raloxifeno não deve ser administrado simultaneamente com a colestiramina (ou outras resinas de troca aniônica), o que reduz significativamente a absorção e a circulação entero-hepática do raloxifeno.
A administração concomitante de ampicilina resulta na redução dos picos de concentração plasmática de raloxifeno. No entanto, uma vez que a quantidade total absorvida e a taxa de eliminação do raloxifeno não são alteradas, o raloxifeno pode ser administrado concomitantemente com a ampicilina.
O raloxifeno aumenta modestamente as concentrações de globulinas de ligação de hormônio, incluindo globulinas de ligação de esteróides sexuais (SHBG), globulina de ligação de tiroxina (TBG) e globulina de ligação de corticosteróide (CBG), com um aumento correspondente nas concentrações de hormônio total. Essas alterações não afetam as concentrações de hormônios livres.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Raloxifeno Sandoz destina-se a ser utilizado apenas em mulheres pós-menopáusicas.
Raloxifeno Sandoz não deve ser tomado por mulheres que ainda podem ter filhos. O raloxifeno pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Se este medicamento for administrado por engano durante a gravidez ou se a doente engravidar durante o tratamento, a doente deve ser informada do potencial risco para o feto (ver secção 5.3).
Hora da alimentação
Não se sabe se o raloxifeno ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Um risco para o recém-nascido / bebê não pode ser excluído. Portanto, seu uso clínico em mulheres lactantes não pode ser recomendado. Raloxifeno Sandoz pode afetar o desenvolvimento do bebê.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
O raloxifeno não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
a.) Resumo do perfil de segurança
As reações adversas clinicamente importantes notificadas em mulheres pós-menopáusicas tratadas com Raloxifeno Sandoz são acontecimentos tromboembólicos venosos (ver secção 4.4) que ocorrem em menos de 1% das doentes tratadas.
b.) Tabela resumida de reações adversas
A tabela abaixo mostra reações adversas e frequências observadas em estudos de prevenção e tratamento conduzidos em mais de 13.000 mulheres na pós-menopausa, juntamente com reações adversas de dados pós-comercialização. A duração do tratamento nestes estudos variou de 6 a 60 meses. A maioria das reações adversas não exigiu a interrupção rotineira da terapia.
As frequências dos dados pós-comercialização foram calculadas a partir de ensaios clínicos controlados com placebo (incluindo um total de 15.234 pacientes, 7.601 com raloxifeno 60 mg e 7.633 com placebo) em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose ou doença cardíaca coronária, CHD) manifestado ou risco aumentado de CHD, sem comparação com as frequências de eventos adversos dos grupos placebo.
Nos estudos de prevenção, a descontinuação da terapia para quaisquer reações adversas ocorreu em 10,7% dos 581 pacientes tratados com raloxifeno em comparação com 11,1% dos 584 pacientes tratados com placebo. Em estudos de tratamento, a descontinuação da terapia para qualquer evento adverso ocorreu em 12,8% de 2.557 pacientes tratados com raloxifeno em comparação com 11,1% de 2.576 pacientes tratados com placebo. A seguinte convenção é usada para a classificação das reações adversas: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100,
um termo incluído com base na experiência pós-marketing
c.) Descrição das reações adversas selecionadas
A frequência da vasodilatação (ondas de calor) foi modestamente aumentada em pacientes tratadas com raloxifeno em comparação com aquelas tratadas com placebo (em ensaios clínicos para a prevenção da osteoporose, 2 a 8 anos após a menopausa, 24,3% com raloxifeno em comparação com 18,2% com placebo; em ensaios clínicos para o tratamento da osteoporose, com uma idade média de 66 anos, 10,6% com raloxifeno versus 7,1% com placebo). Esta reação adversa foi mais comum nos primeiros 6 meses de tratamento e raramente ocorreu pela primeira vez após aquela vez.
Em um estudo com 10.101 mulheres pós-menopáusicas com doença coronariana documentada ou com risco aumentado de eventos coronários (RUTH), o início da vasodilatação (ondas de calor) ocorreu em 7,8% das pacientes tratadas com raloxifeno e em 4,7% das pacientes tratadas com placebo.
Em todos os ensaios clínicos com raloxifeno no tratamento da osteoporose e controlados por placebo, acontecimentos tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar e trombose da veia retinal, ocorreram com uma frequência aproximada de 0,8% ou de 3,22 casos por 1.000 doentes por ano. Um risco relativo de 1,60 (intervalo de confiança 0,95, 2,71) foi encontrado em pacientes tratados com raloxifeno em comparação com placebo. O risco de um evento tromboembólico foi maior nos primeiros quatro meses de terapia. Tromboflebite venosa superficial ocorreu com menos de 1% de frequência.
No estudo RUTH, eventos tromboembólicos venosos ocorreram com uma frequência de aproximadamente 2,0% ou 3,88 casos por 1.000 pacientes por ano no grupo de raloxifeno e com uma frequência de 1,4% ou 2,70 casos por 1.000 pacientes por ano no grupo de placebo. A taxa de risco para todos os eventos tromboembólicos venosos no estudo RUTH foi HR = 1,44 (1,06 - 1,95). A tromboflebite venosa superficial ocorreu com uma frequência de 1% no grupo raloxifeno e 0,6% no grupo placebo.
No estudo RUTH, o raloxifeno não afetou a incidência de acidente vascular cerebral em comparação com o placebo. No entanto, houve um aumento nas mortes por acidente vascular cerebral em mulheres que tomaram raloxifeno. A incidência de mortalidade por AVC foi de 2,2 por 1000 mulheres por ano no grupo do raloxifeno versus 1,5 por 1000 mulheres por ano no grupo do placebo (ver secção 4.4). Durante um seguimento médio de 5,6 anos, 59 (1,2%) mulheres tratadas com raloxifeno morreu de acidente vascular cerebral, em comparação com 39 (0,8%) mulheres tratadas com placebo.
Outra reação adversa observada foi a ocorrência de cãibras nas pernas (5,5% com raloxifeno, 1,9% com placebo nos estudos de prevenção e 9,2% com raloxifeno, 6,0% com placebo nos estudos de tratamento).
No estudo RUTH, cãibras nas pernas foram observadas em 12,1% dos pacientes tratados com raloxifeno e 8,3% dos pacientes tratados com placebo.
A síndrome da gripe foi encontrada em 16,2% dos pacientes tratados com raloxifeno em comparação com 14,0% dos pacientes tratados com placebo.
Uma "outra diferença estatisticamente insignificante (p> 0,05), mas com correlação evidente com a dosagem utilizada, foi o aparecimento de edema periférico, que ocorreu com uma" incidência de 3,1% com raloxifeno em comparação com "1,9% com placebo na prevenção estudos e com uma incidência de 7,1% com raloxifeno versus 6,1% com placebo nos estudos de tratamento.
No estudo RUTH, o aparecimento de edema periférico ocorreu em 14,1% dos pacientes tratados com raloxifeno e em 11,7% dos pacientes tratados com placebo, constituindo um achado estatisticamente significativo.
Reduções leves na contagem de plaquetas (6-10%) foram observadas durante a terapia com raloxifeno em ensaios clínicos controlados com placebo para o tratamento da osteoporose.
Houve raros relatos de aumentos modestos na aspartato transferase e / ou alanina transferase em que uma relação causal com o raloxifeno não pode ser excluída. Aumentos com frequência semelhante foram observados em pacientes tratados com placebo.
Em um estudo (RUTH) conduzido em mulheres pós-menopáusicas com doença coronariana documentada ou com risco aumentado de eventos coronários, uma reação adversa adicional de colelitíase ocorreu em 3,3% das pacientes tratadas com raloxifeno e 2,6% das pacientes tratadas com raloxifeno. Pacientes tratadas com placebo. As taxas de colecistectomia em pacientes tratados com raloxifeno (2,3%) não foram estatisticamente significativamente diferentes daquelas em pacientes tratados com placebo (2,0%).
Em alguns estudos clínicos, o tratamento com raloxifeno (n = 317) foi comparado com a terapia de reposição hormonal (TRH) combinada contínua (n = 110) ou cíclica (n = 205). A incidência de sintomas mamários e sangramento uterino foi significativamente menor em mulheres tratadas com raloxifeno do que em mulheres tratadas com ambos os tipos de TRH.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
Em alguns estudos clínicos, foram administradas doses diárias de até 600 mg por 8 semanas e 120 mg por 3 anos. Nenhum caso de sobredosagem de raloxifeno foi relatado durante os ensaios clínicos.
Sintomas como cãibras nas pernas e tonturas foram relatados em pacientes adultos que tomaram doses superiores a 120 mg em administração única.
Na sobredosagem acidental em crianças com menos de 2 anos de idade, a dose máxima relatada foi de 180 mg. Em crianças, os sintomas de sobredosagem acidental incluíram ataxia, tonturas, vômitos, erupção cutânea, diarreia, tremor e ondas de calor, bem como aumento da fosfatase alcalina.
A overdose mais alta foi de aproximadamente 1,5 gramas. Nenhuma morte associada à sobredosagem foi relatada.
Não existe um antídoto específico para o cloridrato de raloxifeno.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: modulador seletivo do receptor de estrogênio. Código ATC: G03XC01.
Mecanismo de ação e efeito farmacodinâmico
Como um modulador seletivo do receptor de estrogênio (MSRE), o raloxifeno realiza atividades agonistas ou antagonistas seletivas em tecidos sensíveis ao estrogênio. Atua como um agonista nos ossos e parcialmente no metabolismo do colesterol (diminuição do colesterol total e do colesterol LDL).), Mas não no hipotálamo ou na mama ou nos tecidos uterinos.
As ações biológicas do raloxifeno, como as do estrogênio, são mediadas por uma ligação de alta afinidade aos receptores de estrogênio e pela regulação da expressão gênica. Em diferentes tecidos, essa ligação envolve expressões diferenciadas dos múltiplos genes regulados pelo estrogênio. Os dados sugerem que o O receptor de estrogênio pode regular a expressão do gene por meio de pelo menos duas vias distintas que são específicas de ligação, tecido e / ou gene.
a) Efeitos no sistema esquelético
A disponibilidade reduzida de estrogênio que ocorre na menopausa leva a um aumento acentuado na reabsorção óssea, perda óssea e risco de fratura. A perda óssea é particularmente rápida nos primeiros 10 anos após a menopausa, quando o aumento compensatório na formação de osso novo é inadequado para equilibrar as perdas devido à reabsorção.Outros fatores de risco que podem levar ao desenvolvimento de osteoporose incluem: menopausa precoce; presença de osteopenia (pelo menos um desvio padrão abaixo dos valores máximos de massa óssea); constituição esguia; Raça caucasiana ou asiática; familiaridade com a osteoporose. Em geral, as terapias de substituição evitam a reabsorção óssea excessiva. Em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, o raloxifeno reduz a incidência de fracturas vertebrais, mantém a massa óssea e aumenta a densidade mineral óssea (DMO).
Com base nesses fatores de risco, a prevenção da osteoporose com raloxifeno está indicada em mulheres com até 10 anos de menopausa, com DMO da coluna vertebral entre 1,0 e 2,5 DP abaixo do valor médio da população jovem normal, considerando o alto risco de fraturas osteoporóticas acima Da mesma forma, o raloxifeno é indicado para o tratamento da osteoporose ou osteoporose estabilizada em mulheres com DMO da coluna vertebral com 2,5 desvio padrão abaixo do valor médio da população jovem normal e / ou com fraturas vertebrais, independentemente da DMO.
i) Incidência de fraturas. Em um estudo com 7.705 mulheres pós-menopáusicas com idade média de 66 anos e com osteoporose ou osteoporose associada à presença de uma fratura, o tratamento por 3 anos com raloxifeno reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 47%, respectivamente (Risco Relativo 0,53, Confiança Intervalo 0,35, 0,79, p fratura vertebral de 39% (risco relativo 0,61, intervalo de confiança 0,43, 0,88). Nenhum efeito sobre fraturas não vertebrais foi demonstrado. Do 4º ao 8º ano, os pacientes foram autorizados para o uso concomitante de bifosfonatos, calcitonina e fluoretos e neste estudo todos os pacientes receberam um suplemento de cálcio e vitamina D.
No estudo RUTH, todas as fraturas clínicas foram registradas como um desfecho secundário. O raloxifeno reduziu a incidência de fraturas vertebrais clínicas em 35% em comparação com o placebo (HR 0,65, intervalo de confiança 0,47, 0,89). Estes resultados podem ter sido influenciados por diferenças basais na DMO e fraturas vertebrais. Não houve diferença entre os grupos de tratamento na incidência de novas fraturas não vertebrais. O uso simultâneo de outros tratamentos com atividade óssea foi permitido durante todo o período do estudo.
ii) Densidade Mineral Óssea (BMD). A eficácia do raloxifeno administrado uma vez por dia a mulheres pós-menopáusicas até 60 anos de idade e com ou sem útero foi demonstrada ao longo de um período de tratamento de dois anos. As mulheres permaneceram na pós-menopausa por um período de 2 a 8 anos.
Três ensaios clínicos incluíram 1.764 mulheres pós-menopáusicas que foram tratadas com raloxifeno e cálcio ou placebo com suplemento de cálcio. Em um desses estudos, as mulheres já haviam se submetido à histerectomia. O raloxifeno resultou em um aumento significativo na densidade mineral óssea no fêmur proximal e na coluna, bem como um aumento significativo na massa óssea de todo o esqueleto em comparação com o placebo. Este aumento na DMO foi geralmente de 2% em comparação com o placebo. Um aumento semelhante na DMO foi observado na população em tratamento que recebeu raloxifeno por até 7 anos. Nos estudos de prevenção, a porcentagem de indivíduos que demonstraram um aumento ou diminuição na DMO durante a terapia com raloxifeno foi: na coluna 37% com diminuição e 63% com aumento; ao nível do fémur proximal total 29% com diminuição e 71% com aumento.
iii) Dados da cinética do cálcio. O raloxifeno e o estrogênio atuam na remodelação óssea e no metabolismo do cálcio de maneira semelhante. O raloxifeno foi associado a uma redução da reabsorção óssea e a uma alteração positiva no equilíbrio do cálcio igual a 60 mg por dia, essencialmente devido a uma redução das perdas urinárias de cálcio.
iv) Histomorfometria (qualidade óssea) .Em um estudo de comparação entre raloxifeno e estrogênios, o tecido ósseo de pacientes tratados com "um ou" outro medicamento era histologicamente normal, sem sinais de defeitos de mineralização, de osso não lamelar ou fibrose medular .
O raloxifeno reduz a reabsorção óssea. Este efeito no osso é revelado por reduções nos níveis séricos e urinários dos marcadores de remodelação óssea, diminuições na reabsorção óssea avaliada por estudos cinéticos de cálcio radioativo, aumentos na DMO e redução na incidência de fraturas.
b) Efeitos no metabolismo lipídico e risco cardiovascular
Estudos clínicos demonstraram que uma dose diária de 60 mg de raloxifeno reduz significativamente o colesterol total (3 a 6%) e o colesterol LDL (4 a 10%). Os pacientes com os níveis basais de colesterol mais altos tiveram as maiores reduções. As concentrações de colesterol HDL e triglicerídeos não mudaram significativamente. Após 3 anos de terapia, o raloxifeno reduziu o fibrinogênio (6,71%). Em um estudo de tratamento da osteoporose, significativamente menos pacientes tratados com raloxifeno do que aqueles tratados com placebo necessitaram do início da terapia hipolipemiante.
A terapia com raloxifeno de 8 anos não afetou significativamente o risco de eventos cardiovasculares em pacientes inscritos no estudo de tratamento da osteoporose. Da mesma forma, no estudo RUTH, o raloxifeno não afetou a incidência de infarto do miocárdio, hospitalizações. Devido à síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral ou mortalidade geral, incluindo mortalidade cardiovascular total, em comparação com placebo (para o risco aumentado de acidente vascular cerebral fatal, ver secção 4.4).
O risco relativo de eventos tromboembólicos venosos observados durante a terapia com raloxifeno foi de 1,60 (intervalo de confiança 0,95, 2,71) em comparação com o placebo e 1,0 (intervalo de confiança 0,3, 6,2) em comparação com estrogênio ou terapia de reposição hormonal. O risco de um evento tromboembólico foi maior nos primeiros quatro meses de terapia.
c) Efeitos no endométrio e assoalho pélvico
Em ensaios clínicos, o raloxifeno não estimulou o endométrio uterino na pós-menopausa. Em comparação com o placebo, o raloxifeno não foi associado a descarga endometrial, hemorragia ou hiperplasia. Quase 3.000 exames de ultrassom transvaginal (TVUs) foram considerados em 831 mulheres em todos os grupos de dosagem. As mulheres tratadas com raloxifeno tinham consistentemente a espessura endometrial indistinguível daquela encontrada em mulheres tratadas com placebo. Após 3 anos de tratamento, um aumento de pelo menos 5 mm na espessura endometrial, verificado com ultrassom transvaginal, foi observado em 1,9% de 211 mulheres tratadas com 60 mg por dia de raloxifeno em comparação com 1,8% em 219. mulheres que receberam placebo. Não houve diferenças entre os dois grupos de raloxifeno e placebo na incidência de sangramento uterino relatado.
Biópsias endometriais realizadas após seis meses de terapia com raloxifeno 60 mg por dia demonstraram endométrio não proliferativo em todas as pacientes. Além disso, em um estudo usando doses de raloxifeno 2,5 vezes a dose diária recomendada, não houve evidência de proliferação endometrial e nenhum aumento no volume uterino.
No estudo de tratamento da osteoporose, a espessura endometrial foi avaliada anualmente ao longo de um período de 4 anos em um subconjunto do estudo populacional (1.644 pacientes). Após 4 anos de terapia, as medições da espessura endometrial em mulheres tratadas com raloxifeno não diferiram da linha de base. Não houve diferença entre as mulheres tratadas com raloxifeno e aquelas tratadas com placebo na incidência de sangramento vaginal (manchas) ou corrimento vaginal. Menos mulheres tratadas com raloxifeno do que aquelas tratadas com placebo tiveram que recorrer à "cirurgia para prolapso uterino. Após 3 anos de tratamento com raloxifeno, o perfil de segurança do produto indica que o tratamento com raloxifeno não aumenta o relaxamento do assoalho pélvico ou" cirurgia do assoalho pélvico.
Após 4 anos, o raloxifeno não aumentou o risco de câncer endometrial ou de ovário. Em mulheres na pós-menopausa que receberam tratamento com raloxifeno por 4 anos, pólipos endometriais benignos foram relatados com uma incidência de 0,9% em comparação com 0,3% das mulheres que foram tratadas com placebo.
d) Efeitos no tecido mamário
O raloxifeno não estimula o tecido mamário. Em todos os ensaios clínicos controlados com placebo, o raloxifeno foi indistinguível do placebo no que diz respeito à frequência e gravidade dos sintomas mamários (sem aumento dos seios, sensibilidade e dor).
No final do estudo de tratamento da osteoporose de 4 anos (compreendendo 7.705 pacientes), o tratamento com raloxifeno reduziu o risco de câncer de mama total em 62% em comparação com o placebo (risco relativo de 0,38, intervalo de confiança 0,21, 0,69), risco de 71% de mama invasiva câncer (Risco Relativo 0,29, Intervalo de Confiança 0,13, 0,58) e o risco de câncer de mama invasivo com receptor de estrogênio positivo (ER) de 79% (Risco Relativo 0,21, Intervalo de Confiança 0,07, 0,50). O raloxifeno não tem efeito sobre o risco de RE negativo cancros da mama. Estas observações suportam a conclusão de que o raloxifeno não possui "actividade agonista estrogénica intrínseca no tecido mamário.
e) Efeitos na função cognitiva
Nenhum efeito adverso foi observado na função cognitiva.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O raloxifeno é rapidamente absorvido após administração oral. Aproximadamente 60% de uma dose oral é absorvida. A glucuronidação pré-sistêmica é extensa. A biodisponibilidade absoluta do raloxifeno é de 2%. O tempo para atingir a concentração plasmática máxima média e a biodisponibilidade depende da conversão sistêmica e da circulação entero-hepática do raloxifeno e seus metabólitos glicuronídeos.
Distribuição
O raloxifeno é amplamente distribuído por todo o corpo. O volume de distribuição não depende da dose. O raloxifeno liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (98 - 99%).
Biotransformação
O raloxifeno sofre um processo metabólico de primeira passagem marcado para os seguintes conjugados de glucuronido: raloxifeno-4 "-glucuronido, raloxifeno-6-glucuronido e raloxifeno-6,4" -diglucuronido. Nenhum outro metabólito foi descoberto. O raloxifeno compreende menos de 1% das concentrações combinadas de raloxifeno e metabólitos de glucuronídeo.Os níveis de raloxifeno são mantidos por recirculação entero-hepática, com meia-vida plasmática de 27,7 horas.
Os resultados de doses orais únicas de raloxifeno são preditivos dos perfis farmacocinéticos induzidos por doses múltiplas. O aumento das doses de raloxifeno resulta em um aumento quase proporcional na área sob a curva (AUC) concentração plasmática / tempo.
Eliminação
A maior parte de uma dose de metabolitos de raloxifeno e glucuronido é eliminada em 5 dias, sendo essencialmente encontrada nas fezes, enquanto menos de 6% é eliminada na urina. Populações especiais
Insuficiência renal - menos de 6% da dose total é excretada na urina. Num estudo farmacocinético populacional, uma redução de 47% na depuração da creatinina corrigida para a massa corporal magra resultou numa redução do raloxifeno e depuração do conjugado de 17% e 15%, respetivamente.
Compromisso hepático - A cinética de uma dose única de raloxifeno em doentes com cirrose e compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe A) foi comparada com a de indivíduos saudáveis. As concentrações plasmáticas de raloxifeno foram 2,5 vezes maiores do que os controles e correlacionadas com as concentrações de bilirrubina.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Num estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos, foi observado um aumento de tumores ovarianos de origem nas células da granulosa / teca em amostras femininas tratadas com doses elevadas (279 mg / kg por dia). Neste grupo, a absorção total (AUC) de o raloxifeno foi aproximadamente 400 vezes maior do que o das mulheres pós-menopáusicas tratadas com uma dose de 60 mg. Em um estudo de carcinogenicidade de 21 meses em camundongos, um "aumento da incidência de tumores de células intersticiais do testículo, adenomas de próstata e adenocarcinomas foi observado em espécimes masculinos administrados com 41 ou 210 mg / kg., E leiomioblastomas prostáticos em homens que receberam 210 mg / kg.Em camundongos fêmeas, um "aumento da incidência de tumores ovarianos foi encontrado em animais que receberam 9 a 242 mg / kg (0,3 a 32 vezes a AUC em humanos), incluindo tumores benignos e malignos de origem de células da granulosa / teca e tumores benignos de epitélio origem celular. Nestes estudos, as roedoras fêmeas foram tratadas durante a sua vida reprodutiva, quando os seus ovários eram funcionais e altamente sensíveis à estimulação hormonal. elevada sensibilidade dos ovários neste modelo de roedor, o ovário humano após a menopausa é relativamente insensível à estimulação com hormonas sexuais .
O raloxifeno não foi genotóxico em nenhum dos vários testes realizados.
Os efeitos na reprodução e no desenvolvimento observados em animais estão de acordo com o conhecido perfil farmacológico do raloxifeno. Em doses variando de 0,1 a 10 mg / kg por dia administradas a ratas, o raloxifeno interrompeu seus ciclos de estro durante o período de tratamento, mas não atrasou os períodos férteis de acasalamento após a descontinuação do tratamento e apenas marginalmente causou uma redução na prole, uma extensão da gestação e alterou a duração dos eventos no desenvolvimento neonatal. Quando administrado no período pré-nidificação, o raloxifeno atrasou e interrompeu a nidificação do embrião, resultando em gestação prolongada e redução da prole, mas não afetou o desenvolvimento da prole no desmame. Estudos teratológicos foram realizados em coelhos. E ratos. Em coelhos, aborto e um observou-se baixa taxa de defeitos do septo ventricular (≥ 0,1 mg / kg) e hidrocefalia (≥ 10 mg / kg). Atraso no desenvolvimento fetal, malformações ocorreram em ratos, costelas e cistos renais (≥ 1 mg / kg).
O raloxifeno é um potente antiestrogênio no útero de ratos e demonstrou prevenir o crescimento de tumores mamários dependentes de estrogênio em ratos e camundongos.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo do tablet:
Glicolato de amido sódico (Primogel)
Monohidrato de ácido cítrico
Celulose microcristalina
Fosfato de cálcio dibásico
Poloxamer 407
Estearato de magnesio
Revestimento de comprimido: Hipromelose
Lactose monohidratada
Dióxido de titânio (E171)
Macrogol / PEG 4000.
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Manter o blister na embalagem de origem para protegê-lo da luz e da umidade.Não congelar.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Os comprimidos de Raloxifene Sandoz são acondicionados em blister de PVC / PE / PVDC transparente com folha de alumínio.
As caixas contêm 14, 28, 30, 84 ou 90 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA)
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
“Comprimidos revestidos por película de 60 mg” 14 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742013 /
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 28 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742025 /
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 30 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742037 /
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 84 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742049 /
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 90 comprimidos em blister de PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742052 /
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
18/04/2013
