Ingredientes ativos: Metotrexato
METOTREXATO 50 mg pó para solução injetável
METOTREXATO 500 mg pó para solução injetável
METOTREXATO 1 g pó para solução injetável
METOTREXATO 50 mg / 2 ml solução injetável
METOTREXATO 500 mg / 20 ml solução injetável
METOTREXATO 1 g / 10 ml solução injetável
METOTREXATO 5 g / 50 ml solução injetável
As bulas de metotrexato estão disponíveis para os tamanhos de embalagem: - METOTREXATO 50 mg pó para solução injetável, METOTREXATO 500 mg pó para solução injetável, METOTREXATO 1 g pó para solução injetável, METOTREXATO 50 mg / 2 ml solução injetável, METOTREXATO 500 mg / 20 ml solução injetável, METOTREXATO 1 g / 10 ml solução injetável, METOTREXATO 5 g / 50 ml solução injetável
- METOTREXATO 2,5 mg comprimidos, METOTREXATO 5 mg pó para solução injetável, METOTREXATO 7,5 mg / ml solução injetável, METOTREXATO 10 mg / 1,33 ml solução injetável, METOTREXATO 15 mg / 2 ml solução injetável, METOTREXATO 20 mg / 2, 66 ml de solução injetável.
Por que o Metotrexato é usado? Para que serve?
CATEGORIA FARMACOTERAPÊUTICA
Antineoplásico.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
O metotrexato é indicado para o tratamento de quimioterapia antineoplásica das seguintes formas: carcinoma da mama, coriocarcinoma e doenças trofoblásticas semelhantes, leucemia linfática e meníngea aguda e subaguda, linfossarcoma, micose fungóide.
Pesquisas clínicas mostraram que é consideravelmente mais eficaz na leucemia infantil do que na leucemia adulta. Em alguns casos de leucemia aguda, produziu melhora clínica e prolongou o tempo de sobrevida por um período que varia de algumas semanas a 2 anos. O quadro hematológico foi obtido de exames de sangue e esfregaços de medula óssea após a administração de Metotrexato, pode se tornar quase indistinguível do normal por períodos variáveis de tempo. Os melhores efeitos foram observados nas leucemias agudas caracterizadas pela presença de formas altamente imaturas na medula óssea e no sangue. Resultados favoráveis obtidos com metotrexato em coriocarcinoma foram relatados.
O metotrexato é particularmente indicado em mono ou poliquimioterapia, para o tratamento de: sarcoma osteogênico, leucemia aguda, carcinoma broncogênico, carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço.
Contra-indicações quando o metotrexato não deve ser usado
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
O metotrexato é contra-indicado durante a gravidez.
Seu uso pode causar efeitos teratogênicos, morte fetal, embriotoxicidade e aborto quando administrado a mulheres grávidas. No tratamento de doenças neoplásicas, só deve ser usado se os benefícios potenciais superarem o risco para o feto.
Mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com metotrexato até que a gravidez seja descartada; eles devem ser totalmente informados dos riscos graves para o feto se ocorrer gravidez durante o tratamento com Metotrexato. Se um dos parceiros estiver sendo tratado com Metotrexato, a gravidez deve ser evitada. O intervalo de tempo ideal entre o término do tratamento com Metotrexato e a gravidez de um dos parceiros ainda não foi claramente estabelecido (ver “Advertências Especiais”). As recomendações quanto aos intervalos de tempo, retiradas da literatura publicada, variam de 3 meses a um ano.
O metotrexato é encontrado no leite materno. O metotrexato é contra-indicado em mulheres que amamentam devido ao seu potencial para produzir reações adversas graves no bebê.
A maior proporção de concentrações de metotrexato no leite materno para o plasma foi de 0,08: 1. Formulações de metotrexato e diluentes que contêm conservantes não devem ser usados para administração intratecal ou para terapia de altas doses de metotrexato.
Insuficiência renal grave
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Metotrexato
O metotrexato tem potencial para induzir reações tóxicas graves, geralmente relacionadas à dosagem.
Os pacientes submetidos à terapia com metotrexato devem ser monitorados de perto para identificar e avaliar os sinais e sintomas de possíveis efeitos tóxicos ou colaterais o mais rápido possível. Uma verificação pré-tratamento e verificações hematológicas periódicas são necessárias para o uso de Metotrexato na quimioterapia, devido ao possível efeito supressor da função hematopoiética atribuível ao medicamento.
Pode ocorrer repentinamente a qualquer momento e mesmo em doses baixas.
Qualquer queda acentuada na contagem de células sanguíneas indica que a administração do medicamento deve ser descontinuada imediatamente e a terapia apropriada instituída. Em pacientes com câncer e aplasia de medula óssea pré-existente, leucopenia, trombocitopenia ou anemia, o produto deve ser usado com cautela. E somente se estritamente O metotrexato é excretado principalmente pelos rins.A terapia com metotrexato em pacientes com insuficiência renal deve ser realizada com extrema cautela e em regimes posológicos reduzidos, uma vez que a função renal prejudicada diminui a eliminação do metotrexato. Na presença de insuficiência renal, o metotrexato deve ser tomado com extrema cautela e em uma dosagem reduzida, porque a redução da função renal resulta em uma eliminação retardada do metotrexato. A função renal do paciente deve ser determinada antes e durante a terapia com metotrexato com grande cautela se houver insuficiência renal grave. Nesse caso, a dosagem deve ser reduzida ou o medicamento suspenso até que a função renal melhore.
O metotrexato causa hepatotoxicidade, fibrose hepática e cirrose, mas geralmente somente após uso prolongado.
Aumentos de início agudo nas enzimas hepáticas foram frequentemente observados; estes são geralmente transitórios e assintomáticos e também não parecem prever uma doença hepática subsequente. Após o uso prolongado, a biópsia hepática freqüentemente mostra alterações histológicas e fibrose e cirrose foram relatadas; o último também pode não ser precedido por sintomas ou testes de função hepática anormais na população com psoríase.
Biópsias hepáticas periódicas são geralmente recomendadas para pacientes com psoríase em tratamento de longo prazo. Anormalidades persistentes nos testes de função hepática podem preceder o início da fibrose ou cirrose na população com artrite reumatóide.
O metotrexato causou a reativação da infecção por hepatite B ou o agravamento da infecção por hepatite C, em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação da hepatite B ocorreram após a interrupção do Metotrexato. A avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar a doença hepática preexistente em pacientes com infecções prévias de hepatite B e C. Com base nessas avaliações, o tratamento com Metotrexato pode não ser indicado para alguns pacientes.
O tempo de sangramento, o tempo de coagulação e a determinação do grupo sanguíneo devem ser feitos antes de uma transfusão ou cirurgia.
O metotrexato deve ser administrado sob supervisão pessoal e rigorosa do médico, que não deve prescrever ao paciente, em uma única vez, quantidades superiores à dose necessária para 6-7 dias de terapia. Um hemograma completo deve ser realizado semanalmente. A dosagem deve ser interrompida ou reduzida imediatamente após o aparecimento dos primeiros sinais de ulceração, hemorragia, diarreia ou depressão significativa.
Pacientes com artrite reumatoide correm o risco de desenvolver doença pulmonar com artrite reumatoide, frequentemente associada à doença pulmonar intersticial.
O metotrexato, como a maioria das drogas anticâncer e imunossupressoras, mostrou propriedades carcinogênicas em animais sob condições experimentais particulares. O metotrexato só deve ser usado por médicos com experiência na área dos antimetabólitos.
Os pacientes devem ser informados sobre os riscos e benefícios potenciais do uso de metotrexato (incluindo sintomas e sinais iniciais de toxicidade), a necessidade de consultar seu médico rapidamente, se necessário, e a necessidade de acompanhamento rigoroso, incluindo testes médicos. Laboratoriais, para monitorar toxicidade Os riscos dos efeitos sobre a capacidade reprodutiva devem ser discutidos com pacientes, tanto mulheres quanto homens, que estão sendo tratados com metotrexato.
Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato
Tolerabilidade
Sistema gastrointestinal
Se ocorrer vômito, diarreia, estomatite resultando em desidratação, a terapia de suporte deve ser instituída e o metotrexato deve ser descontinuado até que os sintomas desapareçam.
Sistema sanguíneo
O metotrexato pode suprimir a hematopoiese e causar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e / ou trombocitopenia. O metotrexato deve ser usado com cautela em pacientes com deficiência hematopoiética preexistente (ver seção 4.5). O nadir de leucócitos, neutrófilos e de circulação as plaquetas são normalmente atingidas 5-13 dias após a administração de uma dose IV em bolus (com recuperação em 14-28 dias). Leucócitos e neutrófilos podem às vezes mostrar duas reduções: a primeira em 4-7 dias e o segundo nadir após 12-21 dias , com recuperação subsequente. Sequelas clínicas como febre, infecção e hemorragia de vários locais podem ocorrer. No tratamento de doenças malignas, o metotrexato só deve ser continuado se os benefícios potenciais superarem o risco de mielossupressão grave Na psoríase e na artrite reumatóide, o metotrexato deve ser interrompido imediatamente no caso de uma queda significativa no hemograma. de células sanguíneas.
Sistema hepático
O metotrexato causa hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade crônica é fatal e geralmente ocorre após o uso prolongado (geralmente 2 anos ou mais) e após uma dose cumulativa de pelo menos 1,5 gramas. Em estudos em pacientes com psoríase, a hepatotoxicidade parece ser função da dose cumulativa total e parece ser aumentado pelo alcoolismo, obesidade, diabetes e velhice. Anormalidades transitórias dos parâmetros hepáticos são frequentemente observadas após a administração de metotrexato e geralmente não representam uma razão para modificar o tratamento. Anormalidades hepáticas persistentes e / ou diminuições na albumina sérica podem indicar toxicidade hepática grave.
Em caso de psoríase, os testes de função hepática e lesão hepática, incluindo dosagem de albumina sérica e tempo de protrombina, devem ser realizados repetidamente antes da administração. Os valores dos testes de função hepática costumam ser normais durante o desenvolvimento de fibrose ou cirrose.
Essas lesões só podem ser detectadas com biópsia. A biópsia hepática é recomendada:
- antes de iniciar o tratamento ou imediatamente após o início da terapia (2-4 meses);
- ao atingir a dose total cumulativa de 1,5 g;
- após cada dose adicional de 1,0 a 1,5 g.
Em caso de fibrose moderada ou qualquer tipo de cirrose, interromper o tratamento. Para fibrose leve, geralmente é sugerido repetir a biópsia em 6 meses. Alterações histológicas mais leves, como fígado gorduroso e inflamação portal de baixo grau, são relativamente comuns antes do início da terapia. Embora essas pequenas alterações geralmente não representem uma razão para descontinuar ou não prescrever o tratamento com metotrexato, o medicamento deve ser usado com cautela.
Na artrite reumatóide, a idade do paciente no momento da primeira administração de metotrexato e a duração da terapia foram relatadas como fatores de risco para hepatotoxicidade. Anormalidades persistentes nos testes de função hepática podem preceder o início da fibrose ou cirrose na população com artrite reumatóide. Em pacientes com artrite reumatóide sendo tratados com metotrexato, testes de função hepática devem ser realizados no início do estudo e em intervalos de 4-8 semanas.
Uma biópsia do fígado deve ser realizada antes do tratamento em pacientes com histórico de consumo excessivo de álcool; Valores basais de testes de função hepática persistentemente anormais ou hepatite crônica tipo B ou C. Uma biópsia do fígado deve ser realizada durante a terapia em caso de anormalidades persistentes nos testes de função hepática ou se os níveis de albumina sérica caírem abaixo dos valores normais (no " contexto de uma "artrite reumatóide bem controlada).
Se os resultados da biópsia hepática mostrarem pequenas alterações (escala de Roenigk I, II, IIIa), a terapia com metotrexato pode ser continuada monitorando o paciente de acordo com as recomendações acima. A terapia com metotrexato deve ser descontinuada em todos os pacientes que apresentam anormalidades persistentes nos testes de função hepática e se recusam a se submeter a uma biópsia hepática, e em todos os pacientes nos quais a biópsia hepática mostra alterações moderadas a graves (escala Roenigk IIIb ou IV).
Estados imunológicos
O metotrexato deve ser usado com extrema cautela na presença de infecções ativas e geralmente é contra-indicado em pacientes com síndromes de imunodeficiência manifestas ou evidenciadas em laboratório.
Imunização
As vacinações podem ser menos imunogênicas durante a terapia com metotrexato. A imunização com vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada.Houve relatos de infecção disseminada pela vacina após a imunização pelo vírus da varíola em pacientes recebendo metotrexato.
Infecções
Pode ocorrer pneumonia (que em alguns casos pode levar à insuficiência respiratória). Infecções oportunistas com risco de vida, especialmente pneumonia por Pneumocystis carinii, podem ocorrer com o tratamento com Metotrexato. Quando um paciente apresenta sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia por Penumocystis carinii deve sempre ser considerada.
Sistema nervoso
Foram notificados casos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de Metotrexato em doentes submetidos a irradiação cranioespinal. Neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões focais ou generalizadas, foi relatada com uma frequência inesperadamente aumentada em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda tratados com doses intermediárias de metotrexato administrado por via intravenosa (1 g / m2). Em pacientes sintomáticos, leucoencefalopatia microangiopática e / ou calcificações foram comumente observadas em estudos que utilizaram métodos de diagnóstico por imagem. Leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam repetidamente altas doses de metotrexato com folinato de cálcio de resgate, mesmo sem irradiação do crânio. Também houve casos de leucoencefalopatia em pacientes que receberam metotrexato oral. A suspensão do Metotrexato nem sempre conduz à recuperação completa.
Uma síndrome neurológica aguda transitória foi observada em pacientes tratados com regimes de altas doses. As manifestações dessa síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais sensoriais-motores focais, incluindo cegueira transitória e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida. Após o uso intratecal de Metotrexato, a toxicidade que pode ocorrer no sistema nervoso central pode ser classificada da seguinte forma: aracnoidite química aguda manifestando-se com sintomas como dor de cabeça, dor nas costas, rigidez do pescoço e febre; mielopatia subaguda caracterizada, por exemplo, por paraparesia / paraplegia associada a envolvimento de uma ou mais raízes nervosas espinhais; leucoencefalopatia crônica que se manifesta, por exemplo, com confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma. sistema nervoso central pode ser progressivo e até fatal. Irradiação craniana combinada com administração intratecal de Metotrexato demonstrou aumenta a incidência de leucoencefalopatia.Os sinais de neurotoxicidade (irritação meníngea, paresia permanente ou transitória, encefalopatia) devem ser monitorizados após administração intratecal de metotrexato.
A administração intratecal e intravenosa de Metotrexato pode causar encefalite aguda e encefalopatia aguda com um resultado fatal.
Houve relatos de pacientes com linfoma do sistema nervoso central periventricular que desenvolveram hérnia cerebral com a administração intratecal de metotrexato.
Foram notificados casos de reações adversas neurológicas graves, desde cefaleia a paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC, principalmente em jovens e adolescentes que receberam Metotrexato em combinação com citarabina.
Sistema respiratório
Sinais e sintomas pulmonares, como tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor no peito, dispneia, hipoxemia e infiltrado de raios-X torácicos ou pneumonia inespecífica ocorrendo durante o tratamento com metotrexato podem indicar lesão potencialmente prejudicial e exigir a descontinuação do tratamento e monitoramento cuidadoso. Lesões pulmonares podem ocorrer com qualquer dosagem. Infecção (incluindo pneumonia) deve ser descartada.
Os testes de função pulmonar podem ser úteis se houver suspeita de doença pulmonar, especialmente se houver dados basais disponíveis.
Sistema urinário
O metotrexato pode causar lesões renais que podem levar à insuficiência renal aguda. Recomenda-se que extrema atenção seja dada à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, dosagem de metotrexata e avaliação da função renal.
Se possível, o uso concomitante de inibidores da bomba de prótons (IBP) e metotrexato em altas doses deve ser evitado e deve-se ter cuidado em pacientes com insuficiência renal.
Pele
Reações cutâneas graves, ocasionalmente fatais, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e eritema multiforme, foram relatadas após doses únicas ou múltiplas de Metotrexato.
As reações ocorreram dentro de um período de dias após a administração oral, intramuscular, intravenosa ou intratecal de Metotrexato. A cura foi relatada com a descontinuação do tratamento
Testes laboratoriais
Em geral
Pacientes em terapia com metotrexato devem ser monitorados cuidadosamente para detectar quaisquer efeitos tóxicos imediatamente.
Para avaliação clínica adequada dos pacientes a serem submetidos ou submetidos à terapia com Metotrexato, os seguintes exames laboratoriais devem ser realizados: hemograma completo com contagem de plaquetas, hematócrito, exame de urina, teste de função renal e teste de função hepática, "hepatite B e infecção por hepatite C. A Também deve ser realizada radiografia de tórax. O objetivo desses exames é estabelecer a presença de disfunções e é necessário realizá-los antes, durante e no final da terapia. Acompanhamento mais frequente também pode ser indicado no início de terapia ou quando a dosagem é alterada, ou durante períodos de risco aumentado de níveis elevados de metotrexato no sangue (por exemplo, desidratação). Hemogramas completos devem ser realizados diariamente durante o primeiro mês de terapia e 3 vezes por semana depois disso.Uma biópsia do fígado ou da medula óssea pode ser útil ou importante durante a terapia de longo prazo ou com altas doses.
Teste de função pulmonar
Os testes de função pulmonar podem ser úteis se houver suspeita de doença pulmonar, especialmente se houver dados basais disponíveis.
Níveis séricos de metotrexato
O monitoramento dos níveis séricos de Metotrexato pode reduzir significativamente sua toxicidade e mortalidade. Pacientes com as seguintes condições são predispostos a desenvolver níveis elevados ou prolongados de Metotrexato e se beneficiam de monitoramento periódico de nível: derrame pleural, ascite, oclusão do trato gastrointestinal, terapia anterior com cisplatina, desidratação, acidúria, função renal prejudicada.
Alguns pacientes podem ter depuração prolongada de metotrexato na ausência dessas características. É importante que os pacientes sejam identificados dentro de 48 horas, pois a toxicidade do Metotrexato pode não ser reversível se o resgate do folinato de cálcio for atrasado por mais de 42-48 horas.
O método de monitoramento das concentrações de Metotrexato varia de centro para centro.
O monitoramento das concentrações de Metotrexato deve incluir a determinação dos níveis de Metotrexato em 24, 48 ou 72 horas e avaliação da taxa de redução nas concentrações de Metotrexato (ou determinação de quanto tempo para continuar o resgate com folinato de cálcio).
Interações Quais drogas ou alimentos podem modificar o efeito do Metotrexato
Informe o seu médico ou farmacêutico se tiver tomado recentemente quaisquer outros medicamentos, mesmo sem receita.
Salicilatos, algumas sulfonamidas, ácido para-amino-benzóico (PABA), fenilbutazona, difenilhidantoína, tetraciclinas e cloranfenicol podem deslocar o metotrexato da ligação às proteínas plasmáticas. O metotrexato se liga parcialmente à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada pelo deslocamento causado por outros medicamentos de forte ligação. às proteínas plasmáticas, como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas e alguns antibióticos, como penicilinas, tetraciclina, pristinamicina, probenecida e cloranfenicol
Como o metotrexato é eliminado inalterado por excreção renal após filtração glomerular, secreção tubular ativa, bem como reabsorção tubular passiva, qualquer medicamento nefrotóxico pode reduzir a excreção renal de metotrexato. Portanto, é uma boa prática não administrar esses medicamentos durante o tratamento com metotrexato. O transporte tubular renal de metotrexato é reduzido pela probenecida, o uso de metotrexato com este medicamento deve ser cuidadosamente monitorado. Em alguns casos, a fenilbutazona em combinação com metotrexato causou toxicidade com febre e ulceração da pele, depressão da medula óssea e morte por septicemia. O mecanismo desta ação é triplo: deslocamento do metotrexato da ligação às proteínas plasmáticas, inibição da secreção tubular renal e depressão da medula óssea. Além disso, a fenilbutazona também parece causar danos aos rins que podem levar ao acúmulo de Metotrexato.
Os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) não devem ser administrados antes ou em combinação com regimes de altas doses de metotrexato, como aqueles usados no tratamento de osteossarcoma. Foi relatado que a co-administração de AINEs com altas doses a terapia de metotrexato aumenta e prolonga os níveis séricos de metotrexato ao longo do tempo, causando morte devido a toxicidade hematológica e gastrointestinal grave (consulte "ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS"). AINEs e salicilatos foram relatados para reduzir a secreção tubular de metotrexato em um modelo animal e podem potencializá-la. toxicidade pelo aumento da metotrexatemia Portanto, deve-se ter cuidado no caso de administração concomitante de AINEs ou salicilatos com doses mais baixas de Metotrexato (ver “ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS”).
Um aumento na nefrotoxicidade induzida por metotrexato de alta dose foi observado quando administrado em combinação com agentes quimioterápicos potencialmente nefrotóxicos (por exemplo, cisplatina). Metotrexato em combinação com leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia.
Ao tratar pacientes com osteossarcoma, deve-se ter cuidado ao administrar altas doses de Metotrexato em combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina).
Quando o metotrexato em alta dose é administrado em combinação com agentes quimioterápicos potencialmente nefrotóxicos (por exemplo, cisplatina), pode ser observada nefrotoxicidade aumentada. A depuração do metotrexato é diminuída pela cisplatina. Antibióticos orais, como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos gastrointestinais de amplo espectro (não absorvíveis), podem diminuir a absorção intestinal de metotrexato ou interferir na circulação entero-hepática inibindo a flora intestinal e suprimindo o metabolismo do medicamento pelas bactérias.
As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal do Metotrexato; Foram observadas concentrações séricas aumentadas de metotrexato com toxicidade hematológica e gastrointestinal concomitante em doses baixas e altas. Portanto, o uso de metotrexato com penicilinas deve ser monitorado de perto.O potencial para aumento da hepatotoxicidade relacionado à coadministração de metotrexato com outros agentes hepatotóxicos não foi avaliado.Nesses casos, entretanto, hepatotoxicidade foi relatada.
Portanto, os pacientes que tomam metotrexato que estão tomando outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos (por exemplo, leflunomida, azatioprina, retinóides, sulfassalazina) devem ser monitorados de perto para um possível aumento do risco de hepatotoxicidade.
Foi relatado que o trimetoprima / sulfametoxazol resultou, em casos raros, no aumento da supressão da medula óssea em pacientes tratados com metotrexato, possivelmente devido à diminuição da secreção tubular e / ou um efeito antifólico aditivo.
O uso concomitante do antiprotozoário pirimetamina pode aumentar os efeitos tóxicos do metotrexato devido a um efeito antifólico cumulativo.
O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurinas. A combinação de Metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste da dose.
As preparações vitamínicas que contêm ácido fólico ou derivados podem reduzir a resposta ao metotrexato administrado sistemicamente; no entanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato. Doses elevadas de leucovorina podem reduzir a eficácia do metotrexato administrado por via intratecal.
O metotrexato, administrado ao mesmo tempo que a radioterapia, pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose.
Metotrexato administrado por via intratecal com citarabina intravenosa pode aumentar o risco de reações adversas neurológicas graves, incluindo cefaleia, paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC (ver “PRECAUÇÕES DE UTILIZAÇÃO”).
Eritrócitos concentrados (glóbulos vermelhos empacotados)
Deve-se ter cuidado sempre que glóbulos vermelhos concentrados e metotrexato são administrados concomitantemente. Os pacientes que receberam infusão de metotrexato de 24 horas e transfusões subsequentes apresentaram aumento da toxicidade, possivelmente resultante de concentrações prolongadas e elevadas de metotrexato sérico.
Psoraleno e terapia de radiação UVA (PUVA)
O câncer de pele foi relatado em alguns pacientes com psoríase ou micose fungóide (linfoma cutâneo de células T) recebendo tratamento combinado com metotrexato mais terapia com PUVA (xantotoxina e radiação ultravioleta).
Inibidores da bomba de protões
A administração concomitante de inibidores da bomba de prótons (IBP) e metotrexato pode reduzir a depuração do metotrexato, resultando em níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais e sintomas clínicos de toxicidade do metotrexato. Se possível, o uso concomitante de IBP e metotrexato em altas doses deve ser evitado e deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência renal.
Anestesia com óxido nitroso
O óxido nitroso usado como anestésico potencializa o efeito do metotrexato no metabolismo do folato, resultando em estomatite grave e imprevisível e mielossupressão. Este efeito pode ser reduzido com o uso de ácido fólico como resgate.O metotrexato pode diminuir a depuração da teofilina; os níveis de teofilina devem ser monitorados quando coadministrada com metotrexato.
Diuréticos
Mielossupressão e diminuição dos níveis de folato foram relatados com a administração concomitante de triamtereno e metotrexato.
Amiodarona
Administração de amiodarona a pacientes em tratamento com metotrexato para lesões ulcerativas cutâneas induzidas por psoríase.
L-asparaginase
Foi relatado que a administração de L-asparaginase antagoniza o efeito do metotrexato.
Ciprofloxacino
O transporte para os túbulos renais é diminuído pela ciprofloxacina; o uso de metotrexato com este medicamento deve ser monitorado de perto.
Avisos É importante saber que:
Toxicidades fatais foram relatadas devido a erros nos cálculos de dose intravenosa e intratecal. Atenção especial deve ser dada ao cálculo da dose.
Devido à possibilidade de reações tóxicas graves (que podem ser fatais), o metotrexato só deve ser usado para doenças neoplásicas com risco de vida. Têm sido relatados casos de morte com o uso de metotrexato no tratamento de neoplasias, devido à possibilidade de reações tóxicas graves o paciente deve ser informado pelo médico dos riscos e deve permanecer sob supervisão médica contínua.
Houve relatos de mortes com o uso de metotrexato no tratamento de doenças malignas. O uso de altas dosagens de metotrexato recomendadas no tratamento de osteossarcoma requer atenção especial. Os regimes de altas doses para outras doenças malignas são considerados experimentais e não são. foi estabelecido As formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usados para administração intratecal ou para terapia de altas doses de metotrexato.
O metotrexato causa hepatotoxicidade, fibrose hepática e cirrose, mas geralmente somente após uso prolongado. Aumentos de início agudo nas enzimas hepáticas foram frequentemente observados; estes são geralmente transitórios e assintomáticos e também não parecem preditivos de uma doença hepática subsequente. A biópsia hepática após o uso prolongado freqüentemente mostra alterações histológicas e fibrose e cirrose foram relatadas.
O metotrexato causou a reativação da infecção por hepatite B ou o agravamento da infecção por hepatite C, em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação da hepatite B ocorreram após a descontinuação do Metotrexato. A avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar a doença hepática pré-existente em pacientes com infecções prévias de hepatite B e C. Com base nessas avaliações, o tratamento com Metotrexato pode não ser indicado para alguns pacientes.
O metotrexato é parcialmente ligado, após a absorção, à albumina sérica e sua toxicidade pode ser aumentada após o deslocamento induzido por certos medicamentos, como salicilatos, sulfonamidas, difenilhidantoína e vários agentes antibacterianos, como tetraciclinas, cloranfenicol e paraácido. -Amino-benzóico . Essas drogas, especialmente salicilatos e sulfonamidas, sejam antibacterianas, hipoglicêmicas ou diuréticas, não devem ser administradas concomitantemente com Metotrexato até que a importância e o significado desses dados clínicos sejam estabelecidos. Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem alterar a resposta ao Metotrexato até que seja estabelecida neutralização completa.
A eliminação do metotrexato do terceiro espaço (por exemplo, derrame pleural ou ascite) ocorre lentamente, o que resulta no prolongamento da meia-vida plasmática terminal e toxicidade inesperada.Em pacientes com acúmulo significativo de líquido no terceiro espaço, é aconselhável aspirar o derrame antes do tratamento com metotrexato e monitorar os níveis plasmáticos.
O metotrexato deve ser usado com extremo cuidado na presença de infecções, úlcera péptica, colite ulcerosa, debilitação e em pacientes muito jovens ou muito idosos. A diarreia e a estomatite ulcerosa requerem a descontinuação do tratamento, caso contrário, pode ocorrer enterite hemorrágica e morte após perfuração intestinal.
O metotrexato deve ser usado com extremo cuidado na presença de infecções existentes e geralmente é contra-indicado em pacientes com síndrome de imunodeficiência manifesta ou evidenciada em laboratório.
Se ocorrer leucopenia grave durante a terapia, pode ocorrer infecção bacteriana; nesse caso, é aconselhável interromper o uso do medicamento e iniciar a antibioticoterapia adequada. Na depressão grave da atividade da medula óssea, são necessárias transfusões de sangue ou plaquetas.
Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo metotrexato em baixas doses, que podem regredir após a descontinuação do tratamento com metotrexato e, portanto, podem não requerer tratamento citotóxico. Descontinue primeiro o metotrexato e, se o linfoma não regredir, institua o tratamento apropriado.
Como outras drogas citotóxicas, o metotrexato pode induzir uma "síndrome de lise tumoral" em pacientes com tumores de crescimento rápido. Medidas de suporte e farmacológicas adequadas podem prevenir ou aliviar essa complicação.
Supressão inesperadamente grave (às vezes fatal) da atividade da medula óssea, anemia aplástica e toxicidade gastrointestinal foram relatados com a administração concomitante de metotrexato (geralmente em altas doses) e AINEs.
A doença pulmonar induzida por metotrexato, incluindo pneumonia intersticial aguda ou crônica e derrame pleural, pode surgir a qualquer momento durante a terapia; foi relatado em doses baixas. Nem sempre é totalmente reversível e resultados fatais foram relatados.
Os sintomas pulmonares (especialmente tosse seca e não produtiva) podem exigir a descontinuação do tratamento e um exame cuidadoso.
Verificou-se que o metotrexato exerce uma ação imunossupressora; esse efeito deve ser considerado ao avaliar o uso da droga, quando a resposta imunológica em um paciente pode ser importante ou essencial.
Infecções oportunistas com risco de vida, especialmente pneumonia por Pneumocystis carinii, podem ocorrer com o tratamento com Metotrexato. Quando um paciente apresenta sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia por Penumocystis carinii deve sempre ser considerada. Deve-se ter em mente que durante uma terapia de alta dose com Metotrexato é essencial assegurar uma diurese de pelo menos 2 litros em 24 horas e um pH urinário não inferior a 6,5.
O metotrexato pode causar depressão grave do tecido hematopoiético e deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento da medula óssea e radioterapia de campo amplo anterior ou concomitante. Todos os pacientes submetidos à terapia com metotrexato devem ser monitorados cuidadosamente e deve-se observar que os seguintes sintomas são manifestações de sua toxicidade: ulceração gastrointestinal e hemorragia, incluindo estomatite, depressão da medula óssea, afetando principalmente os elementos da série branca e alopecia. Geralmente, em cada indivíduo, a toxicidade está diretamente relacionada à dose.
O metotrexato, administrado ao mesmo tempo que a radioterapia, pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose.
O metotrexato não deve ser administrado com outros medicamentos na mesma infusão.
Medicamento contendo sódio, portanto, não é adequado para indivíduos que devem seguir uma dieta com baixo teor de sódio.
Gravidez, amamentação e fertilidade
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Fertilidade
Foi relatado que o metotrexato causa diminuição da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual em humanos, durante e por um curto período de tempo após a descontinuação da terapia.
Gravidez
Os riscos de efeitos reprodutivos devem ser discutidos com pacientes de ambos os sexos recebendo metotrexato.
O metotrexato é contra-indicado durante a gravidez. Seu uso pode causar efeitos teratogênicos, morte fetal, embriotoxicidade e aborto quando administrado a mulheres grávidas. No tratamento de doenças neoplásicas só deve ser usado se os benefícios potenciais superarem o risco para o feto
Mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com metotrexato até que a gravidez seja descartada; eles devem ser totalmente informados dos riscos graves para o feto se ocorrer gravidez durante o tratamento com Metotrexato. Se um dos parceiros estiver sendo tratado com Metotrexato, a gravidez deve ser evitada. O intervalo de tempo ideal entre o término do tratamento com Metotrexato e a gravidez de um dos parceiros ainda não foi claramente estabelecido (ver "Contra-indicações"). As recomendações quanto aos intervalos de tempo, retiradas da literatura publicada, variam de 3 meses a um ano.
Hora da alimentação
O metotrexato é encontrado no leite materno. O metotrexato é contra-indicado em mulheres que amamentam devido ao seu potencial para produzir reações adversas graves no bebê.
A maior proporção de concentrações de metotrexato no leite materno para o plasma foi de 0,08: 1.
Se for necessário administrar o medicamento durante a amamentação, deve ser interrompido antes de iniciar o tratamento.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Alguns efeitos mencionados na secção “Efeitos indesejáveis”, como tonturas e fadiga, podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Uso em pacientes idosos
Toxicidades fatais foram relatadas devido à ingestão diária incorreta em vez de semanal, especialmente em pacientes idosos. Os pacientes devem ser enfatizados que a dose recomendada deve ser tomada semanalmente para artrite reumatóide e psoríase (ver "Precauções de uso").
Devido ao comprometimento das funções hepática e renal e redução das reservas de folato em pacientes idosos, doses reduzidas devem ser consideradas e esses pacientes devem ser monitorados de perto para os primeiros sinais de toxicidade.
Uso em pacientes pediátricos
A segurança e eficácia em pacientes pediátricos só foram estabelecidas para quimioterapia anticâncer e artrite idiopática juvenil poliarticular.
Os estudos clínicos publicados que avaliaram o uso de metotrexato em crianças e adolescentes (ou seja, pacientes de 2 a 16 anos de idade) com artrite idiopática juvenil demonstraram uma segurança comparável à observada em adultos com artrite reumatóide.
Toxicidades fatais foram relatadas devido a erros nos cálculos de dose intravenosa e intratecal. A sobredosagem ocorreu devido a erros nos cálculos da dose intravenosa e intratecal (particularmente em jovens). Deve-se prestar atenção especial ao cálculo da dose (ver "Precauções de uso").
Medicamento contendo sódio, portanto, não é adequado para indivíduos que devem seguir uma dieta com baixo teor de sódio.
O conservante de álcool benzílico tem sido associado a eventos adversos graves, incluindo "síndrome de respiração ofegante" e morte em pacientes pediátricos. Os sintomas incluem início violento de respiração agonal, hipotensão, bradicardia e colapso cardiovascular. Embora as doses terapêuticas normais deste produto geralmente liberem quantidades substancialmente menores de álcool benzílico do que aquelas relatadas em associação com a "síndrome de respiração ofegante", a quantidade mínima de álcool benzílico na qual a toxicidade pode ocorrer não é conhecida. O risco de toxicidade do álcool benzílico depende da quantidade administrada e da capacidade do fígado de eliminar os produtos químicos. Bebês prematuros e de baixo peso podem ser mais propensos a desenvolver toxicidade.
Neurotoxicidade grave, frequentemente manifestando-se na forma de convulsões generalizadas ou focais, foi relatada entre pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda tratados com metotrexato intravenoso (1 g / m2).
Dosagem e método de uso Como usar Metotrexato: Dosagem
Os regimes posológicos utilizados variam consideravelmente de um investigador para outro e de acordo com a natureza e gravidade da doença.A literatura mais recente e a experiência do médico representam alguns dos fatores que podem influenciar a escolha da posologia e a duração da terapia.
Por alguns anos e para algumas formas neoplásicas, o Metotrexato em altas doses combinado com o "resgate" de folinato de cálcio tem sido usado com bons resultados. No entanto, deve-se ter em mente que o uso de regimes de altas doses no tratamento de doenças neoplásicas diferentes do osteossarcoma deve ser considerado em uma fase experimental, e uma vantagem terapêutica dessa abordagem não foi estabelecida. Doses altas devem ser usadas apenas por médicos qualificados e em ambiente hospitalar (de preferência em enfermarias de câncer).
"Resgate" com folinato de cálcio na terapia com metotrexato em altas doses.
De acordo com as aquisições mais recentes, para melhorar o índice terapêutico do Metotrexato, o folinato de cálcio é utilizado em um tratamento antidótico sequencial ("resgate" com folinato de cálcio). "Resgate" com folinato de cálcio, é de fato possível controlar melhor as formas tumorais sem registrar, ao mesmo tempo, aumentos significativos na toxicidade. "Rescue" prevê o uso de folinato de cálcio por via parenteral na primeira fase correspondente ao antidotismo para competição; por via oral, na segunda fase, em que entra em jogo principalmente o componente bioquímico-metabólico. As doses e esquemas de "resgate" variam de acordo com a abordagem adotada. Abaixo estão algumas diretrizes sobre o perfil de tolerabilidade da terapia com altas doses de metotrexato associado ao "resgate" com folinato de cálcio e uma tabela com linhas diretrizes gerais para dosagem de folinato de cálcio com base em metotrexato níveis séricos Também é aconselhável consultar a literatura mais recente.
DIRETRIZES PARA A TERAPIA DE ALTA DOSAGEM DE METOTREXATO ASSOCIADA AO RESGATE COM FOLINATO DE CÁLCIO
1. A administração de Metotrexato deve ser adiada (até que os intervalos normais dos parâmetros indicados abaixo sejam restaurados) se:
- o número de leucócitos é inferior a 1.500 / microlitro
- o número de neutrófilos é inferior a 200 / microlitro
- o número de plaquetas é inferior a 75.000 / microlitro
- o nível de bilirrubina sérica é superior a 1,2 mg / dl
- o nível de SGPT está acima de 450U
- mucosite está presente (e até que o processo de cicatrização seja evidente)
- há derrame pleural persistente; este derrame deve ser aspirado antes da infusão
2. A função renal adequada deve ser documentada:
- A creatinina sérica deve ser normal e a depuração da creatinina deve ser superior a 60ml / min. antes de iniciar a terapia.
- A creatinina sérica deve ser medida antes de cada curso subsequente de terapia. Se a creatinina sérica tiver aumentado em 50% ou mais em relação ao valor anterior, o clearance de creatinina deve ser avaliado e verificado se ainda está acima de 60ml / min (mesmo se a creatinina sérica ainda estiver dentro da faixa normal).
3. Os pacientes devem ser bem hidratados e tratados com bicarbonato de sódio para alcalinizar a urina.
- Administre 1000 ml / m2 de líquido por via intravenosa nas 6 horas antes do início da perfusão de metotrexato. Continue a hidratar o paciente com 125ml / m2 / h (3 litros / m2 / dia) durante a infusão de Metotrexato e por dois dias após a infusão.
- Alcalize a urina para manter o pH acima de 7,0 durante a infusão de metotrexato e terapia com folinato de cálcio. Isso pode ser conseguido pela administração de bicarbonato de sódio por via oral ou por administração intravenosa em uma solução separada.
4. Meça a creatinina sérica e a concentração sérica de metotrexato 24 horas após o início da infusão de metotrexato e pelo menos uma vez ao dia até que o nível de metotrexato caia abaixo de 0,05 micromol.
5. A tabela a seguir fornece orientações gerais para a dosagem de folinato de cálcio com base nos níveis séricos de Metotrexato (ver tabela abaixo).
Os pacientes que apresentam um atraso na fase inicial de eliminação do metotrexato têm maior probabilidade de desenvolver insuficiência renal oligúrica irreversível. Além da terapia apropriada com folinato de cálcio, esses pacientes requerem hidratação e alcalinização contínuas da urina e monitoramento rigoroso do estado de fluidos e eletrólitos, até que os níveis de metotrexato sérico caiam abaixo de 0,05 micromol. E a insuficiência renal não tenha resolvido. Se necessário, hemodiálise intermitente com um dialisador de alto fluxo pode ser útil nesses pacientes.
6. Alguns pacientes terão anormalidades na eliminação de metotrexato ou anormalidades na função renal após a administração de metotrexato, que são significativas, mas menos graves do que as anormalidades descritas na tabela abaixo. Essas anormalidades podem ou não estar associadas a toxicidade clínica significativa . Se ocorrer toxicidade clínica significativa, o resgate com folinato de cálcio deve ser continuado por mais 24 horas (para um total de 14 doses ao longo de 84 horas) em cursos subsequentes de terapia. A possibilidade de o paciente estar tomando outros medicamentos que interagem com o metotrexato (por exemplo medicamentos que podem interferir com a ligação do metotrexato à albumina sérica ou sua eliminação) devem ser sempre considerados quando são observados testes laboratoriais anormais ou toxicidade clínica.
AVISO: NÃO DÊ FOLINADO DE CÁLCIO INTRATECAL.
DIRETRIZES PARA A DOSAGEM DE FOLINADO DE CÁLCIO COMO TERAPIA DE RESGATE APÓS O "USO DE DOSES SUPERIORES" DE METOTREXATO
Instruções de uso:
Pessoas que têm contato com drogas contra o câncer ou trabalham em áreas onde essas drogas são usadas, podem ser expostas a esses agentes tanto pelo contato com o ar quanto pelo contato direto com objetos contaminados. Os efeitos potenciais para a saúde podem ser reduzidos seguindo os procedimentos institucionais, diretrizes publicadas e regulamentos locais relativos à preparação, administração, transporte e descarte de medicamentos perigosos. Não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nas diretrizes são necessários e apropriados.
Pó de metotrexato para solução injetável:
Metotrexato 500 mg e Metotrexato 1g pó para solução injetável devem ser reconstituídos imediatamente antes do uso, respectivamente, com 10 ml e 20 ml de água para preparações injetáveis ou soro fisiológico ou solução de dextrose a 5%, sem conservantes. Solução com uma concentração de 50 mg / ml, reconstituir o frasco contendo 1 g de metotrexato com 19,4 ml de líquido.
Metotrexato 50 mg pó para solução injetável deve ser reconstituído imediatamente antes do uso com água para preparações injetáveis usando 20 ml de água.
Quando altas doses de metotrexato são administradas por infusão intravenosa, diluir a dose total em solução de dextrose a 5%.
Para administração intratecal, reconstitua para uma concentração de 1 mg / ml usando uma solução estéril adequada, sem conservantes, como solução salina.
Solução de metotrexato
Se necessário, a solução pode ser posteriormente diluída, imediatamente antes do uso, com soro fisiológico ou solução de dextrose a 5%, sem conservantes.
Os frascos são para uso único.
Se houver formação de precipitado, a solução deve ser descartada.
Não administre metotrexato com outros medicamentos na mesma infusão.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Metotrexato
Na experiência pós-comercialização, ocorreram casos de sobredosagem de metotrexato geralmente com administração oral e intratecal, embora tenham sido relatados casos de sobredosagem com administração intravenosa e intramuscular.
Existem casos de sobredosagem na literatura em que o tratamento intravenoso e intratecal da carboxipeptidase G2 foi utilizado para acelerar a depuração do metotrexato.
Reter ou reduzir a dose ao primeiro sinal de ulceração ou sangramento, diarreia ou depressão acentuada do sistema hematopoiético.
Os sintomas de sobredosagem intratecal de metotrexato são geralmente neurológicos, incluindo cefaleia, náuseas e vômitos, convulsões ou convulsões e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, nenhum sintoma foi relatado.
Houve relatos de mortes por sobredosagens administradas por via intratecal. Herniação cerebelar associada a aumento da pressão intracraniana e encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas nesses casos.
O folinato de cálcio é indicado para reduzir a toxicidade e contrariar os efeitos de uma overdose de metotrexato administrado inadvertidamente. A administração de folinato de cálcio deve ser iniciada o mais rápido possível. À medida que aumenta o intervalo entre a administração de metotrexato e o início do tratamento com folinato de cálcio, sua atividade no combate à toxicidade diminui.
O folinato de cálcio, um antídoto específico do Metotrexato, permite neutralizar os efeitos tóxicos do antimetabólito no sistema hematopoiético e nas mucosas do aparelho digestivo. Na sua função de antídoto, o folinato de cálcio é utilizado em diferentes dosagens dependendo do efeito a ser obtido.Em casos de sobredosagem acidental, o folinato de cálcio para perfusão intravenosa (até 100 mg em 12 horas) é recomendado para obter um efeito competitivo. ; para obter um efeito bioquímico metabólico, folinato de cálcio é recomendado por via intramuscular (10-12 mg a cada 6 horas para 4 doses) ou por via oral (15 mg a cada 6 horas para 4 doses).
Em caso de administração acidental, o folinato de cálcio deve ser administrado em doses iguais ou superiores às do metotrexato na primeira hora; a administração de folinato de cálcio em tempos subsequentes é menos eficaz. O monitoramento da concentração sérica de Metotrexato é essencial para determinar a dose ideal e a duração do tratamento com folinato de cálcio.
No caso de uma sobredosagem massiva, pode ser necessária a hidratação e alcalinização da urina para evitar a precipitação de metotrexato e / ou dos seus metabolitos nos túbulos renais. Nem a hemodiálise nem a diálise peritoneal mostraram melhorar a eliminação do metotrexato. No entanto, a eliminação efetiva do metotrexato foi relatada com o uso de hemodiálise intermitente com um dialisador de alto fluxo.
A overdose intratecal acidental pode exigir suporte sistêmico intensivo, altas doses de folinato de cálcio, diurese alcalina e drenagem rápida do LCR e perfusão ventriculolombar.
Em caso de ingestão acidental / ingestão de uma dose excessiva de metotrexato, avise o seu médico imediatamente ou dirija-se ao hospital mais próximo.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização de Metotrexato, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do metotrexato
Como todos os medicamentos, o Metotrexato pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Para obter informações sobre as reações adversas associadas ao metotrexato, consulte as secções relevantes.
Os efeitos colaterais mais comuns incluem: estomatite ulcerativa, leucopenia, náuseas e desconforto abdominal. Outros efeitos colaterais frequentemente relatados são: sensação de mal-estar e fadiga excessiva, calafrios e febre, tonturas, menor resistência a infecções.
Os primeiros sinais de toxicidade são geralmente representados por ulcerações da mucosa oral.
A gravidade e a incidência dos efeitos colaterais agudos estão geralmente relacionadas à dosagem e à frequência de administração.
Outras possíveis reações adversas que foram notificadas com metotrexato por sistema de órgãos e por frequência estão listadas abaixo. No cenário oncológico, os tratamentos concomitantes e as doenças pré-existentes tornam difícil atribuir uma reação específica ao metotrexato. Consulte a seção 4.4 para referências específicas a eventos de longo prazo e clinicamente importantes, incluindo aqueles após o tratamento. doses (por exemplo, toxicidade hepática).
As categorias de frequência são definidas como: muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100,
* apenas para injeção
O cumprimento das instruções contidas no folheto informativo reduz o risco de efeitos indesejáveis.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Os efeitos indesejáveis também podem ser comunicados diretamente através do sistema nacional de notificação em "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento
Expiração e retenção
Pó de metotrexato para solução injetável: armazenar a uma temperatura não superior a 25 ° C. Proteja da luz e da umidade.
Solução injetável de metotrexato: armazenar a uma temperatura entre 15 ° C-22 ° C. Proteja da luz.
Validade: Veja a data de validade impressa na embalagem.
Atenção: não use o medicamento após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
O prazo de validade indicado refere-se ao produto em embalagem intacta, corretamente armazenado. A data de validade refere-se ao último dia do mês.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
MANTENHA O MEDICAMENTO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
NÃO PEÇA DE MÃO METOTREXATO SE ESTIVER GRÁVIDA OU PRETENDA FICAR GRÁVIDA.
COMPOSIÇÃO
Metotrexato 50 mg pó para solução injetável:
Um frasco de pó liofilizado contém:
Ingrediente ativo: Sal de metotrexato de sódio 54,84 mg equivalente a 50 mg de metotrexato.
Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódio. Não contém conservantes.
Metotrexato 500 mg pó para solução injetável:
Um frasco de pó liofilizado contém:
Princípio ativo: Sal de metotrexato de sódio 548,4 mg equivalente a metotrexato 500 mg.
Excipientes: hidróxido de sódio. Não contém conservantes.
Metotrexato 1 g pó para solução injetável:
Um frasco de pó liofilizado contém:
Ingrediente ativo: Sal de metotrexato de sódio 1,097 g equivalente a 1 g de metotrexato.
Excipientes: hidróxido de sódio. Não contém conservantes.
Solução injetável de metotrexato 50 mg / 2 ml:
Um frasco de 50 mg em 2 ml contém:
Ingrediente ativo: Sal de metotrexato de sódio 54,84 mg equivalente a 50 mg de metotrexato.
Excipientes: hidróxido de sódio, cloreto de sódio, água para preparações injetáveis. Não contém conservantes.
Metotrexato 500 mg / 20 ml solução injetável:
Um frasco de 500 mg em 20 ml contém:
Princípio ativo: Sal de metotrexato de sódio 548,4 mg equivalente a metotrexato 500 mg.
Excipientes: hidróxido de sódio, cloreto de sódio, água para preparações injetáveis. Não contém conservantes.
Solução injetável de metotrexato 1 g / 10 ml:
Uma garrafa de 1 g em 10 ml contém:
Ingrediente ativo: Sal de metotrexato de sódio 1,097 g equivalente a 1 g de metotrexato.
Excipientes: hidróxido de sódio, água para preparações injetáveis. Não contém conservantes.
Solução injetável de metotrexato 5 g / 50 ml:
Um frasco de 5 g em 50 ml contém:
Princípio ativo: Sal de metotrexato de sódio 5,484 g equivalente a metotrexato 5 g.
Excipientes: hidróxido de sódio, água para preparações injetáveis. Não contém conservantes.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Metotrexato 50 mg pó para solução injetável:
1 frasco de 50 mg de pó liofilizado
Metotrexato 500 mg pó para solução injetável:
1 frasco de 500 mg de pó liofilizado
Metotrexato 1 g pó para solução injetável:
1 garrafa de 1g de pó liofilizado
Solução injetável de metotrexato 50 mg / 2 ml:
1 frasco de 50 mg em 2 ml
Metotrexato 500 mg / 20 ml solução injetável:
1 frasco de 500 mg em 20 ml
Solução injetável de metotrexato 1 g / 10 ml:
1 garrafa de 1 g em 10 ml
Solução injetável de metotrexato 5 g / 50 ml:
1 garrafa de 5 g em 50 ml.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
METOTREXATO DE ALTA DOSAGEM
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Metotrexato 50 mg pó para solução injetável:
Um frasco de pó liofilizado contém:
Ingrediente ativo: Sal de metotrexato de sódio 54,84 mg equivalente a 50 mg de metotrexato.
Metotrexato 500 mg pó para solução injetável:
Um frasco de pó liofilizado contém:
Princípio ativo: Sal de metotrexato de sódio 548,4 mg equivalente a metotrexato 500 mg.
Metotrexato 1 g pó para solução injetável:
Um frasco de pó liofilizado contém:
Ingrediente ativo: Sal de metotrexato de sódio 1,097 g equivalente a 1 g de metotrexato.
Solução injetável de metotrexato 50 mg / 2 ml:
Um frasco de 50 mg em 2 ml contém:
Ingrediente ativo: Sal de metotrexato de sódio 54,84 mg equivalente a 50 mg de metotrexato.
Metotrexato 500 mg / 20 ml solução injetável:
Um frasco de 500 mg em 20 ml contém:
Ingrediente ativo: Sal de metotrexato de sódio mg 548,4 (equivalente a metotrexato 500 mg).
Solução injetável de metotrexato 1 g / 10 ml:
Uma garrafa de 1 g em 10 ml contém:
Ingrediente ativo: Sal de metotrexato de sódio 1,097 g equivalente a 1 g de metotrexato.
Solução injetável de metotrexato 5 g / 50 ml:
Um frasco de 5 g em 50 ml contém:
Princípio ativo: Sal de metotrexato de sódio 5,484 g equivalente a 5,0 g de metotrexato.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
- Pó para solução injetável
- Solução injetável.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
O metotrexato é indicado para o tratamento de quimioterapia antineoplásica das seguintes formas: carcinoma da mama, coriocarcinoma e doenças trofoblásticas semelhantes, leucemia linfática e meníngea aguda e subaguda, linfossarcoma, micose fungóide.
Pesquisas clínicas mostraram que é consideravelmente mais eficaz na leucemia infantil do que na leucemia adulta. Em alguns casos de leucemia aguda, produziu melhora clínica e prolongou o tempo de sobrevida por um período que varia de algumas semanas a 2 anos. O quadro hematológico foi obtido do exame de sangue e dos esfregaços da medula óssea após a administração de Metotrexato, pode se tornar quase indistinguível do normal por períodos variáveis de tempo. Os melhores efeitos foram observados nas leucemias agudas caracterizadas pela presença de formas altamente imaturas na medula óssea e no sangue. Resultados favoráveis obtidos com metotrexato em coriocarcinoma foram relatados.
O metotrexato é particularmente indicado em mono ou poliquimioterapia, para o tratamento de: sarcoma osteogênico, leucemia aguda, carcinoma broncogênico, carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço.
04.2 Posologia e método de administração
Os regimes posológicos utilizados variam consideravelmente de um investigador para outro e de acordo com a natureza e gravidade da doença.A literatura mais recente e a experiência do médico representam alguns dos fatores que podem influenciar a escolha da posologia e a duração da terapia.
Por alguns anos e para algumas formas neoplásicas, o Metotrexato em altas doses combinado com o "resgate" de folinato de cálcio tem sido usado com bons resultados. No entanto, deve-se ter em mente que o uso de regimes de altas doses no tratamento de doenças neoplásicas diferentes do osteossarcoma deve ser considerado em uma fase experimental, e uma vantagem terapêutica dessa abordagem não foi estabelecida. Doses altas devem ser usadas apenas por médicos qualificados e em ambiente hospitalar (de preferência em enfermarias de câncer).
'Resgate "com folinato de cálcio em terapia com metotrexato em altas doses.
De acordo com as aquisições mais recentes, para melhorar o índice terapêutico do Metotrexato, o folinato de cálcio é utilizado em um tratamento antidótico sequencial ("resgate" com folinato de cálcio). "Resgate" com folinato de cálcio, é de fato possível controlar melhor as formas tumorais sem registrar, ao mesmo tempo, aumentos significativos na toxicidade. O "resgate" envolve o uso de folinato de cálcio por via parenteral na primeira fase correspondendo ao antidotismo para competição; por via oral, na segunda fase, em que entra em jogo principalmente o componente bioquímico-metabólico. As doses e esquemas de "resgate" variam de acordo com a abordagem adotada. Abaixo estão algumas diretrizes sobre o perfil de tolerabilidade da terapia com altas doses de metotrexato associado ao "resgate" com folinato de cálcio e uma tabela com linhas diretrizes gerais para dosagem de folinato de cálcio com base em metotrexato níveis séricos Também é aconselhável consultar a literatura mais recente.
DIRETRIZES PARA A TERAPIA DE ALTA DOSAGEM DE METOTREXATO ASSOCIADA AO RESGATE COM FOLINATO DE CÁLCIO
A administração de Metotrexato deve ser adiada (até que os intervalos normais dos parâmetros indicados abaixo sejam restaurados) se:
• o número de leucócitos é inferior a 1.500 / microlitro
• o número de neutrófilos é inferior a 200 / microlitro
• o número de plaquetas é inferior a 75.000 / microlitro
• o nível de bilirrubina sérica é superior a 1,2 mg / dl
• o nível SGPT é superior a 450 U
• mucosite está presente (e até que o processo de cicatrização seja evidente)
• há derrame pleural persistente; este derrame deve ser aspirado antes da infusão
A função renal adequada deve ser documentada:
A creatinina sérica deve ser normal e a depuração da creatinina deve ser superior a 60ml / min. antes de iniciar a terapia.
A creatinina sérica deve ser medida antes de cada curso subsequente de terapia. Se a creatinina sérica tiver aumentado 50% ou mais em relação ao valor anterior, o clearance de creatinina deve ser avaliado e verificado se ainda está acima de 60ml / min (mesmo se a creatinina sérica ainda estiver dentro da faixa normal).
Os pacientes devem ser bem hidratados e tratados com bicarbonato de sódio para alcalinizar a urina.
Administre 1000 ml / m2 de líquido por via intravenosa nas 6 horas antes do início da perfusão de metotrexato. Continue a hidratar o paciente com 125ml / m2 / h (3 litros / m2 / dia) durante a infusão de Metotrexato e por dois dias após a infusão.
Alcalize a urina para manter o pH acima de 7,0 durante a infusão de metotrexato e terapia com folinato de cálcio. Isso pode ser conseguido pela administração de bicarbonato de sódio por via oral ou por administração intravenosa em uma solução separada.
Medir a creatinina sérica e a concentração sérica de metotrexato 24 horas após o início da infusão de metotrexato e pelo menos uma vez por dia até que o nível de metotrexato caia abaixo de 0,05 micromol.
A tabela a seguir fornece diretrizes gerais para a dosagem de folinato de cálcio com base nos níveis séricos de Metotrexato (ver tabela abaixo).
Os pacientes que apresentam um atraso na fase inicial de eliminação do metotrexato têm maior probabilidade de desenvolver insuficiência renal oligúrica irreversível. Além da terapia apropriada com folinato de cálcio, esses pacientes requerem hidratação e alcalinização contínuas da urina e monitoramento rigoroso do estado de fluidos e eletrólitos, até que os níveis de metotrexato sérico caiam abaixo de 0,05 micromol. E a insuficiência renal não tenha resolvido. Se necessário, hemodiálise intermitente com um dialisador de alto fluxo pode ser útil nesses pacientes.
Alguns pacientes terão anormalidades na eliminação de metotrexato ou anormalidades na função renal após a administração de metotrexato, que são significativas, mas menos graves do que as anormalidades descritas na tabela abaixo. Essas anormalidades podem ou não estar associadas a toxicidade clínica significativa. Manifesta-se toxicidade clínica significativa, resgate com folinato de cálcio deve ser continuado por mais 24 horas (para um total de 14 doses ao longo de 84 horas) em cursos subsequentes de terapia. A possibilidade de o paciente estar tomando outros medicamentos que interagem com metotrexato (p. ex. medicamentos que podem interferir com a ligação do metotrexato à albumina sérica ou sua eliminação) devem ser sempre considerados quando são observados testes laboratoriais anormais ou toxicidade clínica.
AVISO: NÃO DÊ FOLINADO DE CÁLCIO INTRATECAL.
DIRETRIZES PARA A DOSAGEM DE FOLINADO DE CÁLCIO COMO TERAPIA DE RESGATE APÓS O "USO DE DOSES SUPERIORES" DE METOTREXATO
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
O metotrexato é contra-indicado durante a gravidez. Seu uso pode causar efeitos teratogênicos, morte fetal, embriotoxicidade e aborto quando administrado a mulheres grávidas. No tratamento de doenças neoplásicas, só deve ser usado se os benefícios potenciais superarem o risco para o feto.
Mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com metotrexato até que a gravidez seja descartada; eles devem ser totalmente informados dos riscos graves para o feto se ocorrer gravidez durante o tratamento com Metotrexato. Se um dos parceiros estiver sendo tratado com Metotrexato, a gravidez deve ser evitada. O intervalo de tempo ideal entre o término do tratamento com Metotrexato e a gravidez de um dos parceiros ainda não foi claramente estabelecido (ver 4.4). As recomendações quanto aos intervalos de tempo, retiradas da literatura publicada, variam de 3 meses a um ano.
O metotrexato é encontrado no leite materno. O metotrexato é contra-indicado em mulheres que amamentam devido ao seu potencial para produzir reações adversas graves no bebê.
A maior proporção de concentrações de metotrexato no leite materno para o plasma foi de 0,08: 1.
Formulações de metotrexato e diluentes que contêm conservantes não devem ser usados para administração intratecal ou para terapia de altas doses de metotrexato.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Em geral
O metotrexato tem potencial para induzir reações tóxicas graves, geralmente relacionadas à dosagem.
Toxicidades fatais foram relatadas devido a erros nos cálculos de dose intravenosa e intratecal. Atenção especial deve ser dada ao cálculo da dose.
Devido à possibilidade de reações tóxicas graves (que podem ser fatais), o metotrexato só deve ser usado em casos de câncer com risco de morte.
Há relatos de óbitos com o uso de Metotrexato no tratamento de neoplasias malignas.Devido à possibilidade de reações tóxicas graves o paciente deve ser informado pelo médico dos riscos e deve permanecer sob supervisão médica contínua.
O metotrexato é contra-indicado durante a gravidez. Seu uso pode causar efeitos teratogênicos, morte fetal, embriotoxicidade e aborto quando administrado a mulheres grávidas. No tratamento de doenças neoplásicas, só deve ser usado se os benefícios potenciais superarem o risco para o feto.Mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com metotrexato até que a gravidez seja descartada; eles devem ser totalmente informados dos riscos graves para o feto se ocorrer gravidez durante o tratamento com Metotrexato. Se um dos parceiros estiver sendo tratado com Metotrexato, a gravidez deve ser evitada. O intervalo de tempo ideal entre o término do tratamento com Metotrexato e a gravidez de um dos parceiros ainda não foi claramente estabelecido (ver 4.3). As recomendações quanto aos intervalos de tempo, retiradas da literatura publicada, variam de 3 meses a um ano. O uso das altas dosagens de Metotrexato recomendadas no tratamento do osteossarcoma requer atenção especial. O metotrexato pode causar lesões renais que podem levar à insuficiência renal aguda. Recomenda-se que atenção extrema seja dada à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, dosagem de metotrexatemia e avaliação da função renal.
Os regimes de altas doses para outras doenças malignas são considerados experimentais e uma vantagem terapêutica não foi estabelecida. As formulações de metotrexato e diluentes que contêm conservantes não devem ser usadas para administração intratecal ou para terapia de altas doses de metotrexato.
O médico deve estar bem informado sobre as diversas características do medicamento e seu uso clínico.
Os pacientes submetidos à terapia com metotrexato devem ser monitorados de perto para identificar e avaliar os sinais e sintomas de possíveis efeitos tóxicos ou colaterais o mais rápido possível. O monitoramento pré-tratamento e as verificações hematológicas periódicas são necessárias para o uso de Metotrexato na quimioterapia, devido ao possível efeito supressor na função hematopoiética atribuível ao medicamento. Pode ocorrer repentinamente a qualquer momento e mesmo em doses baixas.
Qualquer queda acentuada na contagem de células sanguíneas indica que a administração do medicamento deve ser descontinuada imediatamente e instituída a terapia apropriada. Em pacientes com câncer e aplasia de medula óssea pré-existente, leucopenia, trombocitopenia ou anemia, o produto deve ser usado com cautela e apenas se estritamente necessário O metotrexato é excretado principalmente pelos rins.A terapia com metotrexato em pacientes com insuficiência renal deve ser realizada com extrema cautela e em regimes de dosagem reduzida, pois a função renal prejudicada diminui a eliminação de metotrexato. Seu uso, na presença de insuficiência renal, pode causar aumento perigoso dos níveis séricos da droga e, conseqüentemente, agravar ainda mais a lesão renal preexistente. O estado renal do paciente deve ser determinado antes e durante a terapia com Metotrexato, procedendo com grande cautela se houver insuficiência renal grave. Nesse caso, a dosagem deve ser reduzida ou o medicamento suspenso até a melhora da função renal.
O metotrexato causa hepatotoxicidade, fibrose hepática e cirrose, mas geralmente após uso prolongado.
Aumentos de início agudo nas enzimas hepáticas foram frequentemente observados; estes são geralmente transitórios e assintomáticos e também não parecem preditivos de uma doença hepática subsequente. A biópsia hepática após o uso prolongado freqüentemente mostra alterações histológicas e fibrose e cirrose foram relatadas.
O tempo de sangramento, o tempo de coagulação e a determinação do grupo sanguíneo devem ser feitos antes de uma transfusão ou cirurgia.
O metotrexato é parcialmente ligado, após a absorção, à albumina sérica e sua toxicidade pode ser aumentada após o deslocamento induzido por certos medicamentos, como salicilatos, sulfonamidas, difenilhidantoína e vários agentes antibacterianos, como tetraciclinas, cloranfenicol e paraácido. -Amino-benzóico . Esses medicamentos, especialmente salicilatos e sulfonamidas, sejam antibacterianos, hipoglicêmicos ou diuréticos, não devem ser administrados concomitantemente com Metotrexato, até que a importância e o significado desses dados clínicos sejam estabelecidos. Preparações de vitaminas contendo ácido fólico ou seus derivados podem alterar a resposta ao Metotrexato até sua neutralização completa.
A eliminação do metotrexato do "terceiro espaço" (por exemplo, derrame pleural ou ascite) ocorre lentamente, o que resulta em um prolongamento da meia-vida plasmática terminal e toxicidade inesperada. Em pacientes com acúmulo significativo de líquido no terceiro espaço, é aconselhável aspirar o derrame antes do tratamento com metotrexato e monitorar os níveis plasmáticos.
O metotrexato deve ser usado com extremo cuidado na presença de infecções, úlcera péptica, colite ulcerosa, debilitação e em pacientes muito jovens ou muito idosos. A diarreia e a estomatite ulcerosa requerem a descontinuação do tratamento, caso contrário, pode ocorrer enterite hemorrágica e morte após perfuração intestinal.
Se ocorrer leucopenia grave durante a terapia, pode ocorrer infecção bacteriana; nesse caso, é aconselhável interromper o uso do medicamento e iniciar a antibioticoterapia adequada. Na depressão grave da atividade da medula óssea, são necessárias transfusões de sangue ou plaquetas.
Como outras drogas citotóxicas, o metotrexato pode induzir uma "síndrome de lise tumoral" em pacientes com tumores de crescimento rápido. Medidas de suporte geral e farmacológico apropriadas podem prevenir ou aliviar esta complicação.
Supressão inesperadamente grave (às vezes fatal) da atividade da medula óssea, anemia aplástica e toxicidade gastrointestinal foram relatados com a administração concomitante de metotrexato (geralmente em altas doses) e AINEs.
A doença pulmonar induzida por metotrexato, incluindo pneumonia intersticial aguda ou crônica, pode surgir a qualquer momento durante a terapia; foi relatado em doses baixas. Nem sempre é totalmente reversível e resultados fatais foram relatados. Os sintomas pulmonares (especialmente uma tosse seca e não produtiva) podem exigir a descontinuação do tratamento e um exame cuidadoso.
Verificou-se que o Metotrexato pode exercer ação imunossupressora, efeito esse que deve ser considerado na avaliação do uso da droga, quando a resposta imunológica de um paciente pode ser importante ou essencial.
Os pacientes em tratamento com metotrexato devem ser monitorados de perto. O metotrexato pode causar toxicidade grave. Em qualquer caso, quando o Metotrexato é usado em quimioterapia, o médico deve avaliar a necessidade e utilidade da preparação contra o risco de efeitos tóxicos ou colaterais. Os efeitos tóxicos podem estar relacionados, em frequência e gravidade, à dose ou ao frequência de administração, mas a toxicidade foi observada em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento. A maioria das reações adversas são reversíveis se diagnosticadas precocemente. Quando tais reações ocorrem, a dose deve ser reduzida ou a administração interrompida. medicação e tomar o tratamento apropriado (ver Sobredosagem). Se necessário, tais tratamentos podem incluir o uso de folinato de cálcio e / ou hemodiálise intermitente com um dialisador de alto fluxo. Se a terapia com metotrexato for retomada, isso deve ser feito com muito cuidado, com consideração adequada da necessidade adicional de a droga e com maior atenção à possibilidade recorrência biliar de toxicidade.
Deve-se ter em mente que durante uma terapia de alta dose com Metotrexato é essencial assegurar uma diurese de pelo menos 2 litros em 24 horas e um pH urinário não inferior a 6,5.
O metotrexato pode causar depressão grave do tecido hematopoiético e deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento da medula óssea e radioterapia de campo amplo anterior ou concomitante. Todos os pacientes submetidos à terapia com metotrexato devem ser monitorados cuidadosamente e deve-se observar que os seguintes sintomas são manifestações de sua toxicidade: ulceração gastrointestinal e hemorragia, incluindo estomatite, depressão da medula óssea, afetando principalmente os elementos da série branca e alopecia. Geralmente, em cada indivíduo, a toxicidade está diretamente relacionada à dose.
Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo metotrexato em baixas doses, que podem regredir após a descontinuação do tratamento com metotrexato e, portanto, podem não requerer tratamento citotóxico. Descontinue primeiro o metotrexato e, se o linfoma não regredir, institua o tratamento apropriado.
O metotrexato, administrado ao mesmo tempo que a radioterapia, pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose.
O metotrexato deve ser administrado sob supervisão pessoal e rigorosa do médico, que não deve prescrever ao paciente, em uma única vez, quantidades superiores à dose necessária para 6-7 dias de terapia. Um hemograma completo deve ser realizado semanalmente. A dosagem deve ser interrompida ou reduzida imediatamente após o aparecimento dos primeiros sinais de ulceração, hemorragia, diarreia ou depressão significativa.
O metotrexato, como a maioria das drogas anticâncer e imunossupressoras, mostrou propriedades carcinogênicas em animais sob condições experimentais particulares. O metotrexato só deve ser usado por médicos com experiência na área dos antimetabólitos.
Os pacientes devem ser alertados sobre os riscos e benefícios potenciais do uso de Metotrexato (incluindo sintomas iniciais e sinais de toxicidade), a necessidade de consultar seu médico rapidamente se necessário, e a necessidade de acompanhamento rigoroso, incluindo exames médicos. toxicidade Os riscos dos efeitos sobre o desempenho reprodutivo devem ser discutidos com pacientes, tanto mulheres quanto homens, que estão sendo tratados com Metotrexato.
Os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do Metotrexato.
Tolerabilidade
Sistema gastrointestinal
Se ocorrer vômito, diarreia ou estomatite resultando em desidratação, o metotrexato deve ser interrompido até que os sintomas desapareçam.
Sistema hematopoiético
O metotrexato pode suprimir a hematopoiese e causar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e / ou trombocitopenia. O metotrexato deve ser usado com cautela, especialmente em pacientes com doenças malignas e deficiência hematopoiética preexistente. O metotrexato só deve ser continuado se os benefícios potenciais superam o risco de mielossupressão grave.
Sistema hepático
O metotrexato causa hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cerrose). A toxicidade crônica é potencialmente fatal e geralmente ocorre após o uso prolongado (geralmente 2 anos ou mais) e após uma dose cumulativa geral de pelo menos 1,5 gramas. Em estudos realizados em pacientes com psoríase , a hepatotoxicidade parece ser uma função da dose cumulativa total e parece ser aumentada pelo alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avançada. Anormalidades transitórias dos parâmetros hepáticos são freqüentemente observadas após a administração de metotrexato e geralmente não representam uma razão para modificar o tratamento. Anormalidades hepáticas persistentes e / ou diminuições na albumina sérica podem indicar toxicidade hepática grave.
Se os resultados da biópsia hepática mostrarem pequenas alterações (escala de Roenigk I, II, IIIa), a terapia com metotrexato pode ser continuada monitorando o paciente de acordo com as recomendações acima. A terapia com metotrexato deve ser descontinuada em todos os pacientes que apresentam anormalidades persistentes nos testes de função hepática e se recusam a se submeter a uma biópsia hepática, e em todos os pacientes nos quais a biópsia hepática mostra alterações moderadas a graves (escala Roenigk IIIb ou IV).
Estados imunológicos
O metotrexato deve ser usado com extrema cautela na presença de infecções ativas e geralmente é contra-indicado em pacientes com síndromes de imunodeficiência manifestas ou evidenciadas em laboratório.
Imunização
A imunização pode ser ineficaz durante a terapia com metotrexato. A imunização com vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada. Foram relatados casos de infecção disseminada por vacina após a imunização com o vírus da varíola em pacientes que receberam metotrexato.
Infecções
Pode ocorrer pneumonia (que em alguns casos pode levar à insuficiência respiratória). Infecções oportunistas com risco de vida, especialmente pneumonia, podem ocorrer com o tratamento com Metotrexato Pneumocystis carinii. Quando um paciente apresenta sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia por Penumocystis carinii deve sempre ser considerada.
Sistema nervoso
Foram notificados casos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de Metotrexato em doentes submetidos a irradiação cranioespinal. Neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões focais ou generalizadas, foi relatada com uma frequência inesperadamente aumentada em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda tratados com doses intermediárias de metotrexato administrado por via intravenosa (1 g / m2). Em pacientes sintomáticos, leucoencefalopatia microangiopática e / ou calcificações foram comumente observadas em estudos que utilizaram métodos de diagnóstico por imagem. Leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam repetidamente altas doses de metotrexato com folinato de cálcio de resgate, mesmo sem irradiação do crânio. Também houve casos de leucoencefalopatia em pacientes que receberam metotrexato oral. A suspensão do Metotrexato nem sempre conduz à recuperação completa.
Uma síndrome neurológica aguda transitória foi observada em pacientes tratados com regimes de altas doses. As manifestações dessa síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais sensoriais-motores focais, incluindo cegueira transitória e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida.
Após o uso intratecal de Metotrexato, a toxicidade que pode ocorrer no sistema nervoso central pode ser classificada da seguinte forma: aracnoidite química aguda manifestando-se com sintomas como, por exemplo, dor de cabeça, dor nas costas, rigidez do pescoço e febre; mielopatia subaguda caracterizada, por exemplo, por paraparesia / paraplegia associada com envolvimento de uma ou mais raízes nervosas espinhais; leucoencefalopatia crônica que se manifesta, por exemplo, com confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma. sistema nervoso central pode ser progressivo e até fatal. Foi demonstrada irradiação craniana combinada com administração intratecal de Metotrexato para aumentar a incidência de leucoencefalopatia.Os sinais de neurotoxicidade (irritação meníngea, paresia permanente ou transitória, encefalopatia) devem ser monitorizados após administração intratecal de metotrexato.
A administração intratecal e intravenosa de Metotrexato pode causar encefalite aguda e encefalopatia aguda com um resultado fatal.
Houve relatos de pacientes com linfoma do sistema nervoso central periventricular que desenvolveram hérnia cerebral com a administração intratecal de metotrexato.
Sistema respiratório
Os sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor no peito, dispneia, hipoxemia e infiltrado de raios-X torácicos ou pneumonia inespecífica ocorrendo durante o tratamento com metotrexato podem indicar lesão potencialmente prejudicial e exigir a descontinuação do tratamento e monitoramento cuidadoso. Lesões pulmonares podem ocorrer com qualquer dosagem. Infecção (incluindo pneumonia) deve ser descartada.
Os testes de função pulmonar podem ser úteis se houver suspeita de doença pulmonar, especialmente se houver dados basais disponíveis.
Sistema urinário
O metotrexato pode causar lesões renais que podem levar à insuficiência renal aguda. Recomenda-se que atenção extrema seja dada à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, dosagem de metotrexatemia e avaliação da função renal.
Pele
Reações cutâneas graves, ocasionalmente fatais, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e eritema multiforme, foram relatadas após doses únicas ou múltiplas de Metotrexato.
As reações ocorreram dentro de um período de dias após a administração oral, intramuscular, intravenosa ou intratecal de Metotrexato. A cura foi relatada com a descontinuação do tratamento.
Testes laboratoriais
Em geral
Os seguintes testes laboratoriais devem ser realizados para a avaliação clínica adequada dos pacientes a serem submetidos ou em terapia com Metotrexato: hemograma completo com contagem de plaquetas, hematócrito, exame de urina, teste de função renal e teste de função hepática. Além disso, deve ser feita uma radiografia de tórax. O objetivo desses testes é estabelecer a presença de disfunções e é necessário realizá-las antes, durante e no final da terapia. Um monitoramento mais frequente também pode ser indicado no início da terapia ou quando a dosagem é alterada, ou durante períodos de risco aumentado de níveis elevados de metotrexato no sangue (por exemplo, desidratação). Um hemograma completo deve ser realizado todos os dias durante o primeiro mês de terapia e 3 vezes por semana depois disso. Pode ser útil ou importante realizar uma biópsia do fígado ou da medula óssea durante a terapia de longo prazo ou em altas doses.
Teste de função pulmonar
Os testes de função pulmonar podem ser úteis se houver suspeita de doença pulmonar, especialmente se houver dados de linha de base disponíveis
Níveis séricos de metotrexato
O monitoramento dos níveis séricos de Metotrexato pode reduzir significativamente sua toxicidade e mortalidade. Pacientes com as seguintes condições são predispostos a desenvolver níveis elevados ou prolongados de Metotrexato e se beneficiam de monitoramento periódico de nível: derrame pleural, ascite, oclusão do trato gastrointestinal, terapia anterior com cisplatina, desidratação, acidúria, função renal prejudicada.
Alguns pacientes podem ter depuração prolongada de metotrexato na ausência dessas características. É importante que os pacientes sejam identificados dentro de 48 horas, pois a toxicidade do Metotrexato pode não ser reversível se o resgate do folinato de cálcio for atrasado por mais de 42-48 horas.
O método de monitoramento das concentrações de Metotrexato varia de centro para centro.
O monitoramento das concentrações de Metotrexato deve incluir a determinação dos níveis de Metotrexato em 24, 48 ou 72 horas e avaliação da taxa de redução nas concentrações de Metotrexato (ou determinação de quanto tempo para continuar o resgate com folinato de cálcio).
Uso em pacientes idosos:
Devido ao comprometimento das funções hepática e renal e redução das reservas de folato em pacientes idosos, doses reduzidas devem ser consideradas e esses pacientes devem ser monitorados de perto para os primeiros sinais de toxicidade.
A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos só foram estabelecidas para quimioterapia anticâncer. Toxicidades fatais foram relatadas devido a erros nos cálculos da dose intravenosa e intratecal. Atenção especial deve ser dada aos cálculos da dose.
Medicamento contendo sódio, portanto, não é adequado para indivíduos que devem seguir uma dieta com baixo teor de sódio.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Salicílicos, algumas sulfonamidas, ácido para-amino-benzóico (PABA), fenilbutazona, difenilhidantoína, tetraciclinas e cloranfenicol podem deslocar o Metotrexato da ligação às proteínas plasmáticas.
O metotrexato liga-se parcialmente à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada pelo deslocamento causado por outros fármacos com forte ligação às proteínas plasmáticas, como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas.
Como o metotrexato é eliminado inalterado por excreção renal após filtração glomerular, secreção tubular ativa, bem como reabsorção tubular passiva, qualquer medicamento nefrotóxico pode reduzir a excreção renal de metotrexato. Portanto, durante o tratamento com metotrexato, é uma boa prática não administrar esses medicamentos. O transporte tubular renal de metotrexato é reduzido pela probenecida, o uso de metotrexato com este medicamento deve ser monitorado cuidadosamente. Em alguns casos, a fenilbutazona em combinação com metotrexato causou toxicidade com febre e ulceração da pele, depressão da medula óssea e morte por septicemia. O mecanismo desta ação é triplo: deslocamento do metotrexato da ligação às proteínas plasmáticas, inibição da secreção tubular renal e depressão da medula óssea. Além disso, a fenilbutazona também parece causar danos aos rins que podem levar ao acúmulo de Metotrexato.
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) não devem ser administrados antes ou em conjunto com regimes de altas doses de metotrexato, como aqueles usados no tratamento de osteossarcoma. Foi relatado que a administração concomitante de AINEs com terapia de alta dose O metotrexato aumenta e prolonga os níveis séricos de metotrexato ao longo do tempo, resultando em mortes devido a toxicidade hematológica e gastrointestinal grave (ver 4.4).
Metotrexato em combinação com leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia
Foi relatado que AINEs e salicilatos reduzem a secreção tubular de metotrexato em um modelo animal e podem potencializar sua toxicidade aumentando a metotrexatemia. Portanto, deve-se ter cuidado no caso de administração concomitante de AINEs ou salicilatos com doses mais baixas de Metotrexato (ver 4.4).
Ao tratar pacientes com osteossarcoma, deve-se ter cuidado ao administrar altas doses de Metotrexato em combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina). A depuração do metotrexato é diminuída pela cisplatina.
Antibióticos orais, como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos gastrointestinais de amplo espectro (não absorvíveis), podem diminuir a absorção intestinal de metotrexato ou interferir na circulação entero-hepática inibindo a flora intestinal e suprimindo o metabolismo do medicamento pelas bactérias.
As penicilinas e sulfonamidas podem reduzir a depuração renal do Metotrexato; Foram observadas concentrações séricas aumentadas de metotrexato com toxicidade hematológica e gastrointestinal concomitante em doses baixas e altas. Portanto, o uso de Metotrexato com penicilinas deve ser monitorado de perto.
O potencial aumento da hepatotoxicidade relacionado com a coadministração de metotrexato com outros agentes hepatotóxicos não foi avaliado. Em tais casos, entretanto, hepatotoxicidade foi relatada. Portanto, os pacientes que tomam metotrexato que estão tomando outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos (por exemplo, leflunomida, azatioprina, retinóides, sulfassalazina) devem ser monitorados de perto para um possível aumento do risco de hepatotoxicidade.
O metotrexato pode diminuir a depuração da teofilina; Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando administrados concomitantemente com Metotrexato.
Foi relatado que o trimetoprima / sulfametoxazol resultou, em casos raros, no aumento da supressão da medula óssea em pacientes tratados com metotrexato, possivelmente devido à diminuição da secreção tubular e / ou um efeito antifólico aditivo.
O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurinas. A combinação de Metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste da dose.
As preparações de vitaminas que contêm ácido fólico ou derivados podem reduzir a resposta ao metotrexato administrado sistemicamente; no entanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato. Doses elevadas de leucovorina podem reduzir a eficácia do metotrexato administrado por via intratecal.
O metotrexato, administrado ao mesmo tempo que a radioterapia, pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose.
04.6 Gravidez e lactação
Consulte as seções 4.3 e 4.4.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Alguns efeitos mencionados na secção 4.8, como tonturas e fadiga, podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos colaterais mais comuns incluem: estomatite ulcerativa, leucopenia, náuseas e desconforto abdominal. Outros efeitos colaterais frequentemente relatados são: sensação de mal-estar e fadiga excessiva, calafrios e febre, tonturas, menor resistência a infecções. A gravidade e a incidência dos efeitos colaterais agudos estão geralmente relacionadas à dosagem e à frequência de administração.
Outros possíveis efeitos colaterais estão listados abaixo. Em um quadro oncológico, o tratamento concomitante e um distúrbio pré-existente tornam difícil atribuir uma reação específica ao Metotrexato.
Pele: erupção cutânea eritematosa, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson, necrose cutânea, dermatite esfoliativa, ulceração cutânea, prurido, urticária, fotossensibilidade, alterações de pigmentação, alopecia, equimoses, telangiectasia, acne, furunculose, aparecimento de nódulos.
Distúrbios do sistema linfático e sangue: depressão da atividade da medula óssea, supressão da hematopoiese, leucopenia, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitose, eosinofilia, anemia, hipogamaglobulinemia, hemorragias em vários locais, septicemia, anemia aplástica, linfadenopatia reversível, incluindo doenças linfoprolativas reversíveis.
Doenças do metabolismo e nutrição: diabetes.
Sistema digestivo: pancreatite, enterite, gengivite, faringite, estomatite, anorexia, náusea, vômito, diarreia, hematêmese, melena, úlcera gastrointestinal e hemorragia, toxicidade hepática resultando em atrofia hepática aguda, necrose, degeneração gordurosa, fibrose crônica sérica ou cirrose sérica níveis de albumina, aumento das enzimas hepáticas, insuficiência hepática.
Sistema urogenital: nefropatia / insuficiência renal grave, azotemia, cistite, hematúria, alterações na ovogênese ou espermatogênese, oligospermia transitória, distúrbios menstruais, leucorréia, corrimento vaginal, disúria, esterilidade, aborto, malformações fetais, perda da libido, impotência, infertilidade.
Distúrbios do sistema nervoso: cefaleia, sonolência, visão turva, perturbações da fala incluindo disartria e afasia, leucoencefalopatia (após administração oral), hemiparesia, paresia e convulsões (apenas após administração parentérica). Disfunção cognitiva transitória, alterações de humor, sensações incomuns na cabeça, episódios de leucoencefalopatia / encefalopatia (somente após administração parenteral) foram relatados com regimes de dose baixa. Afasia, hemiparesia, paresia e convulsões, se encontradas, estão geralmente relacionadas a hemorragia ou complicações intra -Cateterização arterial Convulsões, paresia, aumento da pressão do líquido cefalorraquidiano, foram encontradas após administração intratecal.
Distúrbios do sistema imunológico: reações anafilactóides, hipogamaglobulinemia.
Sistema cardio-circulatório: pericardite, derrame pericárdico, hipotensão e eventos tromboembólicos (incluindo trombose arterial, trombose cerebral, trombose venosa profunda, trombose venosa retiniana, tromboflebite e embolia pulmonar), vasculite.
Infecções e infestações: Casos de infecções oportunistas, incluindo as fatais, foram relatados em pacientes recebendo terapia com Metotrexato para doenças neoplásicas e não neoplásicas. A infecção mais comum foi a pneumonia, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii. Outras infecções relatadas incluem nocardiose, histoplasmose, criptococose, Herpes zoster, hepatite por Herpes simplex e herpes simplex disseminado; sepse fatal, infecções por citomegalovírus, incluindo pneumonia por citomegalovírus.
Distúrbios psiquiátricos: mudanças de humor, disfunção cognitiva transitória.
Aparelho ocular: conjuntivite, alterações graves na visão de etiologia desconhecida,
cegueira / perda de visão temporária, visão turva.
Neoplasias benignas e malignas (incluindo formas císticas e pólipos): linfomas, incluindo linfoma reversível, síndrome de lise tumoral (somente após administração parenteral).
Gravidez, período perinatal e puerpério: anomalias fetais, morte fetal, aborto.
Sistema respiratório: fibrose pulmonar; pneumonia intersticial incluindo mortes e ocasionalmente doença pulmonar obstrutiva crônica, alveolite, intersticial, faringite ocorreu.
Outros efeitos colaterais: artralgia / mialgia, alterações metabólicas, diabetes, osteoporose, proteinúria, síndrome de lise tumoral, necrose e osteonecrose de tecidos moles, atipia celular de vários tecidos, erosões dolorosas de placas psoriáticas, fraturas por estresse. Reações anafilactóides e mortes súbitas também foram relatadas.
04.9 Overdose
Na experiência pós-comercialização, ocorreram casos de sobredosagem de metotrexato geralmente com administração oral e intratecal, embora tenham sido relatados casos de sobredosagem com administração intravenosa e intramuscular.
Os sintomas de sobredosagem intratecal de metotrexato são geralmente neurológicos, incluindo cefaleia, náuseas e vômitos, convulsões ou convulsões e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, nenhum sintoma foi relatado. Houve relatos de mortes por sobredosagens administradas por via intratecal. Herniação cerebelar associada a aumento da pressão intracraniana e encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas nesses casos.
Existem casos de sobredosagem na literatura em que o tratamento intravenoso e intratecal da carboxipetidase G2 foi utilizado para acelerar a depuração do metotrexato.
Reter ou reduzir a dose ao primeiro sinal de ulceração ou sangramento, diarreia ou depressão acentuada do sistema hematopoiético.
O folinato de cálcio é indicado para reduzir a toxicidade e contrariar os efeitos da overdose de metotrexato administrado inadvertidamente. A administração de folinato de cálcio deve ser iniciada o mais rápido possível. À medida que aumenta o intervalo entre a administração de metotrexato e o início do tratamento com folinato de cálcio, sua atividade no combate à toxicidade diminui.
O folinato de cálcio, um antídoto específico do Metotrexato, permite neutralizar os efeitos tóxicos do antimetabólito no sistema hematopoiético e nas mucosas do aparelho digestivo. Na sua função de antídoto, o folinato de cálcio é utilizado em diferentes dosagens dependendo do efeito clínico a ser obtido.Em casos de sobredosagem acidental, o folinato de cálcio para perfusão intravenosa é recomendado para obter um efeito competitivo (até 100 mg em 12 horas. ); para obter um efeito bioquímico metabólico, o folinato de cálcio é recomendado por via intramuscular (10-12 mg a cada 6 horas para 4 doses) ou por via oral (15 mg a cada 6 horas para 4 doses).
Em caso de administração acidental, o folinato de cálcio deve ser administrado em doses iguais ou superiores às do metotrexato na primeira hora; a administração de folinato de cálcio em tempos subsequentes é menos eficaz. O monitoramento da concentração sérica de Metotrexato é essencial para determinar a dose ideal e a duração do tratamento com folinato de cálcio.
No caso de uma sobredosagem massiva, pode ser necessária a hidratação e alcalinização da urina para evitar a precipitação de metotrexato e / ou dos seus metabolitos nos túbulos renais. Nem a hemodiálise nem a diálise peritoneal mostraram melhorar a eliminação do metotrexato. No entanto, a eliminação efetiva do metotrexato foi relatada com o uso de hemodiálise intermitente com um dialisador de alto fluxo.
A overdose intratecal acidental pode exigir suporte sistêmico intensivo, altas doses de folinato de cálcio, diurese alcalina e drenagem rápida do LCR e perfusão ventrículo-lombar.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antineoplásico
Código ATC: L01BA01
O metotrexato é um antagonista competitivo do ácido fólico.O mecanismo de ação do metotrexato em nível molecular é triplo: depleção do folato intracelular por inativação da dihidrofolicoredutase; inibição direta da timidilatosintetase; inibição de enzimas dependentes de folato envolvidas na neossíntese de purinas. Ele se liga forte, mas reversivelmente, à di-hidrofólico-redutase, inibindo assim a conversão enzimática de ácido fólico em tetra-hidrofólico. Essa parada enzimática leva a uma depleção dos folatos reduzidos necessários para a transferência de unidades de mono-carbono em muitas reações bioquímicas que envolvem a biossíntese de ácido timidil ( nucleotídeo específico para DNA) e ácido inosínico precursor das purinas necessárias para a síntese de DNA e RNA. No entanto, a inibição da síntese de ácido timidílico é o mecanismo mais importante de citotoxicidade do metotrexato. Portanto, o metotrexato interfere na síntese e reparo do DNA e na replicação celular.
O mecanismo de ação do Metotrexato está intimamente ligado ao ciclo celular, atuando sobretudo durante a síntese do DNA na fase S; de fato, aqueles tecidos celulares que se multiplicam rapidamente com alta fração de crescimento (células em ciclo) são os mais sensíveis aos efeitos citotóxicos do Metotrexato.
Tecidos de proliferação ativa, como células cancerosas, células da medula óssea, células embrionárias, mucosa oral e intestinal e células da bexiga são geralmente mais sensíveis a este efeito do que o metotrexato. Quando a proliferação celular nos tecidos tumorais é maior do que na maioria dos tecidos normais, o Metotrexato pode prejudicar o crescimento do tumor sem causar danos irreversíveis aos tecidos normais.
Metotrexato em altas doses, seguido de resgate com folinato de cálcio, é usado como parte do tratamento de pacientes com osteossarcoma não metastático. A justificativa inicial para a terapia com metotrexato em altas doses foi baseada no resgate seletivo. De folinato de cálcio em tecidos normais. Mais evidências recentes sugerem que altas doses de metotrexato também podem superar a resistência ao metotrexato causada por mecanismos de transporte ativo prejudicados, diminuição da afinidade da diidrofolato redutase para o metotrexato, aumento dos níveis de diidrofolato redutase devido à "amplificação do gene ou diminuição da poliglutamação do metotrexato. O mecanismo de ação atual é desconhecido.
Doses baixas de metotrexato são capazes de prender os mieloblastos leucêmicos da fase S por aproximadamente 20 horas, enquanto eles não estão ativos nas células G1, G2 ou da fase M. Doses mais altas de metotrexato (> 30 mg / m2) prendem os mieloblastos da fase S por mais de 48 horas e retardar a passagem das células da fase G2 para a fase S.
O metotrexato também inibe a síntese de proteínas, pois os folatos reduzidos atuam como cofatores para a interconversão dos aminoácidos glicina em serina e homocisteína em metionina. Este pode ser o mecanismo que explica a ação do Metotrexato em altas doses na captura das células da fase G1. A folicoredutase é um alvo secundário quando a concentração de metotrexato intracelular é alta; de fato, nessas condições particulares, a timidilatosintetase e a neossíntese de purinas tornam-se alvos primários e é essa lesão química responsável pela citólise imediata.
Na verdade, a folicoredutase representa um "receptor de alta afinidade" para o metotrexato, enquanto as enzimas envolvidas na biossíntese da purina e a timidilatosintetase se comportam como "receptores de baixa afinidade".
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Após a administração de altas doses de Metotrexato de 50 a 200 mg / kg, picos plasmáticos médios variando entre 0,14 mM e 1 mM são atingidos durante a infusão de 6 horas, de acordo com uma tendência dependente da dose. Plasma, sobreponível ao encontrado com o "uso de dosagens convencionais, tem tendência trifásica com meia-vida na primeira fase de cerca de 45", correspondendo à fase de distribuição; a "meia-vida da segunda fase é variável entre 2 e 3 horas e corresponde ao despejo renal; a meia-vida da fase final é de 8-12 horas; o prolongamento desta fase representa um efeito combinado de liberação de compartimentos celulares, da circulação entero-hepática e reabsorção dos túbulos renais. Após administração intratecal, intramuscular ou intraperitoneal, o pico de sangue ocorre em 15-30 ". Quando a droga é administrada por via intratecal, ela deixa o líquido cefalorraquidiano bem lentamente e os níveis plasmáticos são mantidos 2 a 3 vezes por mais tempo do que após a administração IV. Portanto, a administração intratecal pode resultar em maior toxicidade do que a administração parenteral.
Em doses de 30 mg / m2 ou inferiores, o metotrexato é geralmente bem absorvido com uma biodisponibilidade média de aproximadamente 60%. A absorção de doses acima de 80 mg / m2 é significativamente menor, provavelmente devido a um efeito de saturação.
Ligação a proteínas plasmáticas:
De 50% a 70% do metotrexato administrado liga-se reversivelmente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Já nos líquidos intersticiais, a ligação às proteínas é baixa, variando de 0 a 17%. As alterações do quadro sérico-protéico afetam a quantidade de metotrexato livre (extracelular) e, conseqüentemente, a penetração intracelular, bem como a depuração renal. Muitos fármacos, como salicilatos, sulfonamidas, PABA, fenilbutazona, etc. competem por esta ligação.
Volumes de distribuição aparente, difusão de tecido:
Após a administração intravenosa, o Metotrexato é rapidamente distribuído em um volume igual a 18% do peso corporal, correspondendo ao espaço extracelular e, portanto, em um volume igual a 76% do peso corporal, correspondendo à água total do organismo. com uma proporção de fígado / plasma de 4 após 3 horas e 8 após 24 horas de administração iv de 80 mg / m2. A droga é concentrada na vesícula biliar até> 1000 vezes o nível plasmático, secretada com a bile e finalmente reabsorvida, em parte, pela mucosa intestinal. A difusão do Metotrexato nos espaços subaracnóideos, na cavidade pleural e peritoneal ocorre de forma lenta e com características semelhantes ao transporte passivo. Se esses "terceiros espaços" estiverem patologicamente dilatados, como no caso de um derrame ascítico ou pleural, eles podem atuar como reserva e prolongar a persistência do Metotrexato no compartimento plasmático. As razões de concentração de metotrexato no plasma com respeito a: leite, lágrimas, licor e saliva são respectivamente 20/1, 33/1, 300/1. Os tecidos onde o Metotrexato está preferencialmente localizado são: o túbulo proximal do néfron, o epitélio intestinal e os hepatócitos. O mecanismo de penetração do Metotrexato nas células normais e neoplásicas é ativo, mediado pelo portador de membrana e, portanto, com gasto de energia. O Metotrexato compete com a redução folato para o transporte ativo através da membrana celular por um processo mediado por um único transportador ativo. Em concentrações séricas superiores a 100 micromolar, a difusão passiva torna-se a principal via através da qual podem ser atingidas concentrações intracelulares eficazes. A absorção do fármaco pelos mieloblastos em indivíduos saudáveis e leucêmicos ocorre com uma certa lentidão e leva de 1 a 4 horas antes que um equilíbrio seja estabelecido.Nos tecidos tumorais, concentrações mais elevadas de Metotrexato são atingidas do que em tecidos saudáveis.
Cinética de passagem da barreira hematoencefálica:
A barreira hematoencefálica impede que o metotrexato administrado sistemicamente entre no SNC. O metotrexato dosado terapeuticamente não penetra na barreira hematoencefálica quando administrado por via oral ou parenteral. Altas concentrações de metotrexato no líquido cefalorraquidiano podem ser obtidas por administração intratecal. A proporção de LCR em relação ao plasma as concentrações são 0,02 - 0,05. Em altas doses, 50 mg / kg de Metotrexato, a concentração no LCR atinge 7 x 10-6 M / L (após 6 horas de infusão), enquanto para doses iguais a 100 mg / kg é 3 x 10 -6M / l. Após a administração intratecal de Metotrexato, a droga deixa lentamente este compartimento para passar para a circulação de acordo com uma cinética bimodal: as duas meias-vidas aeb são, respectivamente, 1,7 e 6,6 horas. A segunda meia-vida b é prolongada a 7,3 horas quando a acetazolamida é administrada simultaneamente, a 7,7 horas quando o probenec é administrado id (2.500 mg) ou em 7,9 horas na presença de hipertensão intracraniana.
Caminho e cinética de eliminação:
O metotrexato é eliminado na urina, fezes e bile; depuração de metotrexato do plasma é de aproximadamente 110 mg / min / m2, dos quais mais de 90% é devido à emunctória renal (quando a função renal está intacta). Aproximadamente 43% da dose administrada aparece na urina na primeira hora Quase metade de uma dose administrada por via intravenosa é excretada inalterada na urina dentro de 6 horas após a administração; esta porcentagem aumenta para 90% em 24 horas e 95% em 30 horas. A eliminação renal da droga, bem como por filtração glomerular ocorre principalmente por secreção tubular ativa . Menos de 2% de uma dose administrada por via i.v. é excretado nas fezes. A eliminação tardia do medicamento pode ocorrer na presença de "reservas do terceiro espaço", como no caso de grandes derrames pleurais ou peritoneais.
A excreção renal é a principal via de eliminação e é dose e via de administração dependente.Com administração IV, 80-90% da dose administrada é excretada inalterada na urina em 24 horas. A excreção biliar é limitada, correspondendo a aproximadamente 10% ou menos da dose administrada. Uma circulação enterohepática de Metotrexato foi hipotetizada.
A excreção renal ocorre através da filtração glomerular e secreção tubular ativa. A função renal prejudicada, bem como o uso concomitante de drogas como ácidos orgânicos fracos que também sofrem secreção tubular, podem aumentar significativamente os níveis séricos de metotrexato. Uma excelente correlação entre a depuração de metotrexato e depuração de creatinina endógena foi relatada. As taxas de depuração de metotrexato variam amplamente e geralmente diminuem em altas doses. O atraso na eliminação do medicamento foi identificado como um dos principais fatores responsáveis pela toxicidade do Metotrexato. Foi levantada a hipótese de que a toxicidade do metotrexato para tecidos normais depende mais da duração da exposição ao medicamento do que dos níveis máximos alcançados. Quando um paciente apresenta eliminação retardada do medicamento devido à função renal prejudicada, uma propagação para o terceiro espaço, ou outras causas, as concentrações séricas de metotrexato podem permanecer elevadas por períodos prolongados de tempo.
A toxicidade potencial de regimes de altas doses ou excreção retardada é reduzida pela administração de folinato de cálcio durante a fase final de eliminação do metotrexato do plasma.
Metabolismo:
Após a absorção, o metotrexato é convertido por metabolismo intracelular e hepático em formas de poliglutamato que podem então ser convertidas de volta em metotrexato pela hidrolase. Esses poliglutamatos atuam como inibidores da diidrofolato redutase e da timidilato sintetase. Pequenas quantidades de poliglutamato Metotrexato podem permanecer nos tecidos por um período prolongado. A retenção e ação farmacológica prolongada desses metabólitos ativos variam para diferentes tipos de células, tecidos e tumores. Uma pequena quantidade de conversão em 7-hidroximetotrexato pode ocorrer em doses comumente prescritas. O acúmulo desse metabólito pode se tornar significativo em altas doses usadas para sarcoma osteogênico.A solubilidade em água do 7-hidroximetotrexato é 3-5 vezes menor do que o metotrexato.
Aproximadamente 6% de uma dose administrada i.v. e 35% de uma dose administrada por via oral são metabolizados em 7-hidroxi-metotrexato na circulação entero-hepática, pela ação de uma aldeído oxidase, e em ácido 2,4 diamino-N10-metilpteroico (DAMPA) pela ação da flora bacteriana intestinal . Esses metabólitos foram isolados e identificados no plasma e na urina dos pacientes, enquanto os derivados poliglutamatos do Metotrexato foram encontrados no fígado. O 7-hidroximetotrexato seria o responsável pela nefrotoxicidade do fármaco utilizado em altas doses devido à sua baixa solubilidade em água.
Meia-vida: A meia-vida terminal relatada para o metotrexato é de aproximadamente 3-10 horas para pacientes recebendo tratamento para artrite reumatóide ou terapia de baixa dose contra o câncer (menos de 30 mg / m2). Para pacientes que recebem altas doses de Metotrexato, a meia-vida terminal é de 8 a 15 horas.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
O LD50 em ratos foi de 94 ± 9 mg / kg para administração i.p. ao invés disso resultou igual a 180 ± 45 mg / kg quando administrado por via oral. Em ratos, o LD50 foi variável entre 6 e 25 mg / kg para i.p.
Quando o metotrexato é administrado a ratos do dia 14 ao dia 18 de gravidez, pode induzir: perda de peso da mãe, reabsorção, aborto ou hipotrofia do feto. A droga pode induzir a interrupção da gravidez em várias espécies animais, tais como: camundongos, ratos, coelhos. Anorexia, diarreia aquosa e sangramento vaginal foram algumas vezes observadas em animais que receberam a droga em doses repetidas acima de 0,5 mg / kg., Enquanto com doses únicas de 1,6 mg / kg não foram encontrados tais efeitos. O metotrexato, como a maioria das drogas anticâncer e imunossupressoras, mostrou propriedades carcinogênicas em animais sob condições experimentais particulares.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
METOTREXATO 50 mg pó para solução injetável:
Cloreto de sódio, hidróxido de sódio. Não contém conservantes.
METOTREXATO 500 mg pó para solução injetável:
Hidróxido de sódio. Não contém conservantes.
METOTREXATO 1 g pó para solução injetável:
Hidróxido de sódio. Não contém conservantes.
Solução injetável de METOTREXATO 50 mg / 2ml:
Hidróxido de sódio, cloreto de sódio, água para preparações injetáveis.
Não contém conservantes.
METOTREXATE 500 mg / 20 ml solução injetável:
Hidróxido de sódio, cloreto de sódio, água para preparações injetáveis.
Não contém conservantes.
Solução injetável de METOTREXATO 1g / 10ml:
Hidróxido de sódio, água para preparações injetáveis.
Não contém conservantes.
Solução injetável de METOTREXATO 5g / 50 m1:
Hidróxido de sódio, água para preparações injetáveis.
Não contém conservantes.
06.2 Incompatibilidade
O metotrexato é compatível com: dextrose em lactato de Ringer, dextrose em Ringer, dextrose em cloreto de sódio, dextrose em água, lactato de Ringer, cloreto de sódio.
O metotrexato não deve ser administrado com outros medicamentos na mesma infusão.
06.3 Período de validade
Pó para solução injetável: 3 anos.
Solução injetável: 2 anos.
O prazo de validade refere-se ao produto em embalagem intacta, corretamente armazenado.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Pó de metotrexato para solução injetável: armazenar a uma temperatura não superior a 25 ° C.
Proteja da luz e da umidade.
O produto deve ser usado imediatamente após a reconstituição; qualquer solução não utilizada deve ser descartada.
Solução injetável de metotrexato: armazenar a uma temperatura entre 15 ° C-22 ° C. Proteja da luz.
O produto não pode ser reutilizado após a primeira retirada; qualquer solução não utilizada deve ser descartada.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Pó de metotrexato para solução injetável:
Frasco de vidro tipo I ou III - Rolha de borracha para liofilizado com selo de alumínio.
- frasco de 50 mg
- garrafa de 500 mg
- garrafa de 1 g
Solução injetável de metotrexato:
Frasco de vidro tipo I
Tampa de borracha com selo de alumínio.
- frasco de 50 mg / 2 ml
- garrafa de 500 mg / 20 ml
- Frasco de 1 g / 10 ml
- garrafa de 5 g / 50 ml
06.6 Instruções de uso e manuseio
Use cada garrafa apenas uma vez.
Se houver formação de precipitado, a solução deve ser descartada.
Não administre metotrexato com outros medicamentos na mesma infusão.
Pessoas que têm contato com drogas contra o câncer ou trabalham em áreas onde essas drogas são usadas, podem ser expostas a esses agentes tanto pelo contato com o ar quanto pelo contato direto com objetos contaminados. Os efeitos potenciais para a saúde podem ser reduzidos seguindo os procedimentos institucionais, diretrizes publicadas e regulamentos locais relativos à preparação, administração, transporte e descarte de medicamentos perigosos. Não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nas diretrizes são necessários e apropriados
Pó de metotrexato para solução injetável:
Metotrexato 500 mg e Metotrexato 1 g pó para solução injetável devem ser reconstituídos imediatamente antes do uso com 10 ml e 20 ml de água para preparações injetáveis ou solução salina fisiológica a 5% ou solução de dextrose, respectivamente, sem conservantes. Obter uma solução com concentração igual para 50 mg / ml, reconstitua o frasco contendo 1 g de metotrexato com 19,4 ml de líquido.
Metotrexato 50 mg pó para solução injetável deve ser reconstituído imediatamente antes do uso com água para preparações injetáveis usando 20 ml de água.
Quando altas doses de metotrexato são administradas por infusão intravenosa, diluir a dose total em solução de dextrose a 5%.
Para administração intratecal, reconstitua para uma concentração de 1 mg / ml usando uma solução estéril adequada, sem conservantes, como solução salina.
Solução injetável de metotrexato
Se necessário, a solução pode ser posteriormente diluída, imediatamente antes do uso, com soro fisiológico ou solução de dextrose a 5%, sem conservantes.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Metotrexato 50 mg pó para solução injetável - A.I.C. No. 019888041
Metotrexato 500 mg pó para solução injetável - A.I.C. No. 019888054
Metotrexato 1 g pó para solução injetável - A.I.C. No. 019888104
Metotrexato 50 mg / 2 ml solução injetável - A.I.C. No. 019888080
Metotrexato 500 mg / 20 ml solução injetável - A.I.C. No. 019888092
Metotrexato 1 g / 10 ml solução injetável - A.I.C. No. 019888066
Metotrexato 5 g / 50 ml solução injetável - A.I.C. No. 019888078
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Metotrexato 50 mg pó para solução injetável - setembro de 1963 / junho de 2005
Metotrexato 500 mg pó para solução. injetável: setembro de 1984 / junho de 2005
Metotrexato 1 g pó para solução injetável: abril de 2000 / junho de 2005
Metotrexato 50 mg / 2 ml solução injetável: abril de 2000 / junho de 2005
Metotrexato 500 mg / 20 ml solução injetável: abril de 2000 / junho de 2005
Metotrexato 1 g / 10 ml solução injetável: abril de 2000 / junho de 2005
Metotrexato 5 g / 50 ml solução injetável: abril de 2000 / junho de 2005
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Março de 2009
