Ingredientes ativos: Ulipristal (acetato de Ulipristal)
Esmya 5 mg comprimidos
Por que o Esmya é usado? Para que serve?
O Esmya contém a substância ativa acetato de ulipristal. É usado para tratar sintomas moderados a graves de miomas uterinos (também chamados miomas), que são tumores benignos do útero.
O Esmya é utilizado em mulheres adultas (com mais de 18 anos) que ainda não atingiram a menopausa.
Em algumas mulheres, os miomas uterinos podem causar sangramento menstrual intenso ("menstruação"), dor pélvica (desconforto na parte inferior do abdômen) e pressão em outros órgãos.
Este medicamento atua modificando a atividade da progesterona, um hormônio que ocorre naturalmente no corpo. É usado antes da cirurgia para remover miomas ou no tratamento de longo prazo de miomas para reduzir seu tamanho, interromper ou reduzir o sangramento e aumentar o nível de glóbulos vermelhos.
Contra-indicações Quando o Esmya não deve ser usado
Você deve estar ciente de que a maioria das mulheres não apresenta sangramento menstrual (menstruação) durante o tratamento e por algumas semanas depois disso.
Não tome Esmya
- se tem alergia ao acetato de ulipristal ou a qualquer outro componente do Esmya
- se você está grávida ou amamentando;
- se você tem sangramento vaginal não causado por miomas uterinos;
- se tem cancro do útero, colo do útero (colo do útero), ovários ou seios.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar o Esmya
- Se estiver a tomar um contraceptivo hormonal (como a pílula anticoncepcional) (ver “Outros medicamentos e o Esmya”), deve usar um método contraceptivo de barreira alternativo fiável (como um preservativo) enquanto toma o Esmya.
- Se você tem doença hepática ou renal, informe o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Esmya.
- Se tiver asma grave, o Esmya pode não ser adequado para si. Discuta isso com seu médico.
O tratamento com o Esmya geralmente causa uma redução significativa no sangramento menstrual (menstruação) ou pode até interrompê-lo nos primeiros 10 dias de tratamento. No entanto, se continuar a ter hemorragia excessiva, informe o seu médico.
A menstruação normalmente recomeça dentro de 4 semanas após o término do tratamento com Esmya. O revestimento do útero pode engrossar ou alterar como resultado do tratamento com o Esmya. Estas alterações desaparecem após a interrupção do tratamento e o recomeço da menstruação.
Crianças e adolescentes
Crianças com menos de 18 anos não devem tomar o Esmya.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Esmya
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Se estiver a tomar algum dos medicamentos listados abaixo, informe o seu médico ou farmacêutico, uma vez que estes medicamentos podem interagir com o Esmya:
- Alguns medicamentos usados para tratar problemas cardíacos (por exemplo, digoxina).
- Alguns medicamentos usados para prevenir acidentes vasculares cerebrais e coágulos sanguíneos (por exemplo, dabigatrana ethexilato).
- Alguns medicamentos usados no tratamento da epilepsia (por exemplo, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina, primidona).
- Alguns medicamentos usados no tratamento da infecção pelo HIV (por exemplo, ritonavir, efavirenz, nevirapina).
- Medicamentos usados para tratar algumas infecções bacterianas (por exemplo, rifampicina, telitromicina, claritromicina, eritromicina, rifabutina).
- Alguns medicamentos usados no tratamento de infecções fúngicas (por exemplo, cetoconazol (exceto shampoo), itraconazol).
- Remédios fitoterápicos contendo Erva de São João (Hypericum perforatum), usados no tratamento da depressão ou ansiedade.
- Alguns medicamentos usados no tratamento da depressão (por exemplo, nefazodona).
- Alguns medicamentos usados no tratamento da hipertensão (por exemplo, verapamil).
É provável que o Esmya reduza a eficácia de alguns anticoncepcionais hormonais. Os anticoncepcionais hormonais e progestogênios (por exemplo, noretindrona ou levonorgestrel) também podem reduzir a eficácia do Esmya. Consequentemente, os anticoncepcionais hormonais não são recomendados e você deve usar um método de barreira alternativo confiável de contracepção, como um preservativo, durante o tratamento com Esmya.
Esmya com comida e bebida
Deve evitar beber sumo de toranja enquanto toma o Esmya.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não tome Esmya se estiver grávida. O tratamento durante a gravidez pode afetar o seu curso (não sabemos se o Esmya pode prejudicar o feto ou causar um aborto espontâneo). Se engravidar enquanto estiver a tomar o Esmya, deve parar de tomar o Esmya imediatamente e contactar o seu médico ou farmacêutico.
É provável que o Esmya reduza a eficácia de alguns contraceptivos hormonais (ver “Outros medicamentos e o Esmya”). O Esmya é excretado no leite materno. Por isso, não deve amamentar enquanto estiver a tomar o Esmya.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução e utilização de máquinas
O Esmya pode causar tonturas ligeiras (ver secção 4 “Efeitos secundários possíveis”). Se sentir estes sintomas, não conduza nem utilize máquinas.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar o Esmya: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose recomendada é de um comprimido de 5 mg por dia para ciclos de tratamento de até 3 meses cada. Se lhe foram prescritos vários ciclos de tratamento de 3 meses com o Esmya, deve iniciar cada ciclo o mais cedo possível durante o segundo ciclo menstrual após a conclusão do tratamento anterior.
Deve sempre começar a tomar Esmya na primeira semana do seu ciclo menstrual.
O comprimido deve ser engolido com água e pode ser tomado com ou sem alimentos.
Overdose O que fazer se você tiver tomado Esmya demais
Se você tomar mais Esmya do que deveria
A experiência com a administração de várias doses de Esmya de uma só vez é limitada. Não foram relatados efeitos prejudiciais graves ao tomar doses múltiplas deste medicamento concomitantemente. No entanto, se tomar mais Esmya do que deveria, recomenda-se que consulte o seu médico ou farmacêutico sobre o assunto.
Se você esquecer de levar Esmya
Se você se esquecer de uma dose que deveria tomar há menos de 12 horas, tome-a assim que perceber. Se passaram mais de 12 horas, pule a dose esquecida e tome apenas um comprimido como de costume.Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido esquecido.
Se você parar de tomar Esmya
O Esmya deve ser tomado diariamente durante ciclos de tratamento de até 3 meses. Durante cada tratamento, não pare de tomar os comprimidos sem o conselho do seu médico, mesmo que se sinta melhor, pois os sintomas podem reaparecer mais tarde.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Esmya
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Efeitos colaterais muito comuns (afetando mais de 1 em 10 pessoas):
- redução ou ausência de sangramento menstrual (amenorréia)
- espessamento do revestimento do útero (espessamento do endométrio)
Efeitos colaterais comuns (afetando até 1 em cada 10 pessoas):
- dor de cabeça
- sensação de tontura (vertigem)
- dor de estômago, sensação de enjôo (náuseas)
- acne
- dor nos músculos e ossos (músculo-esquelético)
- saco de fluido nos ovários (cisto ovariano), tensão / dor mamária, dor na parte inferior do abdômen (pélvica)
- ondas de calor
- cansaço (fadiga)
- ganho de peso.
Efeitos colaterais incomuns (afetando até 1 em 100 pessoas):
- ansiedade
- mudanças de humor
- tontura
- boca seca, constipação
- perda de cabelo, pele seca, aumento da sudorese
- dor nas costas
- perda de urina
- sangramento do útero (hemorragia uterina), corrimento vaginal, sangramento vaginal anormal, desconforto mamário
- inchaço devido à retenção de água (edema)
- cansaço extremo (astenia)
- aumento do colesterol no sangue detectado com testes, aumento das gorduras do sangue (triglicéridos) detectado com testes.
Efeitos colaterais raros (afetando até 1 em 1.000 pessoas):
- hemorragias nasais
- indigestão, inchaço
- ruptura do saco de fluido nos ovários (ruptura de cisto ovariano)
- inchaço da mama.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister após “VAL”. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Manter o blister dentro da embalagem exterior para proteger o medicamento da luz.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que Esmya contém
- O ingrediente ativo é o acetato de ulipristal. Um comprimido contém 5 mg de acetato de ulipristal.
- Os outros componentes são celulose microcristalina, manitol, croscarmelose sódica, talco e estearato de magnésio.
Descrição da aparência de Esmya e conteúdo da embalagem
Esmya é um comprimido redondo curvo de 7 mm branco a esbranquiçado com a gravação "ES5" em um dos lados.
Esmya está disponível em blisters de Al / PVC / PE / PVDC em caixas de papelão contendo 28, 30 e 84 comprimidos ou em blisters de Al / PVC / PVDC em caixas de papelão contendo 28 e 84 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS ESMYA 5 MG
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um comprimido contém 5 mg de acetato de ulipristal.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Tábua.
Comprimido redondo, branco a esbranquiçado, biconvexo de 7 mm, com a gravação "ES5" numa das faces.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
O acetato de ulipristal é indicado para o tratamento pré-operatório de sintomas moderados a graves de miomas uterinos em mulheres adultas em idade reprodutiva.
O acetato de ulipristal é indicado para o tratamento intermitente de sintomas moderados a graves de miomas uterinos em mulheres adultas em idade reprodutiva.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
O tratamento consiste em um comprimido de 5 mg administrado por via oral uma vez ao dia em ciclos de tratamento de até 3 meses cada.
Os tratamentos só devem começar quando a menstruação ocorrer:
- O primeiro curso de tratamento deve começar durante a primeira semana de menstruação.
- Os ciclos subsequentes devem começar o mais cedo possível durante a primeira semana da segunda menstruação após a conclusão do ciclo de tratamento anterior.
O médico assistente deve explicar ao paciente que os intervalos de retirada do tratamento devem ser respeitados.
O tratamento de repetição intermitente foi estudado para até 4 ciclos de tratamento intermitente.
Se a paciente se esquecer de tomar uma dose, ela deve tomar o acetato de ulipristal o mais rápido possível. Se mais de 12 horas se passaram desde a dose esquecida, a paciente não deve mais tomar a dose esquecida, mas simplesmente retomar seu esquema posológico normal.
Populações especiais
Falência renal
Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Na ausência de estudos específicos, o acetato de ulipristal não é recomendado em doentes com compromisso renal grave, a menos que o doente seja cuidadosamente monitorizado (ver secções 4.4 e 5.2).
Insuficiência Hepática
Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência hepática leve. Na ausência de estudos específicos, o acetato de ulipristal não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave, a menos que o doente seja cuidadosamente monitorizado (ver secções 4.4 e 5.2).
População pediátrica
Não há indicação de uso específico de acetato de ulipristal na população pediátrica. A segurança e eficácia do acetato de ulipristal só foram determinadas em mulheres com pelo menos 18 anos de idade.
Método de administração
Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
Gravidez e amamentação.
Sangramento vaginal de etiologia desconhecida ou por outras razões que não o mioma uterino.
Câncer de útero, colo do útero, ovário ou mama.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
O acetato de ulipristal só deve ser prescrito após um diagnóstico cuidadoso. Antes do tratamento é necessário excluir a gravidez. Faça um teste de gravidez se houver suspeita de gravidez antes de iniciar um novo tratamento.
Contracepção
O uso concomitante de um dispositivo intrauterino de liberação de progestogênio, um dispositivo intrauterino de liberação de progestogênio ou uma pílula anticoncepcional oral combinada não é recomendado (ver seção 4.5). Embora a maioria das mulheres que toma uma dose terapêutica de acetato de ulipristal experimente anovulação, durante o tratamento recomenda o uso de um método anticoncepcional não hormonal.
Alterações endometriais
O acetato de ulipristal exerce uma ação farmacodinâmica específica no endométrio:
Alterações na histologia do endométrio podem ser observadas em pacientes tratadas com acetato de ulipristal. Essas alterações são reversíveis após a interrupção do tratamento.
Estas alterações histológicas são referidas como "alterações endometriais associadas ao modulador do receptor da progesterona" (PAEC) e não devem ser confundidas com hiperplasia endometrial (ver secções 4.8 e 5.1).
Um aumento reversível na espessura do endométrio também pode ocorrer durante o curso do tratamento.
Em caso de tratamento intermitente repetido, recomenda-se a monitorização periódica do endométrio, incluindo uma ecografia anual, a ser realizada após o recomeço da menstruação durante o período de suspensão do tratamento.
Se houver um espessamento do endométrio que persiste após o recomeço da menstruação durante os períodos de retirada do tratamento ou por mais de 3 meses após o final dos ciclos de tratamento e / ou um perfil de sangramento alterado for observado (ver "perfil de sangramento" ") , investigações incluindo biópsia endometrial devem ser realizadas para descartar outras condições subjacentes, incluindo malignidade endometrial.
Em caso de hiperplasia (sem atipia), o monitoramento de acordo com a prática clínica usual é recomendado (por exemplo, verificação de acompanhamento após 3 meses). Nos casos de hiperplasia atípica, devem ser realizadas as investigações e os procedimentos exigidos pela prática clínica usual.
Os ciclos de tratamento não devem exceder 3 meses cada, pois o risco de efeitos adversos no endométrio se continuado sem interrupção do tratamento é desconhecido.
Perfil de sangramento
As pacientes devem ser informadas de que o tratamento com acetato de ulipristal geralmente resulta em uma redução significativa da perda de sangue menstrual ou amenorreia nos primeiros 10 dias de tratamento. Se o sangramento excessivo persistir, a paciente deve informar seu médico. A menstruação geralmente ocorrerá dentro de 4 semanas após o final de cada ciclo de tratamento.
Se, durante o tratamento intermitente repetido, após a redução do sangramento inicial ou amenorréia, um padrão de sangramento alterado persistente ou inesperado, como sangramento intermenstrual, for detectado, investigações adicionais do endométrio, incluindo biópsia endometrial, devem ser realizadas para descartar outras condições subjacentes, incluindo malignidade endometrial.
O tratamento de repetição intermitente foi estudado para até 4 ciclos de tratamento intermitente.
Falência renal
Não se espera que a insuficiência renal altere significativamente a eliminação do acetato de ulipristal. Na ausência de estudos específicos, o acetato de ulipristal não é recomendado em doentes com compromisso renal grave, a menos que o doente seja estritamente monitorizado (ver secção 4.2).
Insuficiência Hepática
Não há experiência terapêutica com acetato de ulipristal em pacientes com insuficiência hepática. Prevê-se que a insuficiência hepática altere a eliminação do acetato de ulipristal, resultando num aumento da exposição (ver secção 5.2). Este efeito não é considerado clinicamente relevante para doentes com compromisso hepático ligeiro. A utilização de acetato de ulipristal em doentes com compromisso hepático moderado ou grave, a menos que o doente é monitorizado de perto (ver secção 4.2).
Tratamentos simultâneos
A co-administração de inibidores moderados (por exemplo, eritromicina, suco de toranja, verapamil) ou potentes (por exemplo, cetoconazol, ritonavir, nefazodona, itraconazol, telitromicina, claritromicina) do CYP3A4 e acetato de ulipristal (ver seção 4.5).
O uso concomitante de acetato de ulipristal e fortes indutores do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, primidona, hipericão, efavirenz, nevirapina, uso prolongado de ritonavir) não é recomendado (ver seção 4.5) )
Pacientes asmáticos
O uso em mulheres com asma grave inadequadamente controlada por glicocorticóides orais não é recomendado.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Potencial para outras drogas interferirem com o acetato de ulipristal:
Contraceptivos hormonais
O acetato de ulipristal tem uma estrutura esteróide e atua como um modulador seletivo do receptor de progesterona, com efeitos predominantemente inibitórios sobre o receptor de progesterona. Contraceptivos hormonais e progestagênicos são, portanto, susceptíveis de reduzir a eficácia do acetato de ulipristal devido a uma ação competitiva no receptor de progesterona. A administração concomitante de medicamentos contendo progestagénio não é recomendada (ver secções 4.4 e 4.6).
Inibidores de CYP3A4
Após a administração do propionato de eritromicina inibidor moderado do CYP3A4 (500 mg duas vezes por dia durante 9 dias) a voluntários saudáveis, a Cmax e a AUC do acetato de ulipristal aumentaram 1,2 e 2,9 vezes, respetivamente; do metabolito ativo do acetato de ulipristal aumentou 1,5 vezes, enquanto a Cmax do metabolito ativo diminuiu (alteração de 0,52 vezes).
Após a administração do inibidor potente do CYP3A4 cetoconazol (400 mg uma vez por dia durante 7 dias) a voluntários saudáveis, a Cmax e AUC do acetato de ulipristal aumentaram 2 e 5,9 vezes, respetivamente; a AUC do metabolito ativo do acetato de ulipristal aumentou 2,4 vezes enquanto a Cmax do metabólito ativo diminuiu (variação de 0,53 vezes).
Não é necessário ajuste de dose quando o acetato de ulipristal é administrado a pacientes recebendo concomitantes inibidores leves do CYP3A4. A administração concomitante de inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 e acetato de ulipristal não é recomendada (ver secção 4.4).
Indutores CYP3A4
A administração do forte indutor CYP3A4 rifampicina (300 mg duas vezes ao dia durante 9 dias) a voluntários saudáveis reduziu significativamente a Cmax e AUC do acetato de ulipristal e seu metabólito ativo em 90% ou mais e reduziu a meia-vida do ulipristal. Acetato 2,2 vezes, correspondendo a uma diminuição de aproximadamente 10 vezes na exposição ao acetato de ulipristal. Uso concomitante de acetato de ulipristal e potentes indutores do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, erva de São João, efavirenz, nevirapina, long o uso de ritonavir a termo) não é recomendado (ver secção 4.4).
Medicamentos que afetam o pH gástrico
A administração de acetato de ulipristal (comprimidos de 10 mg) em combinação com o inibidor da bomba de prótons esomeprazol (20 mg por dia durante 6 dias) produziu uma redução de aproximadamente 65% na Cmax média, um atraso no Tmax (de uma mediana de 0,75 horas para 1,0 horas) e um aumento de 13% no valor médio da AUC. Não se espera que este efeito de medicamentos que aumentam o pH gástrico seja clinicamente relevante na administração diária de acetato de ulipristal em comprimidos.
Potencial do acetato de ulipristal interferir com outros medicamentos:
Contraceptivos hormonais
O acetato de ulipristal pode interferir com a ação de anticoncepcionais hormonais (apenas progestogênios, dispositivos de liberação de progestogênios ou pílulas anticoncepcionais orais combinadas) e progestogênios administrados por outras razões. A administração concomitante de medicamentos contendo progestogênios não é recomendada (ver seções 4.4 e 4.6 ) Os medicamentos contendo progestogénios não devem ser tomados durante 12 dias após a interrupção do tratamento com acetato de ulipristal.
Substratos P-gp
Dados em vitro indicam que o acetato de ulipristal pode ser um inibidor da gp-P em concentrações clinicamente relevantes na parede gastrointestinal durante a absorção.A administração simultânea de acetato de ulipristal e um substrato da gp-P não foi estudada e não pode ser excluída uma interação. Os resultados na Vivo mostram que o acetato de ulipristal (administrado como um único comprimido de 10 mg) 1,5 horas antes da administração do substrato da P-gp fexofenadina (60 mg) não tem efeito clinicamente relevante na farmacocinética da fexofenadina. Portanto, é recomendado que a co-administração de acetato de ulipristal e substratos P-gp (por exemplo, dabigatrana ethexilato, digoxina, fexofenadina) seja espaçada por pelo menos 1,5 horas.
04.6 Gravidez e lactação
Contracepção feminina
É provável que o acetato de ulipristal interaja negativamente com pílulas só de progestagênio, dispositivos de liberação de progestagênio ou pílulas anticoncepcionais orais combinadas; Portanto, o uso concomitante não é recomendado Embora a maioria das mulheres que tomam uma dose terapêutica de acetato de ulipristal exiba anovulação, o uso de um método contraceptivo não hormonal é recomendado durante o tratamento (ver seções 4.4 e 4.5).
Gravidez
O acetato de ulipristal está contra-indicado durante a gravidez (ver secção 4.3).
Não existem dados ou dados limitados sobre a utilização de acetato de ulipristal em mulheres grávidas.
Embora nenhum potencial teratogênico tenha sido encontrado, os dados sobre espécies animais são insuficientes para uma avaliação da toxicidade reprodutiva (ver seção 5.3).
Hora da alimentação
Os dados toxicológicos disponíveis em animais mostraram que o acetato de ulipristal é excretado no leite (para detalhes ver secção 5.3). O acetato de ulipristal é excretado no leite humano. Os efeitos em crianças não foram estudados. Não se pode excluir a presença de riscos para o recém-nascido. O acetato de ulipristal está contra-indicado durante o aleitamento (ver secções 4.3 e 5.2).
Fertilidade
A maioria das mulheres que tomam uma dose terapêutica de acetato de ulipristal apresentam anovulação, no entanto, o nível de fertilidade enquanto tomam doses múltiplas de acetato de ulipristal não foi estudado.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
O acetato de ulipristal pode prejudicar ligeiramente a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, uma vez que foram observadas tonturas ligeiras após tomar o acetato de ulipristal.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A segurança do acetato de ulipristal foi avaliada em 1.053 mulheres com miomas uterinos tratadas com 5 mg ou 10 mg de acetato de ulipristal durante os estudos de Fase III. O efeito mais comum em ensaios clínicos foi amenorreia (79,2%), que foi considerada um resultado desejável para os doentes (ver secção 4.4).
A reação adversa mais frequente foi ondas de calor. A grande maioria das reações adversas foram ligeiras e moderadas (95,0%), não causaram a descontinuação do medicamento (98,0%) e desapareceram espontaneamente.
Neste grupo de 1.053 mulheres, a segurança de ciclos de tratamento intermitentes repetidos (cada um limitado a 3 meses) foi avaliada em 551 mulheres com miomas uterinos tratados com 5 ou 10 mg de acetato de ulipristal em dois estudos de fase III (incluindo 457 mulheres expostas em quatro ciclos de tratamento intermitente), em que o medicamento exibia um perfil de segurança semelhante ao observado com apenas um curso de tratamento.
Tabela de reações adversas
Com base em dados agrupados de quatro estudos de Fase III em pacientes com miomas uterinos tratados por 3 meses, as seguintes reações adversas foram relatadas. As reações adversas listadas abaixo são classificadas por frequência e por sistema de órgão. Dentro de cada classe de frequência, as reações adversas estão listadas por ordem decrescente de gravidade. As frequências são definidas como muito frequentes (≥1 / 10), frequentes (≥1 / 100 a
* ver seção "Descrição de algumas reações adversas"
** o termo literal "queda de cabelo leve" foi codificado com o termo "alopecia"
Ao comparar os ciclos de tratamento repetidos, a frequência das reações adversas foi globalmente mais baixa nos ciclos de tratamento subsequentes do que no primeiro ciclo e cada reação adversa foi menos frequente ou permaneceu na mesma categoria de frequência (exceto para dispepsia que foi classificada como incomum no ciclo de tratamento 3 como ocorreu em um paciente).
Descrição de algumas reações adversas
Espessamento do endométrio
Em 10-15% das pacientes, o espessamento do endométrio (> 16 mm por ultrassom ou ressonância magnética no final do tratamento) foi observado com acetato de ulipristal no final do primeiro curso de tratamento de 3 meses. Do endométrio foi menos frequente ( 4,9% e 3,5% das pacientes, respectivamente no final do segundo e quarto ciclos de tratamento) O espessamento do endométrio desaparece quando o tratamento é interrompido e os ciclos menstruais retomados.
Além disso, as alterações reversíveis do endométrio são denominadas PAEC e diferem da hiperplasia endometrial. Ao enviar amostras de histerectomia ou biópsia endometrial para exame histológico, o patologista deve ser informado de que a paciente está tomando acetato de ulipristal (ver seções 4.4 e 5.1).
Afrontamento
As ondas de calor foram relatadas por 8,1% dos pacientes, mas a frequência variou entre os ensaios. No estudo controlado com comparador ativo, as taxas foram de 24% (10,5% moderada ou grave) com acetato de ulipristal e 60,4% (39,6% moderada ou grave) para leuprorrelina pacientes tratados. No estudo controlado com placebo, a taxa de ondas de calor foi de 1,0% para o acetato de ulipristal e 0% para o placebo. No primeiro ciclo de tratamento de 3 meses dos dois estudos de Fase III de longo prazo, a frequência foi de 5,3% e 5,8% com acetato de ulipristal, respectivamente.
Dor de cabeça
Cefaléia de gravidade leve ou moderada foi relatada por 5,8% dos pacientes.
Cisto no ovário
Cistos ovarianos funcionais foram observados durante e após o tratamento em 1,0% das pacientes; na maioria dos casos, os cistos desapareceram espontaneamente em poucas semanas.
Sangramento uterino
Pacientes com sangramento menstrual intenso devido a miomas uterinos apresentam risco de sangramento excessivo, o que pode requerer cirurgia. Alguns casos foram relatados durante o tratamento com acetato de ulipristal e dentro de 2-3 meses após a interrupção do tratamento com acetato de ulipristal.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. No "Anexo V .
04.9 Overdose
A experiência com sobredosagem de acetato de ulipristal é fraca.
Um número limitado de indivíduos recebeu doses únicas do medicamento até 200 mg e doses diárias de 50 mg durante 10 dias consecutivos, sem observar quaisquer reações adversas graves ou graves.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: hormônios sexuais e moduladores do sistema genital, moduladores do receptor de progesterona.
Código ATC: G03XB02.
O acetato de ulipristal é um modulador seletivo do receptor de progesterona sintético oralmente ativo, caracterizado por um efeito antagonista parcial específico do tecido contra a progesterona.
Endométrio
O acetato de ulipristal exerce um efeito direto no endométrio.Se a administração diária de uma dose de 5 mg for iniciada durante o ciclo menstrual, a maioria das pessoas (incluindo pacientes com mioma) completará o primeiro período, mas não terá o próximo período até o término do tratamento. Assim que o tratamento com acetato de ulipristal é interrompido, os ciclos menstruais geralmente recomeçam dentro de 4 semanas.
A ação direta no endométrio causa alterações específicas na histologia desta categoria de drogas e definição de PAEC. Normalmente, o aspecto histológico é um epitélio inativo e fracamente proliferado associado à assimetria do crescimento estromal e epitelial que produz glândulas proeminentes com dilatação cística e combinadas efeitos epiteliais estrogênicos (mitóticos) e progestágenos (secretores). Esse padrão foi observado em aproximadamente 60% dos pacientes tratados com acetato de ulipristal por 3 meses. Essas alterações são reversíveis após a interrupção do tratamento. Essas alterações não devem ser confundidas com hiperplasia endometrial.
Aproximadamente 5% das pacientes em idade reprodutiva com menstruação intensa têm uma espessura endometrial maior que 16 mm. Em aproximadamente 10-15% das pacientes tratadas com acetato de ulipristal, o endométrio pode engrossar (> 16 mm) durante os primeiros 3 meses de tratamento. Em caso de ciclos de tratamento repetidos, a frequência de espessamento endometrial foi menor (4,9 % dos pacientes após o segundo ciclo de tratamento e 3,5% após o quarto ciclo de tratamento). O espessamento desaparece após a interrupção do tratamento e o reinício da menstruação. No caso de o espessamento endometrial persistir após o recomeço da menstruação durante o período de retirada do tratamento ou além dos 3 meses após o final dos ciclos de tratamento, pode ser necessário realizar investigações adicionais de acordo com a prática clínica usual para descartar outras patologias subjacentes .
Miomas
O acetato de ulipristal exerce uma ação direta sobre os miomas, reduzindo seu tamanho, inibindo a proliferação celular e induzindo a apoptose.
Glândula pituitária
Uma dose diária de 5 mg de acetato de ulipristal inibe a ovulação na maioria das pacientes, conforme indicado pelos níveis constantes de progesterona em torno de 0,3 ng / mL.
Uma dose diária de 5 mg de acetato de ulipristal suprime parcialmente os níveis de FSH, mas os níveis de estradiol sérico são mantidos na faixa folicular média na maioria dos pacientes e são semelhantes aos níveis encontrados em pacientes que receberam placebo.
O acetato de ulipristal não afeta os níveis séricos de TSH, ACTH ou prolactina.
Eficácia clínica e segurança
Uso pré-operatório:
A eficácia de doses fixas de acetato de ulipristal 5 mg e 10 mg uma vez ao dia foi avaliada em dois estudos randomizados de 13 semanas, duplo-cegos de Fase 3 em pacientes com menstruação intensa associada a miomas uterinos. O estudo 1 foi duplo-cego, controlado por placebo Os pacientes neste estudo deveriam estar anêmicos no início do estudo (Hb ferro por via oral, 80 mg Fe ++, mais medicamento experimental. O estudo 2 incluiu um comparador ativo, leuprorelina 3,75 mg administrado uma vez por mês com uma injeção intramuscular. o placebo foi usado para manter o estudo cego 2. Em ambos os estudos, a perda de sangue menstrual foi avaliada usando o gráfico de avaliação de sangramento pictórico, PBAC). Um valor de PBAC> 100 nos primeiros 8 dias de menstruação foi considerado indicativo de perda de sangue menstrual excessiva.
No Estudo 1, foi observada uma diferença estatisticamente significativa na redução da perda de sangue menstrual em favor das pacientes tratadas com acetato de ulipristal em comparação com o placebo (ver Tabela 1 abaixo), o que resultou em uma correção mais rápida e eficiente da anemia. Em comparação com ferro sozinho. Da mesma forma, os pacientes tratados com acetato de ulipristal mostraram maior redução no tamanho do mioma na ressonância magnética.
No Estudo 2, a redução da perda de sangue menstrual foi semelhante em pacientes tratadas com acetato de ulipristal e o agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (leuprorrelina). A maioria dos pacientes tratados com acetato de ulipristal parou de perder sangue na primeira semana de tratamento (amenorreia).
O tamanho dos três maiores miomas foi avaliado com ultrassom no final do tratamento (semana 13) e por mais 25 semanas sem tratamento em pacientes que não foram submetidas a histerectomia ou miomectomia. A redução no tamanho do mioma foi geralmente mantida durante isso. período superior em pacientes tratados com acetato de ulipristal, enquanto algum crescimento ocorreu em pacientes tratados com leuprorrelina.
Tabela 1: Resultados das avaliações de eficácia primária e algumas avaliações de eficácia secundárias em estudos de Fase III
a No Estudo 1, a alteração da linha de base no volume total do mioma foi medida por ressonância magnética. No Estudo 2, a mudança no volume dos três maiores miomas foi medida por ultrassom. Os valores em negrito nas caixas sombreadas indicam uma diferença significativa nas comparações entre o acetato de ulipristal e o controle. Essas diferenças sempre foram a favor do acetato de ulipristal.
Valores P: 1 =
Uso repetido intermitente:
A eficácia de ciclos de tratamento repetidos com doses fixas de acetato de ulipristal 5 mg ou 10 mg uma vez ao dia foi avaliada em dois estudos de Fase 3 que analisaram até 4 ciclos de tratamento intermitentes de 3 meses em pacientes com menstruação muito forte associada a miomas uterinos. O Estudo 3 foi um estudo aberto avaliando o acetato de ulipristal 10 mg, em que cada tratamento de 3 meses foi seguido por 10 dias de progestagênio duplo-cego ou tratamento com placebo. O estudo 4 foi um estudo clínico randomizado estudo duplo-cego que avaliou o acetato de ulipristal 5 ou 10 mg.
Os estudos 3 e 4 demonstraram eficácia no controle dos sintomas dos miomas uterinos (por exemplo, sangramento uterino) e na redução do tamanho do mioma após 2 e 4 ciclos de tratamento.
No estudo 3, a eficácia do tratamento foi demonstrada por mais de 18 meses de tratamento intermitente repetido (4 ciclos de 10 mg uma vez ao dia); 89,7% das pacientes tiveram amenorreia no final do tratamento 4.
No estudo 4, 61,9% e 72,7% das pacientes apresentaram amenorreia ao final dos ciclos de tratamento 1 e 2 combinados (dose de 5 mg e dose de 10 mg, respectivamente, p = 0,032); 48,7% e 60,5% das pacientes tiveram amenorreia ao final de todos os quatro ciclos de tratamento (dose de 5 mg e dose de 10 mg, respectivamente, p = 0,027). No final do ciclo de tratamento 4, 158 indivíduos (69,6%) e 164 indivíduos (74,5%) tiveram amenorreia com a dose de 5 mg e 10 mg, respectivamente (p = 0,290).
Tabela 2: Resultados das avaliações de eficácia primária e algumas avaliações de eficácia secundária em estudos de Fase III de longo prazo
a A avaliação do curso de tratamento 2 corresponde ao curso de tratamento 2 mais um sangramento menstrual.
b Os pacientes para os quais faltavam dados foram excluídos da análise.
c N e% incluem pacientes retirados
O sangramento controlado foi definido como ausência de episódios de sangramento intenso e um máximo de 8 dias de sangramento (excluindo dias de sangramento) durante os últimos dois meses de um curso de tratamento.
Achados endometriais:
Em todos os estudos de Fase III, incluindo estudos de tratamento repetido intermitente, foi observado um total de 7 casos de hiperplasia em 789 pacientes com biópsias adequadas (0,89%). Na grande maioria dos casos, o endométrio voltou ao normal espontaneamente após o recomeço da menstruação durante o período de suspensão do tratamento.A incidência de hiperplasia não aumentou com ciclos de tratamento repetidos. A frequência observada corresponde à dos grupos controle e à prevalência relatada na literatura para mulheres na pré-menopausa sintomáticas dessa faixa etária (média de 40 anos).
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o Esmya em todos os subgrupos da população pediátrica em miomas uterinos (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral de uma dose única de 5 ou 10 mg, o acetato de ulipristal é rapidamente absorvido, com Cmax de 23,5 ± 14,2 ng / mL e 50,0 ± 34,4 ng / mL aproximadamente 1 hora após 1 "ingestão, e com AUC0-∞ de 61,3 ± 31,7 ng.h / mL e 134,0 ± 83,8 ng.h / mL, respectivamente. O acetato de ulipristal é rapidamente transformado em um metabólito farmacologicamente ativo com Cmax de 9,0 ± 4,4 ng / mL e 20,6 ± 10,9 ng / mL, novamente aproximadamente 1 hora após ingestão e AUC0-∞ de 26,0 ± 12,0 ng.h / mL e 63, 6 ± 30,1 ng.h / mL, respectivamente.
A administração de acetato de ulipristal (comprimido de 30 mg) acompanhada por um café da manhã com alto teor de gordura resultou em uma redução na Cmax média de aproximadamente 45%, um atraso no Tmax (mediana de 0,75 a 3 horas) e um aumento de 25% no valor médio de AUC0-∞ em comparação com a dosagem em jejum. Resultados semelhantes foram obtidos para o metabólito mono-N-desmetil ativo. Não se espera que este efeito cinético dos alimentos seja clinicamente relevante na administração diária de comprimidos de acetato de ulipristal.
Distribuição
O acetato de ulipristal liga-se fortemente (> 98%) às proteínas plasmáticas, incluindo albumina, alfa-1-glicoproteína ácida, lipoproteína de alta densidade e lipoproteína de baixa densidade.
O acetato de ulipristal e seu metabólito mono-N-desmetil ativo são excretados no leite materno com uma razão AUCt leite / plasma de 0,74 ± 0,32 para o acetato de ulipristal.
Biotransformação / Eliminação
O acetato de ulipristal é rapidamente convertido em seus metabólitos mono-N-desmetilados e, subsequentemente, em seus metabólitos di-N-desmetilados. Os dados em vitroindicam que esta conversão é mediada predominantemente pela isoforma 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4). A via primária de eliminação é pelas fezes e menos de 10% é excretada na urina. A meia-vida terminal estimada do acetato de ulipristal no plasma após um único A dose de 5 ou 10 mg é estimada em aproximadamente 38 horas, com uma depuração oral média (CL / F) de aproximadamente 100 L / h.
Os dados em vitro indicam que o acetato de ulipristal e seu metabólito ativo não inibem CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4, nem induzem CYP1A2 em concentrações clinicamente relevantes. Portanto, é improvável que o acetato de ulipristal altere a depuração dos medicamentos metabolizados por estas enzimas.
Os dados em vitro indicam que o acetato de ulipristal e seu metabólito ativo não são substratos da P-gp (ABCB1).
Populações especiais
Não foram realizados estudos farmacocinéticos do acetato de ulipristal em mulheres com insuficiência renal ou hepática. Devido ao metabolismo mediado pelo CYP, prevê-se que a insuficiência hepática altere a eliminação do acetato de ulipristal, resultando num aumento da exposição (ver secções 4.2 e 4.4).
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.
A maioria dos resultados obtidos em estudos de toxicidade geral relacionados à ação em receptores de progesterona (e maiores concentrações em receptores de glicocorticóides) e mostraram atividade antiprogesterona em exposições semelhantes aos níveis terapêuticos. Em um estudo de 39 semanas em macacos cynomolgus, alterações histológicas semelhantes a PAEC foram observadas em doses baixas.
Devido ao seu mecanismo de ação, o acetato de ulipristal tem um efeito embrioletal em ratos, coelhos (em doses repetidas acima de 1 mg / kg), porquinhos-da-índia e macacos.Não existem dados sobre a segurança do embrião humano. Em doses baixas o suficiente para manter a gestação em espécies animais, nenhum potencial teratogênico foi observado.
Os estudos de reprodução conduzidos em ratos com doses capazes de produzir exposição semelhante à dose usada em humanos não mostraram evidência de danos à fertilidade causados pelo acetato de ulipristal em animais tratados ou na prole de fêmeas tratadas.
Estudos de carcinogenicidade (em ratos e camundongos) mostraram que o acetato de ulipristal não é cancerígeno.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Celulose microcristalina
Manitol
Croscarmelose de sódio
Talco
Estearato de magnesio
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Manter os blisters na embalagem exterior para proteger o medicamento da luz.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters de Al / PVC / PE / PVDC ou Al / PVC / PVDC.
Embalagens de 28, 30 e 84 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Gedeon Richter Plc.
Gyömroi út 19-21.
1103 Budapeste
Hungria
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/12/750/001
042227013
EU / 1/12/750/002
042227025
EU / 1/12/750/003
042227037
EU / 1/12/750/004
042227049
EU / 1/12/750/005
042227052
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 23 de fevereiro de 2012
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE maio de 2015
