Ingredientes ativos: Degarelix
FIRMAGON 80 mg pó e solvente para solução injetável
As bulas Firmagon estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- FIRMAGON 80 mg pó e solvente para solução injetável
- FIRMAGON 120 mg pó e solvente para solução injetável
Por que o Firmagon é usado? Para que serve?
FIRMAGON contém degarrelix. Degarrelix é um bloqueador hormonal sintetizado quimicamente, usado no tratamento do câncer de próstata em pacientes adultos do sexo masculino. Degarrelix imita um hormônio natural (hormônio liberador de gonadotrofinas, GnRH) e bloqueia diretamente seu efeito. Ao fazer isso, o degarrelix reduz imediatamente o nível do hormônio masculino testosterona, que estimula o câncer de próstata.
Contra-indicações Quando Firmagon não deve ser usado
Não use FIRMAGON - se você é alérgico ao degarrelix ou a qualquer outro componente deste medicamento.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Firmagon
Informe o seu médico se você tiver as seguintes condições:
- Tem problemas cardiovasculares ou de ritmo cardíaco (arritmia) ou está a utilizar medicamentos para tratar este problema. Problemas de ritmo cardíaco podem ser agravados com o uso de FIRMAGON.
- Você sofre de diabetes mellitus. Pode ocorrer agravamento ou aparecimento de diabetes. Se você é diabético, precisa medir a glicose no sangue com mais frequência.
- Sofrendo de problemas de fígado. Pode ser necessário verificar a função do seu fígado.
- Você sofre de doença renal. O uso de FIRMAGON não foi estudado em pacientes com doença renal grave.
- Você tem osteoporose ou qualquer outra condição que afeta a resistência dos seus ossos. Os níveis reduzidos de testosterona podem causar uma diminuição do cálcio nos ossos (enfraquecimento dos ossos).
- Sofre de hipersensibilidade severa. O uso de FIRMAGON não foi estudado em pacientes com reações de hipersensibilidade graves.
Crianças e adolescentes
Não dê este medicamento a crianças ou adolescentes.
Interações Quais drogas ou alimentos podem modificar o efeito do Firmagon
FIRMAGON pode interferir com alguns medicamentos usados para problemas de ritmo cardíaco (por exemplo, quinidina, procainamida, amiodarona e sotalol) ou com outros medicamentos que podem afetar o ritmo cardíaco (por exemplo, metadona (usada para alívio da dor e como parte de tratamentos de desintoxicação da dependência de drogas), moxifloxacina ( um antibiótico), antipsicóticos).
Informe o seu médico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
Avisos É importante saber que:
Para quem pratica atividades esportivas
O uso do medicamento sem necessidade terapêutica constitui dopagem e pode, em qualquer caso, determinar testes antidopagem positivos.
Condução e utilização de máquinas
A sensação de cansaço e tonturas são efeitos secundários frequentes que podem afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Esses efeitos podem ser decorrentes do tratamento ou da própria doença.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar Firmagon: Posologia
Este medicamento geralmente deve ser administrado por um médico ou enfermeiro.
A dose inicial recomendada é de duas injeções consecutivas de 120 mg. Você receberá uma injeção de 80 mg por mês. O líquido injetado forma um gel que libera degarrelix por um período de um mês.
FIRMAGON deve ser injetado APENAS sob a pele (por via subcutânea). FIRMAGON NÃO deve ser injetado em um vaso sanguíneo (por via intravenosa). Devem ser tomadas precauções para evitar a injeção acidental numa veia. O ponto de injeção deve ser variado dentro da área abdominal.
Se você esquecer de usar FIRMAGON
Se você acha que se esqueceu da sua dose mensal de FIRMAGON, informe o seu médico. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.
Instruções para uso adequado
NOTA:
NÃO AGITE OS FRASCOS
A embalagem contém um frasco para injetáveis com pó e uma seringa pré-cheia com solvente que deve ser preparada para injeção subcutânea.
- Retire a tampa da embalagem do adaptador do frasco e coloque o adaptador no frasco do pó pressionando para baixo até que a ponta passe pela tampa de borracha e o adaptador se encaixe no lugar.
- Prepare a seringa pré-cheia inserindo o êmbolo
- Remova a tampa da seringa pré-cheia. Coloque a seringa no frasco para injetáveis com pó enroscando-o no adaptador Transfira todo o solvente para o frasco para injetáveis com pó.
- Mantendo a seringa inserida no adaptador, gire suavemente até que o líquido esteja límpido e livre de partículas não dissolvidas ou pó. Se o pó aderir ao frasco acima da superfície do líquido, o frasco pode ser ligeiramente inclinado. Agitando para evitar a formação de espuma. um anel de pequenas bolhas de ar na superfície do líquido é aceitável. O procedimento de reconstituição geralmente leva alguns minutos, mas, em alguns casos, pode levar até 15 minutos.
- Vire o frasco para injetáveis de cabeça para baixo e puxe-o para cima até a linha de marcação da seringa de injeção. Sempre certifique-se de aspirar o volume exato e ajustar para quaisquer bolhas.
- Retire a seringa do adaptador e insira a agulha para injeção subcutânea profunda na seringa.
- Dê uma injeção subcutânea profunda. Para fazer isso: segure a pele do abdômen, levante o tecido subcutâneo e insira a agulha profundamente em um ângulo não inferior a 45 graus. Injetar lentamente 4 ml de FIRMAGON 80 mg imediatamente após a reconstituição. *
- As injeções não devem ser administradas em áreas onde o paciente possa ser exposto à pressão, por exemplo, na área do cinto, onde há faixas ou próximo às costelas. Não injete diretamente na veia. Puxe suavemente o êmbolo da seringa para verificar se o sangue foi aspirado. Se houver sangue na seringa, o medicamento não deve mais ser usado, interrompa o procedimento e descarte a seringa e a agulha (reconstitua uma nova dose para o paciente).
* A estabilidade físico-química foi demonstrada durante o uso por 2 horas a 25 ° C. Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de reconstituição exclua o risco de contaminação bacteriana, o produto deve ser usado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de uso são de responsabilidade do usuário.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Firmagon
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Reações alérgicas graves a este medicamento são raras. Contacte o seu médico com urgência se desenvolver uma erupção cutânea grave, comichão ou falta de ar ou dificuldade. Estes podem ser sintomas de uma reação alérgica grave.
Muito comum (pode afetar mais de 1 em 10 usuários)
Rubor, dor e vermelhidão no local da injeção. Os efeitos colaterais no local da injeção são mais comuns com a dose inicial e menos comuns com a dose de manutenção.
Comum (pode afetar até 1 em 10 usuários)
- inchaço, nódulos e endurecimento no local da injeção
- calafrios, febre ou síndrome semelhante à gripe após a injeção
- distúrbios do sono, fadiga, tontura, dor de cabeça
- ganho de peso, náuseas, diarreia, níveis elevados de algumas enzimas hepáticas
- sudorese excessiva (incluindo suores noturnos), erupção na pele
- anemia
- dor e distúrbios musculoesqueléticos
- redução do volume testicular, edema mamário, impotência.
Incomum (pode afetar até 1 em 100 usuários)
- perda do desejo sexual, dor testicular, dor pélvica, insuficiência ejaculatória, irritação genital, dor no peito
- depressão, alterações psíquicas
- vermelhidão da pele, queda de cabelo, nódulos na pele, dormência
- reações alérgicas, urticária, coceira
- diminuição do apetite, constipação, vômito, boca seca, dor e desconforto abdominal, aumento do açúcar no sangue / diabetes mellitus, aumento do colesterol, alterações no cálcio no sangue, diminuição do peso
- aumento da pressão arterial, alterações do ritmo cardíaco, alterações de ECG (prolongamento QT), sensação de batimento cardíaco anormal, dispneia, edema periférico
- fraqueza muscular, espasmos musculares, inchaço / rigidez articular, osteoporose / osteopenia, dor articular
- necessidade frequente de urinar, urgência de urinar, dificuldade ou dor para urinar, urinar à noite, insuficiência renal, incontinência
- visão embaçada
- desconforto no local da injeção, incluindo diminuição da pressão arterial e frequência cardíaca (reação vasovagal)
- Mal-estar
Raro (pode afetar até 1 em 1000 usuários)
- Neutropenia febril (contagem de glóbulos brancos muito baixa em combinação com febre) ataque cardíaco, insuficiência cardíaca.
Muito raro (pode afetar até 1 em 10.000 usuários)
- Infecção, abscesso e necrose no local da injeção
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente por meio do sistema de notificação nacional.
Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso nos frascos, seringas e cartonagem. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Este medicamento não requer precauções especiais de conservação.
Após reconstituição
Este medicamento é estável por 2 horas a 25 ° C.
Devido ao risco de contaminação microbiana, este medicamento deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, o uso deste medicamento é de responsabilidade do usuário.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que FIRMAGON contém
- A substância ativa é o degarrelix. Cada frasco para injetáveis contém 80 mg de degarrelix (como acetato). Após reconstituição, 1 ml da solução reconstituída contém 20 mg de degarrelix
- O outro ingrediente do pó é o manitol (E421).
- O solvente é água para preparações injetáveis.
Qual a aparência da caixa FIRMAGON e o que ela contém
FIRMAGON é pó e solvente para solução injetável. O pó tem uma aparência branca a esbranquiçada. O solvente é uma solução límpida e incolor.
FIRMAGON está disponível em duas embalagens.
Embalagem com 1 tabuleiro contendo: 1 frasco para injectáveis de pó contendo 80 mg de degarrelix e 1 seringa pré-cheia contendo 4,2 ml de solvente, 1 êmbolo, 1 adaptador para frasco para injectáveis e 1 agulha para injecção.
Embalagem de 3 tabuleiros contendo: 3 frascos para injectáveis de pó contendo 80 mg de degarrelix e 3 seringas pré-cheias contendo 4,2 ml de solvente, 3 êmbolos, 3 adaptadores para frascos e 3 agulhas para injecção.
Nem todos os pacotes podem estar à venda.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
FIRMAGON 80 MG PÓ E SOLVENTE PARA SOLUÇÃO INJETÁVEL
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injetáveis contém 80 mg de degarrelix (na forma de acetato).
Após reconstituição, cada ml de solução contém 20 mg de degarrelix.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injetável.
Pó: Pó branco a esbranquiçado.
Solvente: Solução límpida e incolor.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
FIRMAGON é um antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) indicado para o tratamento de pacientes adultos do sexo masculino com câncer de próstata dependente de hormônio avançado.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
A primeira dose de manutenção deve ser administrada um mês após a dose inicial.
O efeito terapêutico do degarrelix deve ser monitorado por meio de parâmetros clínicos e dos níveis séricos do antígeno prostático específico (PSA). Estudos clínicos demonstraram que a supressão dos níveis de testosterona (T) ocorre imediatamente após a administração da dose inicial, com os níveis de testosterona sérica correspondendo aos da castração médica (Ttestosterona (T)
No caso de pacientes com resposta subótima, deve-se confirmar que os níveis séricos de testosterona permanecem suficientemente suprimidos.
Como o degarrelix não induz aumentos de testosterona, não é necessário combinar um antiandrógeno como proteção contra o aumento no início da terapia.
Populações especiais
Idosos, pacientes com insuficiência hepática ou renal:
Não é necessário ajuste da dose em idosos ou em doentes com compromisso hepático ou renal ligeiro a moderado (ver secção 5.2). Não foram realizados estudos em doentes com insuficiência hepática ou renal grave e, portanto, recomenda-se precaução no seu tratamento (ver secção 4.4).
População pediátrica
Não há uso específico de FIRMAGON em crianças e adolescentes no tratamento de adultos do sexo masculino com câncer de próstata hormônio-dependente.
Método de administração
FIRMAGON deve ser reconstituído antes da administração. Ver seção 6.6 para reconstituição e instruções de administração.
FIRMAGON é APENAS para uso subcutâneo, não administre por via intravenosa.
A administração intramuscular não é recomendada porque não foi estudada.
FIRMAGON é administrado por injeção subcutânea na área abdominal. O local da injeção deve ser mudado periodicamente. As injeções devem ser administradas em áreas sem pressão, por exemplo, longe de cintos ou faixas elásticas e não perto das costelas.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes, listados na seção 6.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Efeitos no intervalo QT / QTc
A terapia de privação de androgênio a longo prazo pode prolongar o intervalo QT. Eletrocardiogramas (ECGs) de acompanhamento periódico (mensal) foram realizados no estudo confirmatório comparando FIRMAGON com leuprorrelina; um intervalo foi observado com ambas as terapias. QT / QTc maior que 450 ms em aproximadamente 20% dos doentes e superior a 500 mseg em 1% e 2% dos doentes nos grupos degarrelix e leuprorrelina, respetivamente (ver secção 5.1).
FIRMAGON não foi estudado em pacientes com história de intervalo QT corrigido acima de 450 mseg, em pacientes com história ou fatores de risco para torsades de pointes e em pacientes em terapia concomitante com medicamentos que podem prolongar o intervalo QT. A relação benefício / risco do tratamento com FIRMAGON deve ser cuidadosamente considerada nesses pacientes (ver seções 4.5 e 4.8).
Um estudo QT completo mostrou que não houve efeito intrínseco do degarrelix no intervalo QT / QTc (ver secção 4.8).
Insuficiência hepática
Os pacientes com problemas hepáticos conhecidos ou suspeitos não foram incluídos em estudos clínicos de longo prazo com degarrelix. Foram observadas elevações moderadas e transitórias de ALT e AST, não acompanhadas de elevações de bilirrubina ou sintomas clínicos. A monitorização da função hepática é recomendada em doentes com doenças hepáticas conhecidas ou suspeitas durante o tratamento. A farmacocinética do degarrelix foi estudada após administração intravenosa única em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado (ver secção 5.2).
Insuficiência renal
Degarrelix não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave, portanto, recomenda-se cautela nesses pacientes.
Hipersensibilidade
Degarrelix não foi estudado em doentes com história de asma grave não tratada, reações anafiláticas ou urticária ou angioedema graves.
Mudanças na densidade óssea
Casos de diminuição da densidade óssea foram relatados na literatura médica em homens submetidos a orquiectomia ou tratados com agonistas de GnRH. Pode-se presumir que longos períodos de supressão dos níveis de testosterona em humanos podem ter efeitos sobre a densidade óssea. A densidade óssea não foi medida durante o tratamento com degarrelix.
Tolerância a glicose
Uma redução na tolerância à glicose foi observada em homens submetidos a orquiectomia ou tratados com agonistas de GnRH. O desenvolvimento ou agravamento do diabetes pode ser observado, portanto, os pacientes diabéticos devem ser submetidos a monitoramento mais frequente dos níveis de glicose no sangue quando submetidos à terapia de privação de andrógenos.O efeito do degarrelix nos níveis de insulina e glicose não foi estudado.
Doenças cardiovasculares
Em pacientes submetidos a tratamento de privação de androgênio, doenças cardiovasculares, como acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio, foram relatadas na literatura. Portanto, todos os fatores de risco cardiovascular devem ser considerados.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa.
Uma vez que o tratamento de privação de androgênio pode prolongar o intervalo QTc, o uso concomitante de degarrelix com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc ou medicamentos capazes de induzir torsade de pointes, como medicamentos antiarrítmicos de classe IA, deve ser cuidadosamente considerado. Por exemplo, quinidina, disopiramida) ou classe III (p.ex. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc. (ver secção 4.4).
Degarrelix não é um substrato do sistema CYP450 humano e não mostrou qualquer indução ou inibição em vitro de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5. Portanto, são improváveis interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre medicamentos ligados às isoenzimas acima mencionadas.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez e amamentação
Não há indicações para o uso de FIRMAGON em mulheres.
Fertilidade
FIRMAGON pode inibir a fertilidade masculina desde que a testosterona seja suprimida.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
FIRMAGON não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Fadiga e oscilação são efeitos colaterais comuns que podem afetar a capacidade de dirigir ou usar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Os efeitos indesejáveis mais comumente observados durante o tratamento com degarrelix em estudos confirmatórios de fase III (N = 409) são devidos aos efeitos fisiológicos esperados da supressão da testosterona e incluem rubor e ganho de peso (observado em 25% e 7%, respectivamente, dos pacientes tratados durante um ano), ou reações adversas no local da injeção. O início transitório de calafrios, febre ou sintomas semelhantes aos da gripe foram relatados (em 3%, 2% e 1% dos pacientes, respectivamente) horas após a administração.
As reações adversas no local da injeção notificadas foram principalmente dor e eritema, notificadas em 28% e 17% dos doentes, respetivamente, inchaço (6%), endurecimento (4%) e formação de caroços (3) foram notificados com menos frequência.%). Estes eventos ocorreram principalmente com a dose inicial, enquanto durante a terapia de manutenção com a dose de 80 mg a incidência desses eventos por 100 injeções foi: 3 para dor e abcesso no local da injeção ou necrose no local da injeção que pode requerer tratamento cirúrgico / drenagem.
Tabela de reações adversas
A frequência dos efeitos indesejáveis listados abaixo é definida de acordo com as seguintes convenções:
Muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 e
Tabela 1: Frequência das reações adversas relatadas em 1.259 pacientes tratados para um total de 1.781 pacientes ao longo de um ano (estudos de fase II e III) e de notificações pós-comercialização
* Conseqüência fisiológica conhecida da supressão da testosterona
Descrição das reações adversas selecionadas
Variações nos parâmetros do laboratório
As alterações nos parâmetros laboratoriais observadas durante um ano de tratamento no estudo confirmatório de fase III (N = 409) estiveram no mesmo intervalo no degarrelix e no grupo comparador do agonista GnRH (leuprorrelina). Valores marcadamente anormais (> 3 * ULN) de transaminases hepáticas (ALT, AST e GGT) foram observados em 2-6% dos pacientes com valores normais no início do tratamento após a terapia com ambos os medicamentos. valores antes do tratamento, diminuições marcadas nos valores hematológicos, hematócrito (≤0,37) e hemoglobina (≤115 g / l) foram observados em 40% e 13-15%, respectivamente, após o tratamento com ambos os medicamentos. que mede esta diminuição nos valores hematológicos é atribuível à patologia subjacente ou é uma consequência da terapia de privação de androgênio. Valores marcadamente anormais de potássio
(≥5,8 mmol / L), creatinina (≥177 μmol / L) e BUN (≥10,7 mmol / L) em pacientes com valores normais de pré-tratamento foram observados em 6%, 2% e 15%, respectivamente.%. de pacientes tratados com degarrelix e em
3%, 2% e 14% dos pacientes tratados com leuprorrelina.
Mudanças nos valores de ECG
As alterações nas medidas de ECG observadas durante um ano de tratamento no estudo confirmatório de fase III (N = 409) estavam na mesma faixa tanto no degarrelix quanto no
tratado com um agonista GnRH (leuprorelina) como comparador. Três pacientes (500 mseg. Da linha de base ao final do estudo, as alterações médias de QTcF foram 12,0 mseg no grupo degarrelix e 16,7 mseg no grupo leuprorrelina.
A falta de efeito inerente do degarrelix na repolarização cardíaca (QTcF), frequência cardíaca, condução AV, despolarização cardíaca ou morfologia da onda T ou U foi confirmada por um estudo QT completo em indivíduos saudáveis (N = 80) que receberam uma "infusão IV de degarrelix ao longo de 60 min, atingindo uma Cmax média de 222 ng / ml, aproximadamente 3-4 vezes a Cmax obtida durante o tratamento do câncer de próstata.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Anexo V .
04.9 Overdose
Não há experiência clínica sobre os efeitos da sobredosagem aguda de degarrelix. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado e, se considerado necessário, deve ser administrada terapêutica de suporte.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: terapia endócrina, outros antagonistas hormonais e substâncias relacionadas.
Código ATC: L02BX02.
Mecanismo de ação
Degarrelix é um antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) que se liga competitiva e reversivelmente aos receptores GnRH hipofisários, reduzindo assim rapidamente a liberação de gonadotrofinas, hormônio luteinizante (LH) e hormônio estimulador do folículo (FSH), resultando em redução da secreção de testosterona (T) pelos testículos. Sabe-se que o câncer de próstata é sensível e responde a tratamentos que removem a fonte de andrógenos. Ao contrário dos agonistas de GnRH, os antagonistas de GnRH não induzem um aumento em LH, resultando em aumento na testosterona / estimulação tumoral e potencial sintomático surto após o início do tratamento.
Uma dose única de 240 mg de degarrelix, seguida de uma dose de manutenção mensal de 80 mg, provoca uma rápida diminuição das concentrações de LH e FSH e, consequentemente, da testosterona. As concentrações séricas de diidrotestosterona (DHT) diminuem da mesma forma que as da testosterona. Degarrelix é eficaz em alcançar e manter a supressão da testosterona bem abaixo dos níveis de castração médica de 0,5 ng / mL. A dose de manutenção mensal de 80 mg permite manter a supressão da testosterona em 97% dos pacientes por pelo menos um ano. Nenhum pico de testosterona foi observado após as injeções após a primeira durante o tratamento com degarrelix. Os níveis médios de testosterona após um ano de tratamento foram 0,087 ng / mL (intervalo interquartil 0,06-0,15) N = 167.
Resultados do estudo confirmatório de fase III
A eficácia e segurança do degarrelix foram avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico, randomizado, controle ativo, grupo paralelo. O estudo avaliou a eficácia e segurança de dois regimes posológicos mensais de degarrelix com uma dose inicial de 240 mg (40 mg / ml) seguida por uma dose subcutânea mensal de 160 mg (40 mg / ml) ou 80 mg (20 mg / ml), em comparação com uma administração intramuscular mensal de 7,5 mg de leuprorrelina em pacientes com câncer de próstata que requerem terapia de privação de androgênio. Um total de 620 pacientes foram randomizados para os três grupos de tratamento, dos quais 504 (81%) pacientes completaram o estudo. No grupo de degarrelix 240/80 mg, 41 (20%) pacientes descontinuaram o estudo, contra 32 (16%) pacientes no grupo de leuprorrelina.
Dos 610 pacientes tratados:
• 31% tinham câncer de próstata localizado
• 29% tinham câncer de próstata localmente avançado
• 20% tinham câncer de próstata metastático
• 7% tinham status metastático desconhecido
• 13% foram tratados anteriormente com cirurgia ou radiação ou aumentaram o PSA.
Os dados demográficos básicos são semelhantes para todos os grupos. A idade média foi de 74 anos (intervalo de 47 a 98 anos). O objetivo principal foi demonstrar a eficácia do degarrelix em alcançar e manter a supressão da testosterona abaixo de 0,5 ng / ml ao longo dos 12 meses de tratamento: a dose de manutenção efetiva mais baixa de 80 mg degarelix foi escolhido.
Alcance dos níveis séricos de testosterona (T) ≤0,5 ng / ml
FIRMAGON é eficaz em alcançar a supressão rápida da testosterona, consulte a Tabela 2.
Tabela 2: Porcentagem de pacientes que alcançaram T≤0,5 ng / mL após o início do tratamento.
Evite aumentos repentinos na testosterona
Um aumento repentino é definido como excedendo o nível basal de testosterona de ≥15% nas primeiras duas semanas.
Um aumento repentino na testosterona não foi observado em nenhum dos pacientes tratados com degarrelix; houve uma diminuição média da testosterona de 94% no dia 3. A maioria dos pacientes tratados com leuprorrelina experimentou elevações da testosterona, com um aumento médio nos níveis de testosterona de 65% no dia 3. Essas diferenças foram estatisticamente significativas (p
O desfecho primário do estudo foi a taxa de supressão da testosterona após um ano de tratamento com degarrelix ou leuprorrelina.O benefício clínico do degarrelix em comparação com a leuprorrelina associada a antiandrógenos no tratamento inicial não foi demonstrado.
Restauração dos níveis de testosterona
Em um estudo envolvendo pacientes com elevação do PSA após terapia localizada (principalmente prostatectomia radical e radioterapia), FIRMAGON foi administrado por um período de sete meses seguido por um período de monitoramento de sete meses. O tempo médio para recuperação dos níveis de testosterona (> 0,5 ng / mL, além dos níveis de castração) após a descontinuação do tratamento foi de 112 dias (calculado a partir do início do período de monitoramento, ou seja, 28 dias após a última injeção). O tempo médio para atingir níveis de testosterona> 1,5 ng / mL (acima do limite inferior da faixa normal) foi de 168 dias.
Eficácia de longo prazo
O sucesso terapêutico foi definido no estudo como a obtenção de níveis de castração médica no dia 28 e a manutenção das concentrações de testosterona não superiores a 0,5 ng / ml em qualquer um dos 364 dias de tratamento.
Tabela 3: Probabilidade cumulativa de testosterona ≤0,5 ng / mL do dia 28 ao dia 364.
* Estimativas Kaplan Meier para grupos
Atingimento da redução do antígeno específico da próstata (PSA)
O tamanho do tumor não foi medido diretamente durante o estudo clínico, mas houve uma resposta indireta positiva do tumor demonstrável como redução de PSA mediano de 95% com degarrelix após 12 meses.
Os valores médios de PSA no estudo de linha de base foram:
• 19,8 ng / mL (intervalo interquartil: P25 9,4 ng / mL, P75 46,4 ng / mL) no grupo degarrelix 240/80 mg
• 17,4 ng / mL (intervalo interquartil: P25 8,4 ng / mL, P75 56,5 ng / mL) no grupo de leuprorrelina 7,5 mg.
As diferenças são estatisticamente significativas (p
Os níveis de antígeno prostático específico (PSA) foram reduzidos em 64% após duas semanas de administração de degarrelix, em 85% após um mês e em 95% após três meses, permanecendo suprimidos (aproximadamente 97%) por um período de tratamento. Um ano.
Do dia 56 ao dia 364, não houve diferenças significativas nas taxas de alteração da linha de base entre o degarrelix e o comparador.
Efeitos no volume da próstata
Três meses de terapia com degarrelix (regime de dose de 240/80 mg) resultou em uma redução de 37% no volume da próstata medido por ultrassom transretal em pacientes que requerem terapia hormonal antes da radioterapia e em pacientes que eram candidatos à castração médica. A redução do volume da próstata foi semelhante à alcançada com goserelina mais proteção anti-androgênica.
Efeitos nos intervalos QT / QTc
Eletrocardiogramas de controle foram realizados periodicamente no estudo confirmatório comparando FIRMAGON com leuprorrelina. Com ambas as terapias, um intervalo QT / QTc maior que 450 mseg foi observado em aproximadamente 20% dos pacientes. Do início ao fim do estudo, as alterações medianas medidas com FIRMAGON foram de 12,0 mseg e com leuprorrelina foi de 16,7 mseg.
Anticorpos anti-degarrelix
O desenvolvimento de anticorpos anti-degarrelix foi observado em 10% dos pacientes após um ano de tratamento com FIRMAGON e em 29% dos pacientes após tratamento com FIRMAGON por até 5,5 anos. Não há indicações de que a formação desses anticorpos afete a eficácia e segurança de FIRMAGON até 5,5 anos de tratamento.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou o FIRMAGON da obrigação de apresentação dos resultados dos estudos em todos os subgrupos da população pediátrica (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração subcutânea de 240 mg de degarrelix a uma concentração de 40 mg / ml a pacientes com câncer de próstata no estudo principal CS21, a AUC0-28 dias foi de 635 (602-668) dias * ng / ml, Cmax foi de 66,0 (61,0- 71,0) ng / mL e foi alcançado em Tmax 40 (37-42) horas. Os valores médios foram de aproximadamente 11-12 ng / mL após a dose inicial e 11-16 ng / mL após a dose de manutenção de 80 mg em concentrações de 20 mg / ml. Após Cmax, a concentração plasmática de degarrelix diminui de forma bifásica com uma meia-vida final média (t½) de 29 dias com a dose de manutenção. Para administração subcutânea é uma consequência de uma liberação muito lenta de degarrelix de o depósito que se forma no local da injeção. O comportamento farmacocinético do fármaco é influenciado pela sua concentração na solução injetável. Portanto, Cmax e a biodisponibilidade tendem a diminuir com o aumento da concentração da dose, enquanto a meia-vida tende a d aumentar. Portanto, nenhuma dosagem diferente das recomendadas deve ser usada.
Distribuição
O volume de distribuição em homens idosos saudáveis é de aproximadamente 1 l / kg. A ligação às proteínas plasmáticas é estimada em aproximadamente 90%.
Biotransformação
Degarrelix sofre degradação comum de peptídeos durante a passagem pelo sistema hepato-biliar e é excretado principalmente como fragmentos de peptídeos nas fezes. Nenhum metabólito significativo foi detectado nas amostras de plasma após a administração subcutânea. Educação em vitro demonstraram que o degarrelix não é um substrato do sistema CYP450 humano.
Eliminação
Em homens saudáveis, aproximadamente 20-30% de uma única dose intravenosa é excretada na urina, sugerindo que 70-80% é excretada pelo sistema hepato-biliar. A depuração do degarrelix administrado como dose intravenosa única (0,864-49,4 mcg / kg) em homens idosos saudáveis foi de 35-50 ml / h / kg.
Populações especiais:
Pacientes com insuficiência renal
Não foram realizados estudos farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal. Apenas cerca de 20-30% da dose administrada de degarrelix é excretada inalterada pelos rins. Uma análise farmacocinética populacional do estudo confirmatório de fase III demonstrou que a depuração do degarrelix em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada é reduzida em aproximadamente 23%; portanto, nenhum ajuste de dose é recomendado em tais pacientes. Os dados sobre pacientes com insuficiência renal grave são escassos. e, portanto, recomenda-se cautela nesses pacientes.
Pacientes com insuficiência hepática
Degarrelix foi avaliado em um estudo farmacocinético em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Nenhum sinal de superexposição foi observado em pacientes com disfunção hepática em comparação com indivíduos saudáveis. Não são necessários ajustes de dosagem em pacientes com disfunção hepática leve a moderada. Pacientes com disfunção hepática grave não foram estudados, portanto, recomenda-se cautela neste grupo.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Estudos de reprodução animal demonstraram que o degarrelix causa infertilidade em animais machos. Isto deve-se ao efeito farmacológico que é reversível.
Em estudos de toxicidade reprodutiva em mulheres, o degarrelix deu os resultados esperados devido às suas características farmacológicas. Causa um prolongamento dependente da dose do tempo de acasalamento e gravidez, um pequeno número de corpora luteae um aumento nas perdas pré e pós-implantação, abortos, mortes embrionárias / fetais precoces, partos prematuros e duração do parto.
Estudos pré-clínicos de segurança farmacológica, estudos de toxicidade repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico não mostraram riscos particulares para a espécie humana. Em particular, ambos os estudos em vitro naquela na Vivo não mostrou nenhum prolongamento QT.
Nenhuma toxicidade específica de órgão foi observada em estudos agudos, subagudos ou crônicos em ratos e macacos após a administração subcutânea de degarrelix. Irritação local relacionada ao medicamento foi observada quando o degarrelix foi administrado por via subcutânea em altas doses a animais.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Pó
Manitol (E421)
Solvente
Água para injetáveis
06.2 Incompatibilidade
Na ausência de estudos de compatibilidade, não misture este produto com outros medicamentos.
06.3 Período de validade
3 anos.
Após reconstituição
A estabilidade físico-química foi demonstrada durante o uso por 2 horas a 25 ° C. Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de reconstituição exclua o risco de contaminação bacteriana, o produto deve ser usado imediatamente. os tempos e condições de uso são de responsabilidade do usuário.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Sem precauções especiais.
Para condições de armazenamento do produto reconstituído, ver seção 6.3.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Frasco de vidro (tipo I) com rolha de borracha de bromobutilo e selo flip-off de alumínio contendo 80 mg de pó para solução injetável
Seringa de vidro pré-cheia (tipo I) com êmbolo de elastômero, tampa e linha de marcação de 4 ml contendo 4,2 ml de solvente
Pistão
Adaptador de frasco
Agulha de injeção (25G 0,5 x 25 mm)
Embalagem FIRMAGON está disponível em dois pacotes:
Embalagem com 1 tabuleiro contendo: 1 frasco para injetáveis de pó, 1 seringa pré-cheia de solvente, 1 êmbolo, 1 adaptador para frasco para injetáveis e 1 agulha.
Embalagem com 3 tabuleiros contendo: 3 frascos para injectáveis de pó, 3 seringas pré-cheias de solvente, 3 êmbolos, 3 adaptadores para frascos e 3 agulhas.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem estar no mercado.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Siga as instruções de reconstituição cuidadosamente.
A administração de diferentes concentrações não é recomendada, pois a formação de depósitos de gel é afetada pela concentração. A solução reconstituída deve ser um líquido límpido, sem partículas não dissolvidas.
NOTA:
• NÃO AGITE OS FRASCOS
A embalagem contém um frasco para injetáveis com pó e uma seringa pré-cheia com solvente que devem ser preparadas para injeção subcutânea.
1. Remova a tampa da embalagem do adaptador do frasco para injetáveis Fixe o adaptador ao frasco para injetáveis com pó pressionando para baixo até que a ponta passe pela tampa de borracha e o adaptador se encaixe no lugar.
2. Prepare a seringa pré-cheia inserindo o êmbolo
3. Remova a tampa da seringa pré-cheia. Coloque a seringa no frasco para injetáveis com pó enroscando-o no adaptador Transfira todo o solvente para o frasco para injetáveis com pó.
4. Mantendo a seringa inserida no adaptador, gire suavemente até que o líquido esteja límpido e livre de partículas não dissolvidas ou pó. Se o pó aderir ao frasco acima da superfície do líquido, o frasco pode ser ligeiramente inclinado. Evite agitar para evitar espumando.
A formação de um anel de pequenas bolhas de ar na superfície do líquido é aceitável.O procedimento de reconstituição geralmente leva alguns minutos, mas em alguns casos pode demorar até 15 minutos.
5. Vire o frasco para injetáveis de cabeça para baixo e puxe-o para cima até a linha de marcação da seringa de injeção.
Sempre certifique-se de aspirar o volume exato e ajustar para quaisquer bolhas de ar.
6. Retire a seringa do adaptador e insira a agulha para injeção subcutânea profunda na seringa.
7. Dê uma injeção subcutânea profunda. Para fazer isso: segure a pele do abdômen, levante o tecido subcutâneo e insira a agulha profundamente em um ângulo não inferior a 45 graus.
Injecte lentamente 4 ml de FIRMAGON 80 mg imediatamente após a reconstituição.
As injeções não devem ser administradas em áreas onde o paciente possa estar sujeito a pressão, por exemplo, na área da cintura, onde há faixas ou perto das costelas.
Não injete diretamente na veia. Puxe suavemente o êmbolo da seringa para verificar se o sangue foi aspirado. Se houver sangue na seringa, o medicamento não deve mais ser usado, interrompa o procedimento e descarte a seringa e a agulha (reconstitua uma nova dose para o paciente).
Nenhuma disposição especial é necessária para a eliminação.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Ferring Pharmaceuticals A / S
Kay Fiskers Plads 11
DK-2300 Copenhagen S
Dinamarca
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/08/504/001
039232018
EU / 1/08/504/003
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 17/02/2009
Data da última renovação: 19/09/2013
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE novembro de 2014
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