Ingredientes ativos: Acenocumarol
Comprimidos SINTROM 1 mg
Comprimidos SINTROM 4 mg
Indicações Por que o Sintrom é usado? Para que serve?
Sintrom é um medicamento pertencente ao grupo farmacoterapêutico dos Antitrombóticos - Antagonistas da Vitamina K.
Sintrom é indicado para o tratamento e prevenção de doenças tromboembólicas.
Contra-indicações Quando Sintrom não deve ser usado
- Hipersensibilidade à substância ativa, a derivados cumarínicos relacionados ou a qualquer um dos excipientes;
- Gravidez
- Em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos (ver secção 4.6 “Fertilidade, gravidez e aleitamento”).
- Pacientes não cooperativos e não supervisionados com um alto risco associado de não adesão ao tratamento
Sintrom também é contra-indicado em todos os estados de doença em que o risco de sangramento é maior do que o possível benefício clínico, por exemplo:
- diátese hemorrágica e / ou discrasia sanguínea;
- imediatamente antes ou após cirurgia do sistema nervoso central, bem como operações oftálmicas e cirurgia traumatizante com ampla exposição de tecidos;
- úlcera péptica ou na presença de hemorragia no trato gastrointestinal, trato urogenital ou sistema respiratório, bem como no caso de hemorragias cerebrovasculares, pericardite aguda e derrames pericárdicos e endocardite bacteriana;
- hipertensão grave;
- insuficiência hepática grave (ver “Dose, método e horário de administração”);
- insuficiência renal grave (ver “Dose, método e horário de administração”);
- aumento da atividade fibrinolítica, como após operações nos pulmões, próstata, útero, etc. e na pancreatite aguda;
- insuficiência circulatória grave com fígado de estase.
As preparações de Hypericum perforatum não devem ser tomadas concomitantemente com medicamentos contendo acenocumarol, devido ao risco de diminuição dos níveis plasmáticos e diminuição da eficácia terapêutica do acenocumarol (ver “Interações”).
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Sintrom
A administração de Sintrom durante a lactação requer cautela (ver “Fertilidade, gravidez e lactação”).
Insuficiência Hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, deve-se ter cautela, pois a síntese dos fatores de coagulação também pode ser prejudicada ou pode haver disfunção plaquetária subjacente (ver também "Dose, método e horário de administração"). O uso em pacientes com insuficiência hepática grave é contra-indicado (ver "Contra-indicações").
Falência renal
Devido à possibilidade de acumulação de metabolitos na presença de insuficiência renal, deve-se ter cuidado em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (ver também “Dose, método e tempo de administração”). O uso em pacientes com insuficiência renal grave é contra-indicado (ver "Contra-indicações").
Insuficiência cardíaca
No caso de insuficiência cardíaca grave, um esquema de dosagem reduzido e exames laboratoriais frequentes devem ser adotados, uma vez que a ativação ou gama-carboxilação dos fatores de coagulação pode ser reduzida no caso de congestão hepática (ver também "Dose, método e tempo de At no estágio de recompensa, entretanto, pode ser necessário aumentar a dosagem.
Doenças do sangue
Deve-se ter cuidado especial em pacientes com deficiência conhecida ou suspeita de proteína C ou proteína S, pois a administração de acenocumarol foi associada a necrose do tecido (ver “Efeitos indesejáveis”).
População pediátrica
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados na população pediátrica e a dose ideal, segurança e eficácia nesta população não são conhecidas.
Uso em idosos
Em doentes idosos (≥ 65 anos), recomenda-se atenção especial e monitorização mais frequente do tempo de protrombina e INR (ver também "Dose, método e tempo de administração").
É necessária uma vigilância médica rigorosa nos casos em que as condições ou doenças podem reduzir a ligação do Sintrom às proteínas; por exemplo, tireotoxicose, tumores, doenças renais, infecções e inflamação.
Os distúrbios da absorção gastrointestinal podem alterar o efeito anticoagulante do Sintrom.
Durante o tratamento com anticoagulantes, as injeções intramusculares podem causar hematomas e, portanto, são contra-indicadas. As injeções intravenosas e subcutâneas, por outro lado, não levam a tais complicações.
Tratamento contínuo de operações diagnósticas, odontológicas e cirúrgicas
Certos procedimentos diagnósticos odontológicos ou cirúrgicos (angiografia, punção lombar) podem exigir "interrupção ou modificação da dose da terapia com SINTROM. Os riscos e benefícios devem ser considerados no caso de descontinuação da terapia com SINTROM, mesmo por períodos curtos. L" INR deve ser determinado imediatamente antes de cada procedimento. Em pacientes submetidos a procedimentos minimamente invasivos que precisam ser anticoagulados antes, durante ou imediatamente após tais procedimentos, um ajuste da dose de SINTROM para manter o INR no nível mais baixo da faixa terapêutica pode permitir a manutenção da dose com segurança. " anticoagulação.
Durante o tratamento com Sintrom é recomendado que o paciente carregue consigo um cartão que, em caso de acidente, avisa sobre a terapia anticoagulante em curso.
Farmacogenética
A variabilidade genética, em particular em relação aos genes que codificam as proteínas CYP2C9 e VKORC1, pode influenciar significativamente a dose de acenocumarol necessária para obter o efeito clínico desejado. Se for conhecida uma associação com estes polimorfismos, deve ter-se extremo cuidado (ver também o parágrafo 5.2).
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Sintrom
Informe o seu médico ou farmacêutico se tiver tomado recentemente quaisquer outros medicamentos, mesmo sem receita.
Existem muitas interações possíveis entre cumarinas e outras drogas. Os mecanismos envolvidos nessas interações incluem: distúrbios na absorção, inibição ou indução do sistema de metabolismo enzimático e disponibilidade reduzida da vitamina K necessária para a gama-carboxilação dos fatores do complexo de protrombina. É importante observar que alguns medicamentos podem interagir com mais do que um mecanismo. Cada terapia pode acarretar um risco de interações, embora nem todas as interações sejam significativas. Daí a necessidade de vigilância cuidadosa e testes de coagulação frequentes (geralmente duas vezes por semana) ao usar qualquer medicamento pela primeira vez em combinação com Sintrom ou se um o medicamento concomitante é descontinuado.
Interações para as quais o uso concomitante não é recomendado
Efeitos de outras drogas no acenocumarol
Os seguintes medicamentos potencializam o efeito anticoagulante do acenocumarol e / ou alteram a hemostasia e, portanto, aumentam o risco de sangramento:
- Anticoagulantes (sobre o uso de heparina em situações que requerem anticoagulação rápida, ver "Dose, método e tempo de administração"
- Agentes antiplaquetários
- Trombolíticos
- Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)
- Inibidores de recaptação de serotonina
O uso de Sintrom associado a essas substâncias não é recomendado, portanto, em caso de uso em combinação com esses fármacos, os testes de coagulação devem ser realizados com maior frequência.
Interações a serem consideradas
Os seguintes medicamentos podem potencializar o efeito anticoagulante do acenocumarol:
Alopurinol, esteróides anabolizantes, andrógenos, agentes antiarrítmicos (como amiodarona, quinidina, propafenona), antibacterianos (como clindamicina, penicilinas, cefalosporinas de segunda e terceira geração, cloranfenicol, macrolídeos, fluoroquinolonas, ácido etimicina, tetraciclina, etimaciclina, glucinolagona) , derivados de imidazol (por exemplo, metronidazol e, mesmo quando administrado localmente, miconazol), paracetamol, estatinas, sulfonamidas, incluindo cotrimoxazol (= sulfametoxazol + trimetoprim), sulfonilureias (como tolbutamida e clorpropamida), hormônios, inibidores da bomba tamoxifeno, tramadol agentes procinéticos (cisaprida, antiácidos (hidróxido de magnésio) e viloxazina, 5-fluorouracilo e análogos, vitamina E, corticosteróides (como dexametasona, metilprednisolona, prednisona).
Os antibióticos de amplo espectro podem aumentar os efeitos do acenocumarol, reduzindo a flora intestinal que produz vitamina K.
Os seguintes medicamentos podem diminuir o efeito anticoagulante do acenocumarol:
Aminoglutetimida, medicamentos antineoplásicos (azatioprina, 6-mercaptopurina), barbitúricos, carbamazepina, colestiramina (ver seção 4.9), inibidores da protease do HIV, griseofulvina, anticoncepcionais orais, rifampicina e diuréticos tiazídicos, bosentano. Previsto, os pacientes que tomam Sintrom, especialmente aqueles que sofrem de disfunção hepática, devem limitar o consumo de álcool.
Efeitos do acenocumarol em outras drogas
Durante o tratamento concomitante com derivados da hidantoína (como a fenitoína), a concentração sérica da hidantoína pode aumentar. Durante o tratamento concomitante com derivados da sulfonilureia, o efeito hipoglicêmico desses medicamentos pode aumentar.
Interações com CYP450
Algumas isoenzimas CYP450 estão envolvidas no metabolismo do acenocumarol.
- Os inibidores do CYP2C9 têm o potencial de potencializar o efeito (aumento do INR) do acenocumarol, aumentando a exposição ao acenocumarol.
- Os indutores do CYP2C9, 2C19 e / ou 3A4 têm o potencial de diminuir o efeito (INR reduzido) do acenocumarol ao diminuir a exposição ao acenocumarol.
Componentes dietéticos ricos em vitamina K.
Componentes dietéticos ricos em vitamina K podem antagonizar os efeitos do acenocumarol. Algumas preparações à base de ervas podem causar sangramento quando tomadas isoladamente (por exemplo, alho e Ginkgo biloba) e podem ter anticoagulante, antiplaquetário e / ou fibrinolítico. Espera-se que esses efeitos sejam aditivos aos efeitos anticoagulantes do SINTROM. Por outro lado, alguns produtos à base de plantas podem diminuir o efeito do SINTROM (por exemplo, coenzima Q10, erva de São João, ginseng). Algumas preparações de ervas e alimentos podem interagir com SINTROM por meio de interações com CYP450 (por exemplo, equinácea, suco de toranja, ginko, hidraste, erva de São João).
A resposta do paciente deve ser monitorada com determinações adicionais de INR se qualquer preparação à base de plantas for iniciada ou interrompida.
Algumas preparações de ervas que podem afetar a coagulação estão listadas abaixo para referência, embora esta lista não deva ser considerada exaustiva. Muitas preparações à base de plantas têm vários nomes comuns e nomes científicos. Os nomes comuns mais conhecidos de preparações à base de plantas são fornecidos abaixo.
a Contém cumarinas, tem propriedades antiplaquetárias e pode ter propriedades coagulantes devido ao possível conteúdo de vitamina K.
b Contém cumarinas e salicilatos.
c Contém cumarinas e possui propriedades fibrinolíticas.
d Contém cumarinas e possui propriedades antiplaquetárias.
e Possui propriedades antiplaquetárias e fibrinolíticas.
Erva de São João (Hypericum perforatum)
A eficácia terapêutica do acenocumarol pode ser reduzida pela administração simultânea de preparações à base de hipericão (Hypericum perforatum), devido à indução das enzimas responsáveis pelo metabolismo dos fármacos por estas preparações que, por conseguinte, não devem ser administradas. concomitantemente com acenocumarol. O efeito de indução pode persistir por pelo menos 2 semanas após a interrupção do tratamento com produtos Hypericum perforatum. Se um paciente estiver tomando medicamentos com Hypericum perforatum concomitantemente com acenocumarol, os valores de INR devem ser monitorados e a terapia com este deve ser interrompida. Monitore os valores de INR de perto, pois eles podem aumentar após a interrupção do Hypericum perforatum. Pode ser necessário ajustar a dosagem de acenocumarol.
Avisos É importante saber que:
Fertilidade, gravidez e lactação
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Gravidez
Sintrom, como outros derivados cumarínicos, pode estar associado a malformações congênitas do embrião. Portanto, Sintrom é contra-indicado em mulheres grávidas (ver "Contra-indicações") ou naquelas que podem engravidar. Mulheres em idade fértil devem adotar medidas anticoncepcionais eficazes. Durante o tratamento. com Sintrom.
Hora da alimentação
Sintrom passa para o leite materno em quantidades pequenas e limitadas. A decisão de amamentar deve ser considerada com cautela e pode incluir testes de coagulação e avaliação do status da vitamina K em bebês antes de aconselhar a mulher a amamentar. Mulheres que amamentam tratadas com Sintrom devem ser monitoradas de perto para garantir que os valores de PT / INR recomendados não sejam excedidos. Durante a amamentação, o recém-nascido deve receber 1 mg de vitamina K1 por semana para profilaxia.
Fertilidade
Não existem dados disponíveis sobre a utilização de Sintrom e os seus efeitos na fertilidade humana.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Sintrom não tem influência conhecida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, no entanto, recomenda-se que os doentes levem consigo um certificado da terapêutica anticoagulante em curso para informar os socorristas em caso de acidente com lesão.
Informações importantes sobre alguns dos excipientes
Sintrom contém lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dosagem e método de uso Como usar Sintrom: Dosagem
Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a dose eficaz mais baixa para a duração de tratamento mais curta possível necessária para controlar os sintomas (ver “Precauções de utilização”).
Dosagem
População em geral A sensibilidade aos anticoagulantes varia de paciente para paciente e também pode flutuar ao longo do tratamento.
Portanto, é essencial realizar análises regulares do tempo de protrombina (TP) / Razão Normalizada Internacional (INR) e ajustar a dosagem com base nos resultados fornecidos por essas análises. Se isso não for possível, o Sintrom não deve ser usado.
A dose diária deve ser sempre prescrita em dose única. Compare também "Precauções de uso" e "Interações" para adaptar a dosagem às várias condições clínicas.
Sintrom está disponível em comprimidos de 1 e 4 mg. Para a ingestão de baixas doses recomenda-se o uso de comprimidos de 1 mg que permitem maior precisão da dosagem.
Dosagem inicial
A dosagem de Sintrom deve ser individualizada.
A dose inicial usual de Sintrom é entre 2 mg / dia e 4 mg / dia sem uma dose de ataque se os valores de PT / INR antes do início do tratamento estiverem dentro da faixa normal. O tratamento também pode ser iniciado. Com uma dose de ataque, geralmente 6 mg no primeiro dia seguido de 4 mg no segundo dia.
Se os valores de PT / INR estiverem inicialmente fora da faixa normal, o tratamento deve ser iniciado com cautela.
Pacientes idosos (≥ 65 anos), pacientes com doença hepática ou insuficiência cardíaca grave com congestão hepática ou pacientes desnutridos podem necessitar de doses mais baixas no início do tratamento e durante o período de manutenção (ver "Precauções de uso").
Começando com a segunda ou terceira dose de Sintrom e até que o estado de coagulação se estabilize dentro do intervalo desejado, a medição de PT / INR deve ser realizada diariamente. O intervalo entre os exames pode ser ampliado posteriormente, de acordo com a estabilidade dos resultados de PT / INR, sendo recomendável a coleta de amostras para exames laboratoriais sempre no mesmo horário do dia.
Terapia de manutenção e análise de coagulação
A dose de manutenção varia de paciente para paciente e sua adequação deve ser verificada individualmente com base nos valores de PT / INR. Os valores PT / INR devem ser medidos em intervalos regulares, ou seja, pelo menos uma vez por mês.
A dose de manutenção é normalmente posicionada entre 1 e 8 mg / dia com base no paciente individual, na doença de base, na indicação clínica e na intensidade de anticoagulação desejada.
Com base na indicação clínica, a intensidade ideal de anticoagulação ou intervalo-alvo geralmente é encontrado em valores de INR entre 2,0 e 3,5 (ver Tabela 1). Em casos individuais, podem ser necessários valores INR mais elevados, até 4,5.
Tabela 1 - INR * recomendado para terapia anticoagulante oral
* O tempo de protombina (TP), que reflete a redução dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K VII, X e II, depende da responsividade da tromboplastina usada para o teste de TP. A capacidade de resposta da respectiva tromboplastina local em comparação com as preparações de referência internacional da Organização Mundial da Saúde é expressa como o Índice de Sensibilidade Internacional (ISI).
O International Normalized Ratio (INR) foi introduzido para padronizar o PT. O INR é a razão entre o PT do plasma anticoagulado do paciente e o PT de um plasma normal, utilizando a mesma tromboplastina no mesmo sistema de teste elevado à potência pelo valor definido pelo Índice Internacional de Sensibilidade.
Descontinuação do tratamento
O tratamento com Sintrom geralmente pode ser interrompido sem a necessidade de redução gradual do medicamento. No entanto, foi observado que em casos extremamente raros e em alguns pacientes de alto risco (por exemplo, após enfarte do miocárdio) pode ocorrer "hipercoagulabilidade de rebote". Nesses pacientes, a descontinuação da terapia anticoagulante deve ser gradual.
Dose perdida
O efeito anticoagulante do Sintrom persiste por mais de 24 horas. Se o paciente se esquecer de tomar a dose prescrita de Sintrom no horário programado, a dose deve ser tomada o mais rápido possível no mesmo dia. O paciente não deve tomar a dose. dose perdida dobrando a dose diária para compensar as doses perdidas, mas você deve entrar em contato com o seu médico.
Conversão da terapia com heparina
Em situações clínicas que requerem anticoagulação rápida, o tratamento inicial com heparina é preferível, uma vez que o efeito anticoagulante de Sintrom não é imediato. A conversão para Sintrom pode ser iniciada concomitantemente com a terapia com heparina ou pode ser adiada de acordo com a situação clínica. Para garantir a anticoagulação contínua, é aconselhável continuar com a terapia de heparina em dose completa por pelo menos 4 dias após o início de Sintrom e continuar a terapia com heparina até que o INR esteja dentro da faixa-alvo por pelo menos dois dias consecutivos.
Tratamento durante o tratamento dentário e cirurgia
Os pacientes em tratamento com Sintrom, submetidos a procedimentos cirúrgicos ou invasivos, requerem monitoramento rigoroso de seu estado de coagulação. Sob certas condições, por exemplo, quando o local da operação é limitado e acessível para permitir o uso eficaz de procedimentos hemostáticos locais, pequenos procedimentos dentários e cirúrgicos podem ser realizados durante a anticoagulação contínua sem risco de sangramento. A decisão de descontinuar o Sintrom, mesmo por um curto período de tempo, deve considerar cuidadosamente os riscos e benefícios individuais. A introdução da terapia de ponte anticoagulante - por exemplo com heparina - deve ser baseada na consideração cuidadosa dos riscos esperados de tromboembolismo e sangramento.
Populações especiais
Falência renal
Devido ao aumento do risco de sangramento, o uso de Sintrom é contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave. Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, deve-se ter cuidado (ver também "Contra-indicações" e "Precauções de" uso ")
Insuficiência Hepática
Devido ao aumento do risco de sangramento, o uso de Sintrom é contra-indicado em pacientes com insuficiência hepática grave. Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, deve-se ter cuidado (ver também "Contra-indicações" e "Precauções de" uso ")
População pediátrica
Não existe informação suficiente proveniente de ensaios clínicos controlados sobre a utilização em crianças A segurança e eficácia de SINTROM em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.
Idoso (≥ 65 anos)
O uso em pacientes idosos pode exigir doses iniciais e de manutenção mais baixas. Recomenda-se atenção especial e monitoramento mais frequente do tempo de protrombina e INR (ver também "Precauções de uso").
Método de administração
A dose diária deve ser sempre tomada à mesma hora do dia. O comprimido deve ser engolido inteiro com um copo de água.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Sintrom
Embora doses únicas, mesmo muito altas, geralmente não sejam perigosas, as manifestações clínicas de sobredosagem podem ocorrer durante o uso prolongado de doses diárias maiores do que as necessárias para o tratamento.
sinais e sintomas
A sensibilidade individual do paciente aos anticoagulantes orais, a extensão da sobredosagem e a duração do tratamento afetam a manifestação e a gravidade dos efeitos.
As hemorragias em vários órgãos são a manifestação mais importante do quadro clínico. Eles podem assumir a forma de sangramento cutâneo (80%), hematúria (52%), epistaxe, hematêmese, sangramento gastrointestinal, sangramento vaginal, sangramento articular, hematoma, sangramento gengival.
Os sintomas adicionais incluem taquicardia, hipotensão, distúrbios circulatórios devido à perda de sangue, náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal.
Os exames laboratoriais revelam um valor PT / INR extremamente alto, um prolongamento pronunciado da recalcificação ou do tempo de protrombina e alterações na gama-carboxilação dos fatores II, VII, IX e X.
Tratamento
A necessidade ou conveniência do tratamento com xarope de ipecacuanha, lavagem gástrica associada ao carvão ativado e administração de colestiramina é controversa.Os benefícios desses tratamentos quanto ao risco de sangramento devem ser avaliados em cada paciente.
Medidas de emergência e suporte
Em caso de sangramento grave, em qualquer nível de INR, os fatores de coagulação podem ser restaurados aos valores normais pela administração de sangue total fresco ou concentrados de plasma congelados, concentrado de complexo de protrombina ou fator VIIa recombinante suplementado com vitamina K1.
Antídoto
A vitamina K1 (fitomenadiona) pode antagonizar o efeito inibitório do Sintrom na gama-carboxilação hepática dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K em 3-5 horas.
Em caso de hemorragia clinicamente insignificante (INR <4,5), como epistaxe curta ou pequenos hematomas isolados, uma redução temporária da dosagem ou omissão de uma dose de Sintrom é frequentemente suficiente.
Em caso de INR elevado (INR 4,5-9) com sangramento insignificante, omita uma ou duas doses de Sintrom e administre 1-2,5 mg de vitamina K1 por via oral, especialmente em pacientes com risco aumentado de sangramento.
Em caso de INR elevado (INR> 9) com sangramento não significativo, interromper a terapia com Sintrom e administrar 2,5-5 mg de vitamina K1 por via oral. No caso de hemorragia moderada a grave, Sintrom pode ser administrado novamente quando o INR se encontra no intervalo pretendido.
Em caso de ingestão acidental / ingestão de uma dose excessiva de Sintrom, avise o seu médico imediatamente ou dirija-se ao hospital mais próximo.
Se você tiver alguma dúvida sobre o uso de Sintrom, pergunte ao seu médico ou farmacêutico
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Sintrom
Como todos os medicamentos, Sintrom pode causar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os tenham.
As reações adversas (Tabela 2) estão listadas por classes de sistemas de órgãos no MedDRA. Em cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas de acordo com a frequência, as reações mais frequentes primeiro.Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, para cada reação adversa, a categoria de frequência correspondente também é fornecida usando a seguinte convenção (CIOMS III): muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 - <1/10), pouco frequentes (≥ 1 / 1.000 - <1/100); raro (≥ 1 / 10.000 - <1 / 1.000); muito raros (<1 / 10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Hemorragias
As hemorragias em diferentes partes do corpo são as complicações mais frequentemente relatadas com Sintrom e têm sido relacionadas com a dosagem, a idade do paciente e a natureza da doença subjacente (mas não com a duração do tratamento).
mesa 2
* normalmente associado à deficiência congênita de Proteína C ou seu cofator de proteína S
O cumprimento das instruções contidas no folheto informativo reduz o risco de efeitos indesejáveis.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Os efeitos colaterais também podem ser relatados diretamente através do sistema nacional de notificação em www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Validade: veja a data de validade impressa na embalagem.
O prazo de validade refere-se ao produto em embalagem intacta, corretamente armazenado.
Atenção: não use o medicamento após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Composição e forma farmacêutica
Comprimidos de Sintrom 1 mg
Cada comprimido contém: Princípio ativo: 1 mg de acenocumarol. Excipientes: sílica coloidal anidra; hipromelose; lactose mono-hidratada; estearato de magnesio; amido de milho; talco.
Comprimidos de Sintrom 4 mg
Cada comprimido contém: Princípio ativo: 4 mg de acenocumarol. Excipientes: sílica coloidal anidra; lactose mono-hidratada; estearato de magnesio; amido de milho; amido de milho pré-gelatinizado.
Forma farmacêutica e conteúdo
Comprimidos de Sintrom 1 mg: 20 e 100 comprimidos. Comprimidos de Sintrom 4 mg: 20 comprimidos quadrissecáveis.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS SINTROM
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ingrediente ativo: 3- [α- (4-nitrofenil) -β-acetil-etil] -4-hidroxicumarina (= acenocumarol) como uma mistura racêmica. O acenocumarol é um derivado da 4-hidroxicumarina.
Excipientes com efeitos conhecidos: lactose mono-hidratada
Para a lista de excipientes, consulte a seção 6.1
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos de 1 mg
Branco, redondo, plano, com bordas levemente chanfradas, letras CG gravadas de um lado, letras AA gravadas do outro lado.
Comprimidos de 4 mg
Branco, redondo, plano, com bordas levemente chanfradas, letras CG em relevo de um lado, gravação cruzada do outro lado com a letra A impressa em cada mostrador.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Tratamento e prevenção de doenças tromboembólicas.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
População geral
A sensibilidade aos anticoagulantes varia de paciente para paciente e também pode flutuar ao longo do tratamento.
Portanto, é essencial realizar análises regulares do tempo de protrombina (TP) / Razão Normalizada Internacional (INR) e ajustar a dosagem com base nos resultados fornecidos por essas análises. Se isso não for possível, o Sintrom não deve ser usado.
A dose diária deve ser sempre prescrita em dose única.
Para ajuste de dosagem para várias condições clínicas, ver seções 4.4 e 4.5.
Sintrom está disponível em comprimidos de 1 e 4 mg. Para a ingestão de baixas doses recomenda-se o uso de comprimidos de 1 mg que permitem maior precisão da dosagem.
Dosagem inicial
A dosagem de Sintrom deve ser individualizada.
A dose inicial usual de Sintrom é entre 2 mg / dia e 4 mg / dia sem uma dose de ataque se os valores de PT / INR antes do início do tratamento estiverem dentro da faixa normal. O tratamento também pode ser iniciado. Com uma dose de ataque, geralmente 6 mg no primeiro dia seguido de 4 mg no segundo dia.
Se os valores iniciais de PT / INR estiverem fora da faixa normal, o tratamento deve ser iniciado com cautela.
Doentes idosos (≥ 65 anos), doentes com doença hepática ou insuficiência cardíaca grave com congestão hepática ou doentes desnutridos podem necessitar de doses mais baixas no início do tratamento e durante o período de manutenção (ver secção 4.4).
Começando com a segunda ou terceira dose de Sintrom e até que o estado de coagulação se estabilize dentro do intervalo desejado, a medição de PT / INR deve ser realizada diariamente. O intervalo entre os exames pode ser ampliado posteriormente, de acordo com a estabilidade dos resultados de PT / INR, sendo recomendável a coleta de amostras para exames laboratoriais sempre no mesmo horário do dia.
Terapia de manutenção e análise de coagulação
A dose de manutenção varia de paciente para paciente e sua adequação deve ser verificada individualmente com base nos valores de PT / INR. Os valores PT / INR devem ser medidos em intervalos regulares, ou seja, pelo menos uma vez por mês.
A dose de manutenção é normalmente posicionada entre 1 e 8 mg / dia com base no paciente individual, na doença de base, na indicação clínica e na intensidade de anticoagulação desejada.
Com base na indicação clínica, a intensidade ideal de anticoagulação ou intervalo-alvo é geralmente encontrado em valores de INR entre 2,0 e 3,5 (ver Tabela 1). Em casos individuais, podem ser necessários valores INR mais elevados, até 4,5.
Tabela 1 - INR * recomendado para terapia anticoagulante oral
* O tempo de protombina (TP), que reflete a redução dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K VII, X e II, depende da responsividade da tromboplastina usada para o teste de TP. A capacidade de resposta da respectiva tromboplastina local em comparação com as preparações de referência internacional da Organização Mundial da Saúde é expressa como o Índice de Sensibilidade Internacional (ISI).
O International Normalized Ratio (INR) foi introduzido para padronizar o PT. O INR é a razão entre o PT do plasma anticoagulado do paciente e o PT de um plasma normal, utilizando a mesma tromboplastina no mesmo sistema de teste elevado à potência pelo valor definido pelo Índice Internacional de Sensibilidade.
Descontinuação do tratamento
O tratamento com Sintrom geralmente pode ser interrompido sem a necessidade de redução gradual do medicamento.
No entanto, foi observado que em casos extremamente raros e em alguns pacientes de alto risco (por exemplo, após enfarte do miocárdio) pode ocorrer "hipercoagulabilidade de rebote". Nesses pacientes, a descontinuação da terapia anticoagulante deve ser gradual.
Dose perdida
O efeito anticoagulante do Sintrom persiste por mais de 24 horas.Se o paciente se esquecer de tomar a dose prescrita de Sintrom no horário programado, a dose deve ser tomada o mais rápido possível no mesmo dia.O paciente não deve tomar a dose esquecida dobrando a dose diária para compensar as doses perdidas, mas deve entrar em contato com o médico.
Conversão da terapia com heparina
Em situações clínicas que requerem anticoagulação rápida, o tratamento inicial com heparina é preferível, uma vez que o efeito anticoagulante de Sintrom não é imediato. A conversão para Sintrom pode ser iniciada concomitantemente com a terapia com heparina ou pode ser adiada de acordo com a situação clínica. Para garantir a anticoagulação contínua, é aconselhável continuar com a terapia de heparina em dose completa por pelo menos 4 dias após o início de Sintrom e continuar a terapia com heparina até que o INR esteja dentro da faixa-alvo por pelo menos dois dias consecutivos.
Tratamento durante o tratamento dentário e cirurgia
Os pacientes em tratamento com Sintrom, submetidos a procedimentos cirúrgicos ou invasivos, requerem monitoramento rigoroso de seu estado de coagulação. Sob certas condições, por exemplo, quando o local da operação é limitado e acessível para permitir o uso eficaz de procedimentos hemostáticos locais, pequenos procedimentos dentários e cirúrgicos podem ser realizados durante a anticoagulação contínua sem risco de sangramento. A decisão de descontinuar o Sintrom, mesmo por um curto período de tempo, deve considerar cuidadosamente os riscos e benefícios individuais. A introdução de uma terapia
a ponte - por exemplo com heparina - deve ser baseada na consideração cuidadosa dos riscos esperados de tromboembolismo e sangramento.
Populações especiais
Falência renal
Devido ao aumento do risco de sangramento, o uso de Sintrom é contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave. Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, deve ter-se precaução (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).
Insuficiência Hepática
Devido ao aumento do risco de sangramento, o uso de Sintrom é contra-indicado em pacientes com insuficiência hepática grave. Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, deve ter-se precaução (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).
População pediátrica
Não há informações suficientes de ensaios clínicos controlados sobre o uso em crianças.
A segurança e eficácia de SINTROM em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.
Idoso (≥ 65 anos)
A utilização em doentes idosos pode requerer doses iniciais e de manutenção mais baixas Recomenda-se atenção especial e monitorização mais frequente do tempo de protrombina e INR (ver secção 4.4).
Método de administração
A dose diária deve ser sempre tomada à mesma hora do dia. O comprimido deve ser engolido inteiro com um copo de água.
04.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade à substância ativa, a derivados cumarínicos relacionados ou a qualquer um dos excipientes, listados na secção 6.1.
• Gravidez.
• Em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam medidas contraceptivas (ver secção 4.6 “Fertilidade, gravidez e aleitamento”).
• Pacientes incapazes de cooperar e sem supervisão com um alto risco associado de não adesão ao tratamento
Sintrom também é contra-indicado em todos os estados de doença em que o risco de sangramento é maior do que o possível benefício clínico, por exemplo:
• diátese hemorrágica e / ou discrasia sanguínea;
• imediatamente antes ou após a cirurgia do sistema nervoso central, bem como operações oftálmicas e cirurgia traumatizante com ampla exposição do tecido;
• úlcera péptica ou na presença de hemorragia no trato gastrointestinal, trato urogenital ou sistema respiratório, bem como em caso de hemorragias cerebrovasculares, pericardite aguda e derrames pericárdicos e endocardite bacteriana;
• hipertensão grave;
• insuficiência hepática grave (ver secção 4.2 “Posologia e modo de administração”);
• insuficiência renal grave (ver secção 4.2 “Posologia e modo de administração”);
• aumento da atividade fibrinolítica, como após operações nos pulmões, próstata, útero e na pancreatite aguda;
• insuficiência circulatória grave com estase hepática.
As preparações de Hypericum perforatum não devem ser tomadas concomitantemente com medicamentos contendo acenocumarol, devido ao risco de diminuição dos níveis plasmáticos e diminuição da eficácia terapêutica do acenocumarol (ver secção 4.5).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
A administração de Sintrom durante o aleitamento requer precaução (ver secção 4.6).
Insuficiência Hepática
Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, deve ter-se precaução, uma vez que a síntese dos factores de coagulação também pode estar prejudicada ou pode haver disfunção plaquetária subjacente (ver também secções 4.2 e 5.1). A utilização em doentes com compromisso hepático grave está contra-indicada (ver secção 4.3).
Falência renal
Devido à possibilidade de acumulação de metabolitos na presença de insuficiência renal, deve-se ter precaução em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (ver secções 4.2 e 5.1). A utilização em doentes com insuficiência renal grave está contra-indicada (ver secção 4.3).
Insuficiência cardíaca
No caso de insuficiência cardíaca grave, deve-se usar um esquema posológico reduzido e monitoramento laboratorial frequente, uma vez que a ativação ou gama-carboxilação dos fatores de coagulação pode ser reduzida no caso de congestão hepática (ver seção 4.2). pode ser necessário aumentar a dosagem.
Doenças hematológicas
Deve ter-se cuidado especial em doentes com deficiência conhecida ou suspeita de proteína C ou proteína S, uma vez que a administração de acenocumarol foi associada a necrose dos tecidos (ver secção 4.8).
População pediátrica
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados na população pediátrica e a dose ideal, segurança e eficácia nesta população não são conhecidas.
Uso em idosos
Em doentes idosos (≥ 65 anos), recomenda-se atenção especial e monitorização mais frequente do tempo de protrombina e INR (ver secção 4.2).
A vigilância médica rigorosa é necessária nos casos em que as condições ou doenças podem reduzir a ligação do Sintrom às proteínas, por exemplo, tireotoxicose, câncer, doença renal, infecção e inflamação.
Os distúrbios da absorção gastrointestinal podem alterar o efeito anticoagulante do Sintrom.
Durante o tratamento com anticoagulantes, as injeções intramusculares podem causar hematomas e, portanto, são contra-indicadas. As injeções intravenosas e subcutâneas não levam a tais complicações.
Tratamento contínuo de operações diagnósticas, odontológicas e cirúrgicas
Certos procedimentos diagnósticos odontológicos ou cirúrgicos (angiografia, punção lombar) podem exigir "interrupção ou modificação da dose da terapia com SINTROM. Os riscos e benefícios devem ser considerados no caso de descontinuação da terapia com SINTROM, mesmo por períodos curtos. L" INR deve ser determinado imediatamente antes de cada procedimento. Em pacientes submetidos a procedimentos minimamente invasivos que precisam ser anticoagulados antes, durante ou imediatamente após tais procedimentos, um ajuste da dose de SINTROM para manter o INR no nível mais baixo da faixa terapêutica pode permitir a manutenção da dose com segurança. " anticoagulação.
Durante o tratamento com Sintrom é recomendado que o paciente carregue consigo um cartão que, em caso de acidente, avisa sobre a terapia anticoagulante em curso.
Farmacogenética
A variabilidade genética, em particular em relação aos genes que codificam as proteínas CYP2C9 e VKORC1, pode influenciar significativamente a dose de acenocumarol necessária para obter o efeito clínico desejado. Se for conhecida uma associação com estes polimorfismos, deve ter-se extremo cuidado (ver também o parágrafo 5.2).
Informações importantes sobre alguns dos excipientes
Sintrom contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Existem muitas interações possíveis entre cumarinas e outras drogas. Os mecanismos envolvidos em tais interações incluem: distúrbios na absorção, inibição ou indução do sistema de metabolismo enzimático (principalmente CYP2C9, consulte também a seção 5) e disponibilidade reduzida da vitamina K necessária para a gama-carboxilação dos fatores do complexo de protrombina. observação importante que alguns medicamentos podem interagir com mais de um mecanismo. Cada terapia pode apresentar o risco de interações, embora nem todas as interações sejam significativas. Daí a necessidade de vigilância cuidadosa e testes de coagulação frequentes (geralmente duas vezes por semana) quando qualquer medicamento é prescrito para na primeira vez em combinação com Sintrom ou se um medicamento concomitante for descontinuado.
Interações para as quais o uso concomitante não é recomendado
Efeitos de outras drogas no acenocumarol
Os seguintes medicamentos potencializam o efeito anticoagulante do acenocumarol e / ou alteram a hemostasia e, portanto, aumentam o risco de sangramento:
• Anticoagulantes (em relação ao uso de heparina em situações que requerem anticoagulação rápida, ver seção 4.2)
• Agentes antiplaquetários
• Trombolíticos
• Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs)
• Inibidores de recaptação de serotonina
O uso de Sintrom associado a essas substâncias não é recomendado, portanto, em caso de uso em combinação com esses fármacos, os testes de coagulação devem ser realizados com maior frequência.
Interações a serem consideradas
Os seguintes medicamentos podem potencializar o efeito anticoagulante do acenocumarol:
Alopurinol, esteróides anabolizantes, andrógenos, agentes antiarrítmicos (como amiodarona, quinidina, propafenona), antibacterianos (como clindamicina, penicilinas, cefalosporinas de segunda e terceira geração, cloranfenicol, macrolídeos, fluoroquinolonas, cetraciclinas, cetraciclinas, tetraciclinas) , derivados de imidazol (por exemplo, metronidazol e, também quando administrado localmente, miconazol), paracetamol, estatinas, sulfonamidas, incluindo co-trimoxazol (= sulfametoxazol + trimetoprim), sulfonilureias (como tolbutamida e clorpropamida), hormônios), tamoxifeno, tramadol inibidores da bomba, agentes procinéticos (cisaprida, antiácidos (hidróxido de magnésio) e viloxazina, 5-fluorouracil e análogos, vitamina E, corticosteróides (como dexametasona, metilprednisolona, prednisona).
Os antibióticos de amplo espectro podem aumentar os efeitos do acenocumarol, reduzindo a flora intestinal que produz vitamina K.
Os seguintes medicamentos podem diminuir o efeito anticoagulante do acenocumarol: Aminoglutetimida, medicamentos antineoplásicos (azatioprina, 6-mercaptopurina), barbitúricos, carbamazepina, colestiramina (ver secção 4.9), inibidores da protease do VIH, griseofulvina, contraceptivos orais, diuréticos de bosent.
Uma vez que nem a gravidade nem os primeiros sintomas de interações podem ser previstos, os pacientes que tomam Sintrom, especialmente aqueles com disfunção hepática, devem limitar o uso de álcool.
Efeitos do acenocumarol em outras drogas
Durante o tratamento concomitante com derivados da hidantoína (como a fenitoína), a concentração sérica da hidantoína pode aumentar.
Durante o tratamento concomitante com derivados de sulfonilureia, o efeito hipoglicemiante desses medicamentos pode aumentar.
Interações com CYP450
Algumas isoenzimas CYP450 estão envolvidas no metabolismo do acenocumarol.
• Os inibidores do CYP2C9 têm o potencial de potencializar o efeito (aumento do INR) do acenocumarol ao aumentar a exposição ao acenocumarol.
• Os indutores do CYP2C9, 2C19 e / ou 3A4 têm o potencial de diminuir o efeito (INR inferior) do acenocumarol ao diminuir a exposição ao acenocumarol.
Componentes dietéticos ricos em vitamina K.
Os componentes da dieta ricos em vitamina K podem antagonizar os efeitos do acenocumarol.
Algumas preparações à base de plantas podem causar sangramento quando tomadas isoladamente (por exemplo, alho e Ginkgo biloba) e podem ter propriedades anticoagulantes, antiplaquetárias e / ou fibrinolíticas. Espera-se que esses efeitos sejam aditivos aos efeitos anticoagulantes do SINTROM.. Por outro lado, alguns produtos fitoterápicos pode diminuir o efeito do SINTROM (por exemplo, coenzima Q10, erva de São João, ginseng). Algumas preparações de ervas e alimentos podem interagir com SINTROM por meio de interações com CYP450 (por exemplo, equinácea, suco de toranja, ginko, hidraste, erva de São João) .
A resposta do paciente deve ser monitorada com determinações adicionais de INR se qualquer preparação à base de plantas for iniciada ou interrompida.
Algumas preparações de ervas que podem afetar a coagulação estão listadas abaixo para referência, embora esta lista não deva ser considerada exaustiva. Muitas preparações à base de plantas têm vários nomes comuns e nomes científicos. Os nomes comuns mais conhecidos de preparações à base de plantas são fornecidos abaixo.
a Contém cumarinas, tem propriedades antiplaquetárias e pode ter propriedades coagulantes devido ao possível conteúdo de vitamina K.
b Contém cumarinas e salicilatos.
c Contém cumarinas e possui propriedades fibrinolíticas.
d Contém cumarinas e possui propriedades antiplaquetárias.
e Possui propriedades antiplaquetárias e fibrinolíticas.
Erva de São João (Hypericum perforatum)
A eficácia terapêutica do acenocumarol pode ser reduzida pela administração simultânea de preparações à base de hipericão (Hypericum perforatum), devido à indução das enzimas responsáveis pelo metabolismo dos fármacos por estas preparações que, por conseguinte, não devem ser administradas. concomitantemente com acenocumarol. O efeito de indução pode persistir por pelo menos 2 semanas após a interrupção do tratamento com produtos Hypericum perforatum.
Se um paciente estiver tomando medicamentos com Hypericum perforatum concomitantemente com acenocumarol, os valores de INR devem ser monitorados e a terapia com este deve ser interrompida.
Monitore os valores de INR de perto, pois eles podem aumentar após a interrupção do Hypericum perforatum. Pode ser necessário ajustar a dosagem de acenocumarol.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Sintrom, como outros derivados cumarínicos, pode estar associado a malformações congênitas do embrião.Sintrom é, portanto, contra-indicado em mulheres grávidas (ver secção 4.3) ou em mulheres que podem engravidar.As mulheres com potencial para engravidar devem usar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento com Sintrom.
Gravidez
Sintrom passa para o leite materno, as quantidades são limitadas. A decisão de amamentar deve ser considerada com cautela e pode incluir testes de coagulação e avaliação do status da vitamina K em bebês antes de aconselhar a mulher a amamentar. Mulheres que amamentam tratadas com Sintrom devem ser monitoradas de perto para garantir que os valores de PT / INR recomendados não sejam excedidos.
Durante a amamentação, o recém-nascido deve receber 1 mg de vitamina K1 por semana para profilaxia.
Fertilidade
Não existem dados disponíveis sobre a utilização de Sintrom e os seus efeitos na fertilidade humana.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Sintrom não tem influência conhecida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas recomenda-se que os doentes levem consigo um certificado da terapêutica anticoagulante em curso para informar os socorristas em caso de acidente com lesão.
04.8 Efeitos indesejáveis
As reações adversas (Tabela 2) estão listadas por classes de sistemas de órgãos no MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas de acordo com a frequência, com as reações mais frequentes primeiro.Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, para cada reação adversa, a categoria de frequência correspondente também é fornecida usando a seguinte convenção (CIOMS III): muito frequentes: (≥ 1/10); (≥ 1/100 -
Hemorragias
As hemorragias em diferentes partes do corpo são as complicações mais frequentemente comunicadas com o Sintrom e têm sido relacionadas com a dose, a idade do paciente e a natureza da doença subjacente (mas não com a duração do tratamento).
mesa 2
* normalmente associado à deficiência congênita de Proteína C ou seu cofator de proteína S
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse ".
04.9 Overdose
Embora doses únicas, mesmo muito altas, geralmente não sejam perigosas, as manifestações clínicas de sobredosagem podem ocorrer durante o uso prolongado de doses diárias maiores do que as necessárias para o tratamento.
sinais e sintomas
A sensibilidade individual do paciente aos anticoagulantes orais, a extensão da sobredosagem e a duração do tratamento afetam a manifestação e a gravidade dos efeitos.
As hemorragias em vários órgãos são a manifestação mais importante do quadro clínico. Eles podem assumir a forma de sangramento cutâneo (80%), hematúria (52%), epistaxe, hematêmese, sangramento gastrointestinal, sangramento vaginal, sangramento articular, hematoma, sangramento gengival.
Os sintomas adicionais incluem taquicardia, hipotensão, distúrbios circulatórios devido à perda de sangue, náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal.
Os exames laboratoriais revelam um valor PT / INR extremamente alto, um prolongamento pronunciado da recalcificação ou do tempo de protrombina e alterações na gama-carboxilação dos fatores II, VII, IX e X.
Tratamento
A necessidade ou conveniência do tratamento com xarope de ipecacuanha, lavagem gástrica associada ao carvão ativado e administração de colestiramina é controversa.Os benefícios desses tratamentos quanto ao risco de sangramento devem ser avaliados em cada paciente.
Medidas de emergência e suporte
Em caso de sangramento grave, em qualquer nível de INR, os fatores de coagulação podem ser restaurados aos valores normais pela administração de sangue total fresco ou concentrados de plasma congelados, concentrado de complexo de protrombina ou fator VIIa recombinante suplementado com vitamina K1.
Antídoto
A vitamina K1 (fitomenadiona) pode antagonizar o efeito inibitório do Sintrom na gama-carboxilação hepática dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K em 3-5 horas.
Em caso de sangramento clinicamente insignificante (INR
Em caso de INR elevado (INR 4,5-9) com sangramento insignificante, omita uma ou duas doses de Sintrom e administre 1-2,5 mg de vitamina K1 por via oral, especialmente em pacientes com risco aumentado de sangramento.
Em caso de INR elevado (INR> 9) com sangramento não significativo, interromper a terapia com Sintrom e administrar 2,5-5 mg de vitamina K1 por via oral.
Se houver evidência de sangramento significativo (em qualquer nível de INR), descontinue a terapia com Sintrom e injete 5-10 mg de vitamina K1 por via intravenosa, muito lentamente (a uma taxa não superior a 1 mg / minuto). Em caso de hemorragia, Sintrom pode ser administrado novamente quando o INR se encontra no intervalo prefixado.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Antitrombóticos. Antagonistas da vitamina K.
Código ATC: B01AA07
O acenocumarol, substância ativa do Sintrom, é um derivado da cumarina e atua como antagonista da vitamina K. Os antagonistas da vitamina K produzem seu efeito anticoagulante através da inibição da epóxi redutase da vitamina K com a conseqüente redução da gama-carboxilação de certos moléculas de ácido glutâmico localizadas em diferentes locais próximos a ambas as extremidades dos fatores de coagulação II (protrombina), VII, IX e X, bem como a proteína C ou seu cofator proteína S. Esta gama-carboxilação tem uma relação significativa com a interação entre os citados fatores de coagulação e íons de cálcio Sem essa reação, a coagulação do sangue não pode começar.
Com base na dosagem inicial, o acenocumarol causa prolongamento do TP / INR em aproximadamente 36-72 horas. Após a interrupção do tratamento, o TP / INR geralmente retorna ao normal após alguns dias.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O acenocumarol, uma mistura racêmica de enantiômeros ópticos R (+) e S (-), é rapidamente absorvido por via oral; pelo menos 60% da dose se torna sistemicamente disponível. Após uma dose única de 10 mg, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas de 0,3 ± 0,05 μg / mL em 1 a 3 horas As concentrações plasmáticas de pico e as áreas sob a curva de concentração sanguínea (AUC) são proporcionais à dose em um intervalo de 8-16 mg.
As concentrações plasmáticas entre pacientes individuais variam de tal forma que nenhuma correlação pode ser estabelecida entre a dose, as concentrações plasmáticas de acenocumarol e o nível de protrombina mensurável.
Distribuição
A maior parte da dose administrada é distribuída na fração plasmática do sangue, onde 98,7% está ligado às proteínas plasmáticas, principalmente albumina. O volume aparente de distribuição é de 0,16-0,18 L / kg por litro. "R (+) enantiômero e 0,22 -0,34 L / kg para o enantiômero S (-).
O acenocumarol passa para o leite materno, mas apenas em quantidades muito pequenas, que não podem ser detectadas por métodos analíticos comuns e também atravessa a barreira placentária (ver secção 4.6).
Biotransformação / Metabolismo
O acenocumarol é extensamente metabolizado. Os 6- e 7-hidroxilatos de ambos os enantiômeros do acenocumarol são os principais metabólitos e o citocromo P450 2C9 é o principal catalisador para a formação desses 4 metabólitos. CYP1A2 e CYP2C19 são outras enzimas envolvidas no metabolismo. De (R) -acenocumarol.Através da redução do grupo cetona, dois metabólitos alcoólicos diferentes são formados.Um metabólito amino é obtido pela redução do grupo nitro.Todos esses metabólitos são farmacologicamente inativos em humanos, embora sejam ativos em um modelo animal. A variabilidade relacionada ao CYP2C9 é responsável por 14% da variabilidade interindividual na resposta farmacodinâmica ao acenocumarol.
Eliminação
O acenocumarol é eliminado do plasma com meia-vida de 8-11 horas. Após administração oral, a depuração plasmática aparente é de aproximadamente 3,65 L / h. A depuração plasmática total do enantiômero R (+), que possui atividade anticoagulante significativamente maior, é inferior do que o do enantiómero S (-).
Apenas 0,12-0,18% da dose é excretada inalterada na urina.A excreção cumulativa de metabólitos e substância ativa inalterada durante uma semana é equivalente a 60% da dose na urina e 29% da dose nas fezes.
Populações especiais
Pacientes idosos
Num estudo, concentrações plasmáticas mais elevadas de acenocumarol (que produziu determinados níveis de protrombina) foram observadas em doentes com idade superior a 70 anos após a mesma dose diária do que em doentes mais jovens.
Falência renal
Não existe informação disponível sobre a farmacocinética clínica do acenocumarol na insuficiência renal.Com base na eliminação urinária do acenocumarol, a possibilidade de acumulação de metabolitos no caso de insuficiência renal não pode ser excluída. Portanto, o uso de acenocumarol é contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave e precaução deve ser exercida em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (ver seções 4.2, 4.3 e 4.4).
Insuficiência Hepática
Não existe informação disponível sobre a farmacocinética clínica do acenocumarol na insuficiência hepática.Com base no metabolismo do acenocumarol e na possível redução da atividade enzimática, é provável que a depuração do CYP2C9, CYP1A2 e CYP3A4 seja reduzida.Portanto, o uso de acenocumarol é contra-indicado em doentes. com insuficiência hepática grave e deve-se ter cuidado em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (ver seções 4.2, 4.3 e 4.4).
Etnia
Os sistemas enzimáticos CYP2C9 são expressos polimorficamente e sua frequência difere na população. Em caucasianos, as frequências de ocorrência de CYP2C9 * 2 e CYP2C9 * 3 são 12 e 8%, respectivamente. Pacientes com uma ou mais variantes desses alelos CYP2C9 têm S- reduzido depuração de acenocumarol. Em pacientes africanos, CYP2C9 * 2 e CYP2C9 * 3 aparecem em frequências de alelos 1-4% e 0,5-2,3% mais baixas, respectivamente, do que aqueles de caucasianos A população japonesa tem frequências de alelos mais baixas de 0,1% e 1-6% para CYP2C9 * 2 e CYP2C9 * 3, respectivamente.
A dose de manutenção de acenocumarol difere com base no genótipo.
As informações detalhadas da dose de manutenção média e mediana com base no genótipo CYP2C9 são fornecidas na tabela abaixo:
Tabela 3 - Dose de manutenção de acenocumarol de acordo com o genótipo CYP2C9
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade
Após uma única dose oral e / ou intravenosa, o acenocumarol demonstrou um leve grau de toxicidade em camundongos, ratos e coelhos, e em cães, apresentou alta toxicidade oral aguda.
Em estudos de dose repetida, o fígado foi o principal órgão alvo para a toxicidade dos derivados cumarínicos, incluindo o acenocumarol. A administração farmacologicamente excessiva dessas substâncias pode causar sangramento.
Toxicidade reprodutiva e teratogenicidade
Não foram realizados estudos em animais com acenocumarol. No entanto, a interferência placentária e transplacentária com fatores de coagulação dependentes da vitamina K pode levar a malformações embrionárias ou fetais e hemorragias em recém-nascidos, tanto animais como humanos (ver secção 4.6).
Mutagênese
Em testes in vitro realizados em linhagens de células bacterianas ou de mamíferos, incluindo um teste de reparo de DNA em hepatócitos de rato, o acenocumarol e seus metabólitos não induziram quaisquer efeitos mutagênicos. Um estudo in vitro em linfócitos humanos mostrou uma atividade mutagênica leve. No entanto, neste experimento , as concentrações eficazes de acenocumarol ≥ 188 e ≥ 250 mcg / ml (na presença e sem ativação metabólica, respetivamente) foram 500 a 1000 vezes superiores às determinadas no plasma humano após a administração do fármaco.
Carcinogênese
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade em animais com acenocumarol. A cumarina induziu um aumento da incidência de tumores pulmonares e tumores hepáticos benignos em camundongos e tumores hepáticos e tumores renais benignos em ratos. Tumores hepáticos em ratos e tumores em camundongos são conhecidos por estarem associados a vias metabólicas específicas da espécie.
Sabe-se que a hepatotoxicidade da cumarina e seus derivados em ratos está associada à indução enzimática e que a biotransformação da cumarina e / ou seus metabólitos é característica dessa espécie roedora. Os tumores renais observados em camundongos machos são considerados efeitos específicos da espécie.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Comprimidos de Sintrom 1 mg: sílica coloidal anidra; hipromelose; lactose mono-hidratada; estearato de magnesio; amido de milho; talco.
Comprimidos de Sintrom 4 mg: sílica coloidal anidra; lactose mono-hidratada; estearato de magnesio; amido de milho; amido de milho pré-gelatinizado.
06.2 Incompatibilidade
Sem instruções especiais.
06.3 Período de validade
Comprimidos de Sintrom 1 mg: 3 anos
Comprimidos de Sintrom 4 mg: 5 anos
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blister opaco não tóxico de PVC (ou PVC / PE / PVDC)
Comprimidos de Sintrom 1 mg: 20 e 100 comprimidos
Comprimidos de Sintrom 4 mg: 20 comprimidos quadrissecáveis
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Comprimidos de Sintrom 1 mg - 20 comprimidos - A.I.C.: 011782024
Comprimidos de Sintrom 1 mg - 100 comprimidos - A.I.C.: 011782036
Comprimidos de Sintrom 4 mg - 20 comprimidos - A.I.C.: 011782012
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Comprimidos de Sintrom 1 mg Autorização: 31.10.1994 Renovação: 01.06.2010
Comprimidos de Sintrom 4 mg Autorização: 6.11.1956 Renovação: 01.06.2010
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Determinação da AIFA de fevereiro de 2015
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