Ingredientes ativos: Rivaroxaban
Comprimidos revestidos por película de Xarelto 2,5 mg
As bulas Xarelto estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- Comprimidos revestidos por película de Xarelto 2,5 mg
- Comprimidos revestidos por película de Xarelto 10 mg
- Comprimidos revestidos por película de Xarelto 15 mg, comprimidos revestidos por película de Xarelto 20 mg
Por que o Xarelto é usado? Para que serve?
Foi-lhe administrado Xarelto porque lhe foi diagnosticado síndrome coronário agudo (um conjunto de doenças que inclui ataque cardíaco e angina instável, uma forma grave de dor no peito) e observou um aumento de alguns marcadores cardíacos em análises ao sangue.
Em adultos, o Xarelto reduz o risco de outro ataque cardíaco ou o risco de morrer de uma doença relacionada com o coração ou vasos sanguíneos.
Xarelto contém a substância ativa rivaroxabano e pertence a um grupo de medicamentos denominados agentes antitrombóticos. Sua ação se deve ao bloqueio de um fator de coagulação (Fator Xa) que é seguido por uma tendência reduzida do sangue em formar coágulos.
Xarelto não será administrado apenas a si. Seu médico também irá prescrever a você:
- ácido acetilsalicílico (também conhecido como aspirina) ou
- ácido acetilsalicílico mais clopidogrel ou ticlopidina.
Contra-indicações Quando Xarelto não deve ser usado
Não tome Xarelto
- se você é alérgico a rivaroxabana ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na seção 6)
- se você tiver sangramento excessivo (sangramento)
- se você tem uma doença ou condição em uma parte do corpo que aumenta o risco de sangramento grave (por exemplo, úlceras estomacais, feridas ou sangramento no cérebro, cirurgia recente no cérebro ou nos olhos)
- se estiver tomando medicamentos para prevenir a coagulação (por exemplo, varfarina, dabigatrana, apixabana ou heparina), exceto se mudar a terapia anticoagulante ou quando estiver recebendo heparina por cateter venoso ou arterial para mantê-lo aberto.
- se você tem síndrome coronariana aguda e já teve sangramento ou coágulo de sangue no cérebro (acidente vascular cerebral)
- se você tem doença hepática que aumenta o risco de sangramento,
- durante a gravidez ou amamentação
Não tome Xarelto e informe o seu médico se alguma das condições descritas se aplicar a si.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Xarelto
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Xarelto
Tome especial cuidado com o Xarelto
- se você tem um risco aumentado de sangramento, como poderia ser se você tivesse:
- doença renal grave, pois a função renal pode alterar a quantidade do medicamento que está ativo no corpo
- se estiver a tomar outros medicamentos para prevenir a coagulação (por exemplo, varfarina, dabigatranetaexilato, apixabano ou heparina), se mudar a sua terapêutica anticoagulante ou quando estiver a receber heparina através de um cateter venoso ou arterial para mantê-lo aberto (ver secção "Outros medicamentos e Xarelto ")
- distúrbios hemorrágicos
- pressão arterial muito alta, não controlada com medicamentos
- doenças do estômago ou intestinos que podem causar sangramento, como inflamação dos intestinos ou do estômago, ou inflamação do esôfago, por exemplo, causada por doença do refluxo gastroesofágico (doença em que a acidez do estômago sobe até o esôfago)
- um distúrbio dos vasos sanguíneos na parte posterior do olho (retinopatia)
- uma doença pulmonar com brônquios aumentados e cheios de pus (bronquiectasia) ou sangramento anterior dos pulmões
- um tumor localizado em um órgão crítico do corpo
- tem mais de 75 anos
- pesa 60 kg ou menos
Se alguma das situações acima se aplicar a si, informe o seu médico antes de tomar Xarelto. O seu médico decidirá se deve ser tratado com este medicamento e se deve ser mantido sob estreita vigilância.
Se você precisar fazer uma cirurgia:
- É muito importante que você tome Xarelto antes e depois da cirurgia exatamente nos horários indicados pelo seu médico.
Crianças e adolescentes
Xarelto não é recomendado para menores de 18 anos. Não há informações suficientes sobre seu uso em crianças e adolescentes.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Xarelto
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
- Se você estiver tomando:
- alguns medicamentos para infecções fúngicas (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), a menos que sejam aplicados apenas na pele
- alguns medicamentos antivirais para HIV / AIDS (por exemplo, ritonavir)
- outros medicamentos usados para inibir a coagulação (por exemplo, enoxaparina, clopidogrel ou antagonistas da vitamina K, como varfarina e acenocumarol)
- medicamentos anti-inflamatórios e anti-dor (por exemplo, naproxeno ou ácido acetilsalicílico)
- dronedarona, um medicamento usado para tratar a fibrilação atrial
Se alguma das condições descritas se aplicar a si, informe o seu médico antes de tomar Xarelto, uma vez que o efeito de Xarelto pode ser aumentado.O seu médico decidirá se deve ser tratado com este medicamento e se deve ser monitorizado de perto.
Se o seu médico achar que você tem um risco aumentado de desenvolver úlceras estomacais ou intestinais, ele pode prescrever um tratamento preventivo para úlceras.
- Se você estiver tomando:
- alguns medicamentos para tratar a epilepsia (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital)
- Erva de São João (Hypericum perforatum), um medicamento fitoterápico usado no tratamento da depressão
- rifampicina, um antibiótico
Se alguma das condições descritas se aplicar a si, informe o seu médico antes de tomar Xarelto, pois os efeitos de Xarelto podem ser reduzidos. O seu médico decidirá se deve ser tratado com Xarelto e se deve ser mantido sob estreita vigilância.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não tome Xarelto se estiver grávida ou amamentando.Se houver a possibilidade de engravidar, use um método anticoncepcional confiável enquanto estiver tomando Xarelto. Se engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, informe imediatamente o seu médico, que decidirá como continuar o tratamento.
Condução e utilização de máquinas
Xarelto pode causar tonturas (efeito secundário frequente) ou desmaios (efeito secundário pouco frequente) (ver secção 4, “Efeitos secundários possíveis”). Se estes sintomas aparecerem, não conduza nem utilize máquinas.
Xarelto contém lactose.
Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar o Xarelto: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Que dose tomar
A dose recomendada é um comprimido de 2,5 mg duas vezes ao dia. Tome sempre o Xarelto à mesma hora do dia (por exemplo, um comprimido de manhã e um à noite). Este medicamento pode ser tomado com ou sem refeições.
Se tiver dificuldade em engolir o comprimido inteiro, pergunte ao seu médico como tomar Xarelto de outra forma. O comprimido pode ser triturado e misturado com um pouco de água ou purê de maçã imediatamente antes de ser tomado.
Se necessário, o seu médico pode dar-lhe o comprimido triturado de Xarelto através de um tubo inserido no estômago.
Xarelto não será administrado apenas a si. Seu médico também irá prescrever a você:
- ácido acetilsalicílico (também conhecido como aspirina) ou
- ácido acetilsalicílico mais clopidogrel ou ticlopidina.
O seu médico irá prescrever a dose correta desses medicamentos (geralmente 75 a 100 mg de ácido acetilsalicílico por dia ou uma dose diária de 75 a 100 mg de ácido acetilsalicílico mais uma dose diária de 75 mg de clopidogrel ou uma dose diária padrão de ticlopidina. )
Quando começar a usar o Xarelto
O tratamento com Xarelto deve ser iniciado o mais cedo possível após a estabilização da síndrome coronária aguda, não antes de 24 horas após a hospitalização e quando a anticoagulação parenteral (por injeção) normalmente seria interrompida. Continue o tratamento por muito tempo.
Sobredosagem O que fazer se tiver tomado Xarelto em demasia
Se você tomar mais Xarelto do que deveria
Contacte o seu médico imediatamente se tiver tomado muitos comprimidos de Xarelto. Se você tomou muito Xarelto, o risco de sangramento aumenta.
Se você esquecer de tomar Xarelto
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida. Se você esquecer de uma dose, tome a próxima dose no horário habitual.
Se você parar de tomar Xarelto
Tome Xarelto regularmente durante o tempo que o seu médico prescrever.
Não pare de tomar Xarelto sem falar primeiro com o seu médico. Se parar de tomar este medicamento, pode aumentar o risco de um novo ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral ou de morrer de doença cardíaca ou dos vasos sanguíneos.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Xarelto
Como todos os medicamentos, Xarelto pode causar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os tenham.
Tal como outros medicamentos semelhantes (agentes antitrombóticos), Xarelto pode causar hemorragia potencialmente fatal. A hemorragia intensa pode causar uma queda súbita da tensão arterial (choque). Em alguns casos, a hemorragia pode não ocorrer. É óbvia.
Possíveis efeitos colaterais que podem indicar sangramento:
Informe o seu médico imediatamente se notar algum dos seguintes efeitos colaterais:
- perda de sangue prolongada ou excessiva
- fraqueza incomum, cansaço, palidez, tontura, dor de cabeça, inchaço de origem desconhecida, falta de ar, dor no peito ou angina de peito, que podem ser sinais de sangramento,
O seu médico pode decidir monitorá-lo de perto ou alterar o tipo de tratamento.
Lista geral de possíveis efeitos colaterais:
Comum (pode afetar até 1 em 10 usuários)
- hemorragia no estômago ou intestinos, hemorragia urogenital (incluindo sangue na urina e menstruação intensa), sangramento nasal, hemorragia gengival
- hemorragia no olho (incluindo hemorragia no branco do olho)
- sangramento nos tecidos ou em uma cavidade do corpo (hematoma, hematomas)
- tossindo sangue
- sangramento da pele ou sob a pele
- sangramento após cirurgia
- perda de sangue ou fluido da ferida cirúrgica
- inchaço nos membros
- dor nos membros
- febre
- redução no número de glóbulos vermelhos, o que pode causar palidez e fraqueza ou falta de ar
- dor de estômago, indigestão, náusea ou vômito, prisão de ventre, diarreia
- pressão arterial baixa (os sintomas incluem tonturas ou desmaios ao ficar de pé)
- diminuição da força e energia (fraqueza, cansaço), dor de cabeça, tontura,
- erupção cutânea, coceira
- mau funcionamento dos rins (pode ser verificado com testes realizados pelo médico)
- aumento de algumas enzimas hepáticas em exames de sangue
Incomum (pode afetar até 1 em 100 usuários)
- hemorragia no cérebro ou dentro do crânio
- sangramento em uma articulação, causando dor e inchaço
- desmaio
- Mal-estar
- boca seca
- batimento cardíaco acelerado
- reações alérgicas, incluindo reações alérgicas na pele
- urticária
- mau funcionamento do fígado (isso pode ser verificado por testes realizados pelo médico)
- os exames de sangue podem mostrar um aumento da bilirrubina, de algumas enzimas do pâncreas ou do fígado ou do número de plaquetas
Raro (pode afetar até 1 em 1.000 usuários)
- sangramento em um músculo
- inchaço localizado
- amarelecimento da pele e olhos (icterícia)
- formação de um acúmulo de sangue (hematoma) na virilha como uma complicação de um procedimento cardíaco que envolve a inserção de um cateter na artéria da perna (pseudoaneurisma)
Frequência desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
- aumento da pressão nos músculos das pernas ou braços após um "sangramento, que causa dor, inchaço, mudanças na sensação, dormência ou paralisia (síndrome do compartimento após um" sangramento)
- insuficiência renal após sangramento grave
Os seguintes efeitos secundários foram observados desde a autorização do medicamento: angioedema e edema alérgico (inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta).
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem e em cada blister após EXP / EXP. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Composição e forma farmacêutica
O que Xarelto contém
- O ingrediente ativo é o rivaroxaban. Cada comprimido contém 2,5 mg de rivaroxaban.
- Os outros ingredientes são:
Núcleo do comprimido: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose mono-hidratada, hipromelose, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio.
Revestimento do comprimido: macrogol 3350, hipromelose, dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro amarelo (E 172).
Qual a aparência de Xarelto e conteúdo da embalagem
Os comprimidos revestidos por película de Xarelto 2,5 mg são amarelos claros, redondos, biconvexos, com a cruz BAYER marcada numa das faces e "2,5" e um triângulo marcado na outra face.
Os comprimidos são fornecidos em blisters em embalagens de 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 ou 196 comprimidos revestidos por película ou em blisters destacáveis para dose unitária em embalagens de 10 x 1 ou 100 x 1 comprimidos revestidos por película ou em embalagens tamanhos múltiplos contendo 10 embalagens, cada uma contendo 10 x 1 comprimidos revestidos por película.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS DE XARELTO 2,5 MG REVESTIDOS DE PELÍCULA
▼ Medicamento sujeito a monitorização adicional. Isso permitirá a rápida identificação de novas informações de segurança. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas. Consulte a seção 4.8 para obter informações sobre como notificar reações adversas.
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 2,5 mg de rivaroxabano.
Excipiente com efeitos conhecidos:
cada comprimido revestido por película contém 33,92 mg de lactose (na forma mono-hidratada), ver secção 4.4.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimidos redondos, biconvexos, amarelos claros (diâmetro 6 mm, raio de curvatura mm), com a cruz BAYER marcada numa das faces e "2,5" e um triângulo marcado na outra.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Xarelto, administrado juntamente com ácido acetilsalicílico sozinho (ácido acetilsalicílico, AAS) ou com AAS e clopidogrel ou ticlopidina, é indicado para a prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes adultos após síndrome coronariana aguda (SCA) com biomarcadores cardíacos elevados (ver seções 4.3, 4.4 e 5.1).
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
A dose recomendada é de 2,5 mg duas vezes ao dia.
Além disso, os pacientes devem tomar uma dose diária de 75-100 mg de AAS ou uma dose diária de 75-100 mg de AAS além de uma dose diária de 75 mg de clopidogrel ou uma dose diária padrão de ticlopidina.
O tratamento deve ser avaliado regularmente no paciente individual considerando por um lado o risco de eventos isquêmicos e por outro os riscos de sangramento. Uma extensão do tratamento além de 12 meses deve ser avaliada com base em cada paciente individual, porque as experiências até 24 meses são limitados (ver seção 5.1)
O tratamento com Xarelto deve começar o mais rápido possível após a estabilização do evento SCA (incluindo procedimentos de revascularização); não antes de 24 horas após a hospitalização e no momento em que a anticoagulação parenteral normalmente seria interrompida.
Se uma dose for esquecida, o paciente deve continuar com a dose regular recomendada de acordo com o esquema posológico estabelecido. Não deve ser administrada uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.
Mudança de antagonistas da vitamina K (AVK) para Xarelto
Em pacientes que mudam de VKA para Xarelto, após tomar Xarelto o "Razão Normalizada Internacional (INR) será falsamente alto. O INR não se destina a medir a atividade anticoagulante de Xarelto e, portanto, não deve ser usado (ver secção 4.5).
Mudança de Xarelto para Antagonistas da Vitamina K (AVK)
Durante a transição de Xarelto para AVK, existe a possibilidade de um efeito anticoagulante inadequado. Sempre que for feita uma mudança para outro anticoagulante, um nível adequado e contínuo de anticoagulação deve ser garantido. Observe que o Xarelto pode ajudar a aumentar o INR.
Em pacientes que mudam de Xarelto para AVK, os AVKs devem ser administrados em combinação até que o INR seja ≥ 2,0. Nos primeiros dois dias da fase de transição, a posologia do AVK deve ser o padrão inicial e, posteriormente, será baseada no "INR. Na fase de tratamento concomitante com Xarelto e AVK, o INR deve ser determinado não antes de 24 horas após a dose anterior de Xarelto, mas antes da próxima dose. Após interromper o Xarelto, o INR pode ser determinado com segurança. Após pelo menos 24 horas decorrido desde a última dose (ver secções 4.5 e 5.2).
Mudança de anticoagulantes parenterais para Xarelto
Em pacientes em tratamento com um anticoagulante parenteral, descontinue o tratamento com o anticoagulante parenteral e inicie a terapia com Xarelto 0 a 2 horas antes da próxima vez que o medicamento parenteral estiver devido (por exemplo, heparina de baixo peso molecular).) Ou após a descontinuação de um medicamento parenteral contínuo (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
Mudança de Xarelto para anticoagulantes parenterais
Administre a primeira dose de anticoagulante parenteral quando a próxima dose de Xarelto deveria ter sido administrada.
Populações especiais
Insuficiência renal
Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina 15-29ml / min) indicam que as concentrações plasmáticas de rivaroxabana estão significativamente aumentadas. Portanto, Xarelto deve ser usado com cautela nesses pacientes. Não é recomendado para uso em pacientes com depuração de creatinina
Não são necessários ajustes de dose em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 50-80ml / min) ou compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30-49ml / min) (ver secção 5.2).
Insuficiência hepática
Xarelto está contra-indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco clinicamente significativo de hemorragia, incluindo doentes cirróticos com Child Pugh B e C (ver secções 4.3 e 5.2).
População idosa
Sem ajuste de dose ù (ver secções 4.4 e 5.2).
Peso corporal
Sem ajuste de dose (ver seções 4.4 e 5.2).
Sexo
Sem ajuste de dose (ver seção 5.2).
População pediátrica
A segurança e eficácia de Xarelto em crianças com idade entre 0-18 não foram estabelecidas.Não existem dados disponíveis, portanto, Xarelto não é recomendado para uso em crianças com menos de 18 anos de idade.
Método de administração
Para uso oral.
Xarelto pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secções 4.5 e 5.2).
Para os pacientes que não conseguem engolir os comprimidos inteiros, o comprimido de Xarelto pode ser triturado e misturado com um pouco de água ou purê de maçã imediatamente antes do uso e administrado por via oral.
Uma vez esmagado, o comprimido de Xarelto também pode ser administrado por gavagem, sujeito à confirmação da colocação correta do tubo. O comprimido triturado deve ser administrado com uma pequena quantidade de água através de um tubo de gavagem, que deve então ser enxaguado com água (ver secção 5.2).
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
Sangramento clinicamente significativo em andamento.
Lesões ou condições que representam um risco significativo de sangramento importante. Estes podem incluir ulceração gástrica recente ou em curso, presença de neoplasias malignas com alto risco de sangramento, traumatismo cranioencefálico ou espinhal recente, cirurgia cerebral, espinhal ou oftálmica, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou intraespinhais importantes ou disfunções vasculares intracerebrais.
Tratamento concomitante com outros anticoagulantes, como heparinas não fracionadas, heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, etexilato de dabigatrana, apixabana, etc.), exceto no caso específico de alteração na terapêutica anticoagulante (ver secção 4.2) ou quando heparinas não fraccionadas são administradas nas doses necessárias para manter um cateter central aberto, venoso ou arterial (ver secção 4.5).
Tratamento concomitante de ACS com terapia antiplaquetária em pacientes com um AVC prévio ou ataque isquêmico transitório (ataque isquêmico transitório, TIA) (ver secção 4.4).
Doenças hepáticas associadas a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente significativo, incluindo doentes cirróticos com Child PughB e C (ver secção 5.2).
Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
A eficácia e segurança de Xarelto foram estudadas em combinação com os agentes antiplaquetários aspirina e clopidogrel / ticlopidina.O tratamento com outros agentes antiplaquetários, como por exemplo. prasugel ou ticagrelor não foi estudado e não é recomendado.
A vigilância de acordo com a prática usual no paciente em terapia anticoagulante é recomendada durante toda a duração do tratamento.
Risco de sangramento
Tal como acontece com outros anticoagulantes, os doentes a tomar Xarelto devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais de hemorragia. Recomenda-se usá-lo com cautela em condições de aumento do risco de sangramento. A administração de Xarelto deve ser interrompida em caso de hemorragia grave.
Em estudos clínicos, sangramento da mucosa (por exemplo, epistaxe, sangramento gengival, gastrointestinal e geniturinário) e anemia foram relatados com mais frequência durante o tratamento de longo prazo com rivaroxaban em associação com a terapia antiplaquetária única ou dupla. Portanto, além da vigilância clínica adequada, é pode ser importante, se considerado apropriado, realizar exames laboratoriais de hemoglobina / hematócrito para detectar sangramento oculto.
Várias subpopulações de pacientes, descritas em detalhes abaixo, têm um risco aumentado de sangramento. Portanto, o uso de Xarelto em combinação com terapia antiplaquetária dupla em pacientes com risco aumentado de sangramento deve ser avaliado em relação ao benefício em termos de prevenção de eventos aterotrombóticos. Além disso, esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao início. e sintomas de complicações hemorrágicas e anemia após o início do tratamento (ver secção 4.8).
A redução da hemoglobina ou da pressão arterial de origem desconhecida deve levar à busca de foco hemorrágico.
Embora o tratamento com rivaroxabana não exija monitoramento contínuo da exposição, medir os níveis de rivaroxabana com um ensaio antifator Xa quantitativo calibrado pode ser útil em situações excepcionais, quando o conhecimento da exposição à rivaroxabana pode ser útil. Na tomada de uma decisão clínica, como em casos de sobredosagem e cirurgia de emergência (ver seções 5.1 e 5.2).
Insuficiência renal
Em doentes com compromisso renal grave (os níveis de depuração da creatinina plasmática do rivaroxabano podem aumentar significativamente (em média 1,6 vezes), o que pode aumentar o risco de hemorragia. Xarelto deve ser utilizado com precaução em doentes com depuração da creatinina entre 15 e 29 ml / min. Não recomendado para uso em pacientes com depuração de creatinina
Em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30-49 ml / min) que estão a tomar outros medicamentos que aumentam as concentrações plasmáticas do rivaroxabano, Xarelto deve ser utilizado com precaução (ver secção 4.5).
Interações com outros medicamentos
O uso de Xarelto não é recomendado em pacientes sendo tratados concomitantemente com antifúngicos azólicos sistêmicos (como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Estas substâncias ativas são inibidores potentes do CYP3A4. E P-gp e pode, por conseguinte, aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabano para uma extensão clinicamente relevante (em média 2,6 vezes), o que pode resultar num aumento do risco de hemorragia (ver secção 4.5).
Tenha cuidado se os pacientes estiverem sendo tratados concomitantemente com medicamentos que afetam a hemostasia, como antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), ácido acetilsalicílico e agentes antiplaquetários. O tratamento profilático apropriado pode ser considerado para pacientes com risco de úlcera péptica (ver seção 4.5).
Após uma síndrome coronária aguda, o doente a ser tratado com Xarelto e AAS ou com Xarelto e AAS mais clopidogrel / ticlopidina deve receber tratamento AINE concomitante apenas se o benefício superar o risco de hemorragia.
Outros fatores de risco de sangramento
Tal como acontece com outros antitrombóticos, a rivaroxabana não é recomendada em pacientes com risco aumentado de sangramento, como:
• distúrbios hemorrágicos congênitos ou adquiridos
• hipertensão arterial não controlada grave
• outra doença gastrointestinal sem ulceração ativa que pode potencialmente levar a complicações hemorrágicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal, esofagite, gastrite e doença do refluxo gastroesofágico)
• retinopatia vascular
• bronquiectasia ou história de hemorragia pulmonar
Deve ser usado com cautela em pacientes com ACS:
•> 75 anos de idade quando administrado em conjunto com AAS sozinho ou com AAS mais clopidogrel ou ticlopidina
• com baixo peso corporal (
Pacientes com um AVC anterior ou TIA
Xarelto 2,5 mg está contra-indicado para o tratamento de ACS em doentes com um AVC anterior ou AIT (ver secção 4.3). Alguns pacientes com ACS com AVC prévio ou TIA foram estudados, mas os dados limitados de eficácia disponíveis indicam que esses pacientes não se beneficiam do tratamento.
Anestesia espinhal / epidural ou punção
Em caso de anestesia neuroaxial (raquianestesia / anestesia epidural) ou punção raquidiana / epidural, os pacientes tratados com agentes antitrombóticos para a prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de hematoma epidural ou espinhal, que pode causar paralisia prolongada ou permanente. Este risco pode ser aumentado no caso de uso pós-operatório de cateter peridural permanente ou uso combinado de medicamentos que alteram a hemostasia. O risco também pode aumentar no caso de punção peridural ou raquidiana traumática ou repetida. Os pacientes devem ser monitorados com frequência. sinais e sintomas de alterações neurológicas (por exemplo, dormência ou fraqueza nos membros inferiores, intestino ou disfunção da bexiga). Diagnóstico e tratamento imediatos são necessários na presença de comprometimento neurológico. relação entre o benefício esperado e o risco presente em pacientes em terapia anticoagulante ou em pacientes para os quais a terapia de anticoagulação está planejada para profilaxia antitrombótica. Não há experiência clínica com o uso de rivaroxabana 2,5 mg com AAS isoladamente ou com AAS mais clopidogrel ou ticlopidina nessas situações.
A fim de reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de rivaroxaban e anestesia neuroaxial (epidural / raquidiana) ou punção espinhal, o perfil farmacocinético do rivaroxaban deve ser considerado. É preferível colocar ou remover um cateter epidural ou realizar uma punção coluna lombar quando se estima que o efeito anticoagulante do rivaroxabano é baixo (ver secção 5.2). No entanto, o tempo exato para atingir um efeito anticoagulante suficientemente baixo em cada paciente não é conhecido.
Os agentes antiplaquetários devem ser descontinuados de acordo com as instruções do fabricante.
Recomendações de dosagem antes e após procedimentos invasivos e cirurgia
Se for necessário um procedimento invasivo ou cirurgia, o tratamento com Xarelto 2,5 mg deve ser interrompido, se possível e com base no julgamento clínico do médico, pelo menos 12 horas antes da cirurgia. Se um paciente for ser submetido a cirurgia, cirurgia eletiva e o efeito antiplaquetário não é desejado, a administração de agentes antiplaquetários deve ser interrompida de acordo com as instruções do fabricante.
Caso o procedimento não possa ser adiado, o risco aumentado de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência da intervenção.
O tratamento com Xarelto deve ser retomado o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo ou cirurgia, logo que a situação clínica o permita e tenha sido alcançada uma hemostase adequada, com base na avaliação do médico (ver secção 5.2).
População idosa
A idade avançada pode causar um risco aumentado de hemorragia (ver secção 5.2).
Informações sobre excipientes
Xarelto contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Inibidores de CYP3A4 e P-gp
A administração concomitante de rivaroxabano e cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) ou ritonavir (600 mg duas vezes ao dia) resultou num aumento de 2,6 / 2,5 vezes na AUC média do rivaroxabano e um aumento de 1,7 / 1,6 vezes. Cmax médio do rivaroxabano, com um aumento significativo da farmacodinâmica efeitos: isto pode ser devido a um risco aumentado de hemorragia.Por isso, o uso de Xarelto não é recomendado em pacientes recebendo tratamento concomitante sistêmico com antifúngicos azólicos, como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol, ou inibidores da protease do HIV. Estas substâncias ativas são inibidores potentes do CYP3A4 e da P-gp (ver secção 4.4).
Pensa-se que as substâncias ativas que inibem significativamente apenas uma das vias metabólicas do rivaroxabano, CYP3A4 ou P-gp, aumentam as concentrações plasmáticas do rivaroxabano em menor grau. A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), por exemplo, considerada um inibidor potente do CYP3A4 e um inibidor fraco a moderado da P-gp, induziu um aumento de 1,5 vezes na AUC média do rivaroxabano e um aumento de 1 vez. 4 vezes a Cmax. Este aumento é não considerado clinicamente relevante (para doentes com compromisso renal: ver secção 4.4).
A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe o CYP3A4 e a P-gp moderadamente, resultou em um aumento de 1,3 vezes na AUC média e na C média do rivaroxaban. Este aumento não é considerado clinicamente relevante.
Em indivíduos com insuficiência renal leve, a eritromicina (500 mg três vezes ao dia) induziu um aumento médio de 1,8 vezes na AUC média da rivaroxabana e um aumento de 1,6 vezes na C em comparação com indivíduos com função renal normal. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, a eritromicina induziu um aumento médio de 2,0 vezes na AUC média do rivaroxabano e um aumento de 1,6 vezes em C em comparação com indivíduos com função renal normal. O efeito da eritromicina é aditivo ao da insuficiência renal (ver secção 4.4).
O fluconazol (400 mg uma vez por dia), considerado um inibidor moderado do CYP3A4, aumentou a AUC média do rivaroxabano em 1,4 vezes e a C média em 1,3 vezes. Este aumento não é considerado clinicamente relevante. Insuficiência renal: ver secção 4.4).
Devido aos dados clínicos limitados disponíveis com a dronedarona, a sua administração concomitante com rivaroxabano deve ser evitada.
Anticoagulantes
Após a coadministração de enoxaparina (dose única de 40 mg) e rivaroxabana (dose única de 10 mg), foi observado um efeito aditivo na atividade anti-fator Xa na ausência de outros efeitos nos testes de coagulação (PT, aPTT). A enoxaparina não modificou a farmacocinética de rivaroxaban.
Devido ao risco aumentado de hemorragia, deve-se ter precaução no caso de tratamento concomitante com qualquer outro anticoagulante (ver secções 4.3 e 4.4).
AINEs / agentes antiplaquetários
Não foram observados aumentos clinicamente relevantes no tempo de hemorragia após a administração concomitante de rivaroxabano (15 mg) e naproxeno (500 mg). No entanto, algumas pessoas podem ter uma resposta farmacodinâmica mais pronunciada.
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando coadministrado com rivaroxaban e 500 mg de ácido acetilsalicílico.
O clopidogrel (dose de ataque de 300 mg, seguido por dose de manutenção de 75 mg) não mostrou qualquer interação farmacocinética com rivaroxabana (15 mg), mas um aumento relevante no tempo de sangramento, não relacionado ao grau de agregação plaquetária ou níveis de P-selectina ou receptor GPIIb / IIIa.
Tenha cuidado se os doentes estiverem a ser tratados concomitantemente com AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico) e agentes antiplaquetários, uma vez que estes medicamentos aumentam normalmente o risco de hemorragia (ver secção 4.4).
Varfarina
A transição do antagonista da vitamina K varfarina (INR entre 2,0 e 3,0) para rivaroxabana (20 mg) ou de rivaroxabana (20 mg) para varfarina (INR entre 2,0 e 3,0) resultou em um aumento no tempo de protrombina / INR (Neoplastina) em vez de aditivo (podem ser observados valores únicos de INR até 12), enquanto os efeitos sobre o aPTT, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena (ETP) foram aditivos.
Se os efeitos farmacodinâmicos da rivaroxabana durante o período de transição forem desejados, testes para anti-fator Xa, PiCT e atividade Heptest podem ser usados, porque eles não são afetados pela varfarina. No quarto dia após a última dose de varfarina, todos os testes ( incluindo PT, aPTT, inibição da atividade de Xa e ETP) refletem apenas o efeito da rivaroxabana.
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de transição, o INR pode ser usado na concentração mínima (Cvalle) de rivaroxabana (24 horas após a ingestão anterior de rivaroxabana) porque, naquele momento, este teste é minimamente afetado por rivaroxaban.
Não foram observadas interações farmacocinéticas entre varfarina e rivaroxabano.
Indutores CYP3A4
A administração concomitante de rivaroxabano e o potente indutor do CYP3A4 rifampicina resultou numa redução de aproximadamente 50% na AUC média do rivaroxabano, com redução paralela dos seus efeitos farmacodinâmicos. . Erva de joão (Hypericum perforatum)) pode diminuir as concentrações plasmáticas de rivaroxabana. Portanto, a administração concomitante de fortes indutores do CYP3A4 deve ser evitada, a menos que o paciente seja cuidadosamente monitorado quanto a sinais e sintomas de trombose.
Outras terapias concomitantes
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas com a administração concomitante de rivaroxabano e midazolam (substrato do CYP3A4), digoxina (substrato da gp-P), atorvastatina (substrato do CYP3A4 e P-gp) ou omeprazol (inibidor da bomba de protões). O rivaroxabano não inibe nem induz nenhuma das principais isoformas do CYP, como o CYP3A4.
Não foram observadas interações clinicamente relevantes com alimentos (ver secção 4.2).
Parâmetros laboratoriais
Os parâmetros de coagulação (por exemplo, PT, aPTT, HepTest) são previsivelmente alterados devido ao mecanismo de ação do rivaroxabano (ver secção 5.1).
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
A segurança e eficácia de Xarelto em mulheres grávidas não foram estabelecidas Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3) Para potencial toxicidade reprodutiva, risco de hemorragia inerente e evidência de que o rivaroxabano atravessa a placenta., Xarelto está contra-indicado durante a gravidez (ver seção 4.3).
As mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar durante o tratamento com rivaroxabano.
Hora da alimentação
A segurança e eficácia de Xarelto em mulheres a amamentar não foram estabelecidas Dados em animais indicam que o rivaroxabano é excretado no leite humano.Portanto, Xarelto está contra-indicado durante o aleitamento (ver secção 4.3). Deve-se decidir se deve interromper a amamentação ou interromper / abster-se da terapia.
Fertilidade
Não foram realizados estudos específicos com rivaroxabana para determinar seus efeitos na fertilidade em homens e mulheres. Não foram observados efeitos num estudo de fertilidade em machos e fêmeas em ratos (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Xarelto tem uma influência menor na capacidade de conduzir e utilizar máquinas Foram notificadas reacções adversas tais como síncope (frequência: pouco frequente) e tonturas (frequência: frequente) (ver secção 4.8). Doentes nos quais estas ocorrem. Reações adversas não devem conduzir ou operar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A segurança do rivaroxaban foi determinada em onze estudos de fase III envolvendo 32.625 pacientes expostos ao rivaroxaban (ver Tabela 1).
Tabela 1: Número de pacientes estudados, dose diária máxima e duração do tratamento nos estudos de fase III
* Pacientes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabana
As reações adversas notificadas com mais frequência em doentes tratados com rivaroxabano foram hemorragias (ver secção 4.4 e “Descrição de reações adversas específicas” abaixo). As hemorragias mais frequentemente notificadas (≥4%) foram epistaxe (5,9%) e hemorragia do trato gastrointestinal (4,2%).
No total, os eventos adversos relacionados ao tratamento foram observados em aproximadamente 67% dos pacientes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabana. Aproximadamente 22% dos pacientes experimentaram eventos adversos considerados relacionados ao tratamento pelos investigadores.Em doentes tratados com 10 mg de Xarelto e submetidos a cirurgia de substituição da anca ou joelho e em doentes hospitalizados por razões médicas, ocorreram acontecimentos hemorrágicos em 6,8% e 12,6% dos doentes, respetivamente, e anemia, respetivamente, em 5,9% e 2,1% dos doentes. Eventos de sangramento ocorreram em pacientes tratados com 15 mg de Xarelto duas vezes ao dia seguido por 20 mg uma vez ao dia para o tratamento de TVP ou EP, ou 20 mg uma vez ao dia para prevenção de recorrência de TVP e EP. Em aproximadamente 27,8% dos pacientes e anemia ocorreu em aproximadamente 2,2 % de pacientes. Em pacientes tratados para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica, sangramento de qualquer tipo ou extensão foi relatado com uma frequência de 28 por 100 pacientes-ano e anemia com uma frequência de 2,5 por 100 pacientes-ano. Em pacientes tratado para a prevenção de eventos aterotrombóticos após síndrome coronariana aguda (SCA), sangramento de qualquer gravidade foi relatado com uma frequência de 22 por 100 pacientes-ano. Anemia foi relatada com uma frequência de 1,4 por 100 pacientes-ano.
Tabela de reações adversas
As reações adversas observadas com Xarelto estão listadas na tabela 2 abaixo, classificadas por sistema de órgãos (de acordo com MedDRA) e por frequência.
As frequências são definidas da seguinte forma:
muito comum (≥1 / 10)
comum (≥1 / 100,
incomum (≥1 / 1.000,
raro (≥1 / 10.000,
muito raro (
desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Tabela 2: Todas as reações adversas relacionadas ao tratamento relatadas em pacientes em estudos de fase III
Um observado na prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de quadril ou joelho
B observada no tratamento de TVP e EP e na prevenção de recidivas como muito comum em mulheres
C observado como incomum na prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes após SCA (após intervenção coronária percutânea)
Descrição de reações adversas específicas
Devido ao seu mecanismo de ação farmacológico, o uso de Xarelto pode estar associado a um risco aumentado de hemorragia evidente ou oculta em qualquer tecido ou órgão, o que pode levar a anemia pós-hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) variam de acordo com a localização e o grau ou extensão da hemorragia e / ou anemia (ver secção 4.9 Gestão da hemorragia). Em estudos clínicos, sangramento da mucosa (por exemplo, epistaxe, sangramento gengival, gastrointestinal e geniturinário) e anemia foram relatados com mais frequência em comparação ao tratamento com AVK durante o tratamento de longo prazo com rivaroxabana. Para uma vigilância clínica adequada, pode ser importante, se considerado apropriado, para realizar exames laboratoriais de hemoglobina / hematócrito para detectar sangramento oculto. O risco de sangramento pode ser aumentado em certas categorias de pacientes, por exemplo. em doentes com hipertensão arterial grave não controlada e / ou em tratamento concomitante com efeitos na hemostasia (ver Risco hemorrágico na secção 4.4). A menstruação pode ser de intensidade e / ou duração mais longa. As complicações hemorrágicas podem manifestar-se como fraqueza, palidez, tonturas, dor de cabeça ou inchaço de origem desconhecida, dispneia e choque de origem desconhecida. Em alguns casos, foram observados sintomas de isquemia cardíaca, como dor no peito ou angina de peito, como consequência da anemia.
Complicações conhecidas de sangramento grave, como síndrome compartimental e insuficiência renal devido a hipoperfusão, foram relatadas com Xarelto. Portanto, ao avaliar as condições dos pacientes em terapia anticoagulante, a possibilidade de uma hemorragia deve ser considerada.
Observações pós-marketing
As seguintes reações adversas foram notificadas após a comercialização em associação temporal com o uso de Xarelto. A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência pós-marketing não pode ser estimado.
Doenças do sistema imunitário: angioedema e edema alérgico (em estudos agrupados de fase III, estes acontecimentos foram pouco frequentes (≥1 / 1.000,
Afecções hepatobiliares: colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (em estudos agrupados de fase III, estes acontecimentos foram raros (≥ 1 / 10.000,
Doenças do sangue e do sistema linfático: Trombocitopenia (em estudos agrupados de fase III, esses eventos foram incomuns (≥ 1 / 1.000,
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através da Agência Italiana de Medicamentos. , site: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
Foram notificados casos raros de sobredosagem até 600 mg sem complicações hemorrágicas ou outras reações adversas. Devido à absorção limitada, é esperado um efeito teto sem aumentos adicionais na exposição plasmática média com doses supraterapêuticas de 50 mg de rivaroxabana ou mais.
Não existe um antídoto específico disponível que possa antagonizar os efeitos farmacodinâmicos da rivaroxabana.
Em caso de sobredosagem de rivaroxabano, pode considerar-se a utilização de carvão ativado para reduzir a absorção.
Tratamento de sangramento
Se ocorrer uma complicação hemorrágica em um paciente tratado com rivaroxabana, a administração subsequente de rivaroxabana deve ser adiada ou o tratamento descontinuado, conforme apropriado. O rivaroxabano tem uma semivida de aproximadamente 5 a 13 horas (ver secção 5.2) .O tratamento do doente deve ser individualizado com base na gravidade e localização da hemorragia. Conforme necessário, o tratamento sintomático adequado pode ser realizado, como compressão mecânica (por exemplo, no caso de epistaxe grave), hemostasia cirúrgica com procedimentos de controle de sangramento, restauração de fluidos e suporte hemodinâmico, administração de produtos sanguíneos (concentrados de eritrócitos ou plasma fresco congelado, dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.
Se o sangramento não puder ser controlado pelas medidas descritas, um agente pró-coagulante específico para reverter o efeito anticoagulante, como concentrado de complexo de protrombina (PCC), concentrado de complexo de protrombina ativado (APCC) ou fator VIIa recombinante (r-FVIIa).
No entanto, até à data, existe uma experiência clínica muito limitada com a utilização destes produtos em indivíduos tratados com rivaroxabano. A recomendação também se baseia em dados pré-clínicos limitados. Deve ser considerada a repetição da administração de fator VIIa recombinante, ajustando a dose com base na melhoria da hemorragia.Com base na disponibilidade local, um especialista em coagulação deve ser consultado em caso de hemorragia grave (ver secção 5.1).
Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante do rivaroxaban.Há experiência limitada com ácido tranexâmico em indivíduos tratados com rivaroxaban, enquanto não há experiência com ácido aminocapróico e aprotinina. Não há justificativa científica para um possível benefício ou experiência com o hemostato sistêmico desmopressina em indivíduos tratados com rivaroxabano.Devido à sua elevada ligação às proteínas plasmáticas, é improvável que o rivaroxabano seja dialisável.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidor direto do fator Xa, código ATC: B01AF01
Mecanismo de ação
A rivaroxabana é um inibidor direto e altamente seletivo do fator Xa, com biodisponibilidade oral. A inibição do fator Xa interrompe as vias intrínsecas e extrínsecas da cascata de coagulação e inibe a formação de trombina e o desenvolvimento de trombos. O rivaroxaban não inibe a trombina (fator II ativado) e não demonstrou ter qualquer efeito sobre as plaquetas.
Efeitos farmacodinâmicos
Em humanos, foi observada uma inibição dependente da dose da atividade do fator Xa. Se testado com Neoplastina, o tempo de protrombina (TP) é afetado pelo rivaroxaban de uma forma dependente da dose, com uma correlação próxima com as concentrações plasmáticas (valor r igual a 0,98) Resultados diferentes são obtidos com outros reagentes.O PT deve ser expresso em segundos, pois o INR (International Normalized Ratio) é calibrado e validado apenas para cumarinas e não pode ser usado para outros anticoagulantes.
Em um estudo de farmacologia clínica que investigou o potencial de antagonizar os efeitos farmacodinâmicos da rivaroxabana em indivíduos adultos saudáveis (n = 22), os efeitos de doses únicas (50 UI / kg) de dois tipos diferentes de PCC, um PCC em 3 fatores (Fatores II, IX e X) e um PCC de 4 fatores (Fatores II, VII, IX e X). O PCC de 3 fatores reduziu os valores médios de PT com Neoplastin em aproximadamente 1,0 segundo em 30 minutos, em comparação com a redução de aproximadamente 3,5 segundos observada com o PCC de 4 fatores. Em contraste, o PCC de 3 fatores teve um efeito geral maior e mais rápido de antagonizar as alterações na geração de trombina endógena do que o PCC de 4 fatores (ver secção 4.9).
O tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e o HepTest aumentaram de maneira dose-dependente; no entanto, eles não são recomendados para determinar os efeitos farmacodinâmicos da rivaroxabana. Durante o tratamento com rivaroxabano, a monitorização dos parâmetros de coagulação não é necessária na prática clínica. No entanto, quando clinicamente indicado, os níveis de rivaroxabano podem ser medidos por um teste anti-fatorXa quantitativo devidamente calibrado (ver secção 5.2).
Eficácia clínica e segurança
O programa clínico de rivaroxabana foi criado para demonstrar a eficácia de Xarelto na prevenção de morte cardiovascular (CV), infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral em pessoas com SCA recente (infarto do miocárdio com elevação de ST). Infarto, STEMI], infarto do miocárdio sem elevação de ST [ infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST, IAMSSST] ou angina instável [angina instável, AI]). No estudo principal duplo-cego ATLAS SCA 2 TIMI 51, 15.526 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1: 1: 1 para um de três grupos de tratamento: Xarelto 2,5 mg por via oral duas vezes ao dia, 5 mg por via oral duas vezes ao dia ou placebo duas vezes ao dia, coadministrado com AAS sozinho ou com AAS mais uma tienopiridina (clopidogrel ou ticlopidina). Pacientes com SCA e menos de 55 anos de idade foram obrigados a ter diabetes mellitus ou um infarto do miocárdio prévio. O tempo médio de tratamento foi de 13 meses e a duração de a duração máxima do tratamento foi de aproximadamente 3 anos. 93,2% dos pacientes receberam AAS mais tienopiridina em conjunto e 6,8% apenas AAS. Dos pacientes tratados com terapia antiplaquetária dupla, 98,8% receberam clopidogrel, 0,9% receberam ticlopidina e 0,3% receberam prasugrel. Os pacientes receberam a primeira dose de Xarelto não antes de 24 horas e até 7 dias (média de 4,7 dias) após a hospitalização, mas o mais rápido possível após a estabilização do evento de SCA, incluindo procedimentos de revascularização e, nesse momento, terapia anticoagulante parenteral seria suspenso.
Ambos os regimes de rivaroxabana, 2,5 mg duas vezes ao dia e 5 mg duas vezes ao dia, foram eficazes em reduzir ainda mais a incidência de eventos CV além do tratamento antiplaquetário padrão. O regime de 2,5 mg duas vezes ao dia reduziu a mortalidade e há evidências de um menor risco de sangramento relacionado a a dose mais baixa: portanto, rivaroxaban 2,5 mg duas vezes ao dia, administrado junto com ácido acetilsalicílico (AAS) sozinho ou com AAS e uma tienopiridina (clopidogrel ou ticlopidina) é recomendado para a prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes adultos após SCA com biomarcadores cardíacos elevados.
Em comparação com o placebo, o Xarelto reduziu significativamente o desfecho primário composto de morte CV, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral. O benefício foi determinado por uma redução na morte CV e enfarte do miocárdio que apareceu num curto espaço de tempo e com tratamento consistente. Foram eficazes ao longo do período de tratamento. (ver Tabela 3 e Figura 1). O primeiro desfecho secundário (morte por qualquer causa, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) também foi significativamente reduzido. Uma "análise retrospectiva adicional mostrou uma redução nominalmente significativa nas taxas de incidência de trombose de stent em comparação com o placebo (ver Tabela 3). As taxas de incidência do resultado de segurança primário (eventos hemorrágicos maiores não-CABG TIMI) foram maiores em pacientes tratados com Xarelto em comparação com pacientes que receberam placebo (ver Tabela 5). No entanto, as taxas de incidência foram semelhantes. Com Xarelto e placebo em termos de eventos hemorrágicos fatais, hipotensão que requer tratamento com agentes inotrópicos intravenosos e cirurgia para sangramento persistente.
A Tabela 4 mostra os resultados de eficácia em pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP). Os resultados de segurança neste subgrupo de pacientes foram comparáveis aos resultados gerais de segurança.
Pacientes com biomarcadores elevados (troponina ou CK-MB) e sem AVC / TIA anterior representaram 80% da população do estudo.Os resultados desta população de pacientes também foram consistentes com os resultados gerais de eficácia e segurança.
b) vs. placebo; Log-Rank valor p * estatisticamente superior ** nominalmente significativo
b) vs. placebo; Log-Rank valor p ** nominalmente significativo
a) população avaliável para fins de segurança, em tratamento
b) vs. placebo; Log-Rank valor p
* estatisticamente significativo
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Xarelto em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento de acontecimentos tromboembólicos. A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Xarelto em todos os subgrupos da população pediátrica na prevenção de acontecimentos tromboembólicos (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O rivaroxabano é rapidamente absorvido e as concentrações máximas (Cmax) ocorrem 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.
A absorção oral de rivaroxabana está quase completa e a biodisponibilidade oral para o comprimido de 2,5 mg e 10 mg é alta (80-100%), independentemente do jejum ou ingestão de alimentos. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou Cmax do rivaroxabano nas doses de 2,5 mg e 10 mg. Os comprimidos de rivaroxabano de 2,5 mg e 10 mg podem ser tomados com ou sem alimentos.
A farmacocinética da rivaroxabana é aproximadamente linear até aproximadamente 15 mg uma vez ao dia. Em doses mais elevadas, a absorção é limitada pela dissolução, com redução da biodisponibilidade e da taxa de absorção à medida que a dose aumenta. Este aspecto é mais pronunciado em jejum do que após as refeições. A variabilidade na farmacocinética do rivaroxabano é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) variando de 30% a 40%.
A absorção da rivaroxabana depende do local de liberação no trato gastrointestinal. Foi relatada uma redução de 29% e 56% na AUC e Cmax em comparação com o comprimido quando os grânulos de rivaroxabana são liberados no intestino delgado proximal. A exposição é ainda mais reduzida quando a rivaroxabana é liberada no intestino delgado distal ou cólon ascendente. Portanto, a administração de rivaroxabana distal ao estômago deve ser evitada, pois a absorção de rivaroxabana e, portanto, a exposição pode ser reduzida.
A biodisponibilidade (AUC e Cmax) foi comparável para 20 mg de rivaroxaban administrado por via oral como um comprimido triturado misturado com purê de maçã ou ressuspenso em água e administrado por sonda esofágica seguida de uma refeição líquida, em comparação com o comprimido inteiro. Tendo em vista o perfil farmacocinético previsível e proporcional à dose da rivaroxabana, os resultados de biodisponibilidade obtidos neste estudo provavelmente se aplicam mesmo a doses mais baixas de rivaroxabana.
Distribuição
Em humanos, a ligação às proteínas plasmáticas é alta e atinge aproximadamente 92% -95% .O principal componente de ligação é a albumina sérica. O volume de distribuição é moderado, com um Vss de cerca de 50 litros.
Biotransformação e eliminação
Aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana sofre degradação metabólica; metade é então eliminada pelo rim e a outra metade pela via fecal.O 1/3 restante da dose administrada é excretado diretamente pelo rim, como ingrediente ativo inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.
O rivaroxabano é metabolizado através do CYP3A4, CYP2J2 e por mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa do grupo morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação. em vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínas de transporte P-gp (P-glicoproteína) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama).
A rivaroxabana inalterada é o principal composto presente no plasma humano, no qual nenhum metabólito circulante importante ou ativo é detectado. Com uma depuração sistêmica de aproximadamente 10l / h, a rivaroxabana pode ser descrita como uma substância de baixa depuração. Após administração intravenosa de uma dose de 1 mg, a semivida de eliminação é de aproximadamente 4,5 horas Após administração oral, a eliminação é limitada pela taxa de absorção. A eliminação do rivaroxabano do plasma ocorre com uma semivida terminal de 5-9 horas em indivíduos jovens e 11-13 horas em idosos.
Populações especiais
Sexo
Não houve diferenças clinicamente significativas na farmacocinética e farmacodinâmica entre pacientes do sexo masculino e feminino.
População idosa
Foram observadas concentrações plasmáticas mais elevadas em doentes idosos do que em doentes jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes superiores, principalmente devido à (aparente) diminuição da depuração total e renal. Nenhum ajuste de dose é necessário.
Categorias de peso
Os extremos de peso corporal (120 kg) tiveram apenas uma influência "reduzida" nas concentrações plasmáticas de rivaroxabano (menos de 25%) .Não é necessário ajuste da dose.
Diferenças interétnicas
Não foram observadas diferenças interétnicas clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica do rivaroxabano.
Insuficiência hepática
Em doentes cirróticos com compromisso hepático ligeiro (classificados como Child Pugh A), foram observadas apenas ligeiras alterações na farmacocinética do rivaroxabano (aumento médio de 1,2 vezes na AUC do rivaroxabano), quase comparáveis aos do grupo de controlo saudável. Cirrótico com compromisso hepático moderado ( classificado como Child Pugh B), a AUC média da rivaroxabana aumentou significativamente 2,3 vezes em comparação com voluntários saudáveis. A AUC não ligada aumentou 2,6 vezes .Estes pacientes também tiveram eliminação renal reduzida de rivaroxaban, semelhante a pacientes com insuficiência renal moderada. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave.
A inibição da atividade do fator Xa aumentou 2,6 vezes em pacientes com insuficiência hepática moderada em comparação com voluntários saudáveis; O prolongamento do TP também aumentou 2,1 vezes. Os pacientes com insuficiência hepática moderada eram mais sensíveis ao rivaroxaban, resultando em um aumento na inclinação da linha de correlação PK / PD entre a concentração e o PT.
Xarelto está contra-indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante, incluindo doentes cirróticos com Child Pugh B e C (ver secção 4.3).
Insuficiência renal
Houve um aumento na exposição à rivaroxabana relacionada à diminuição da função renal, com base na determinação da depuração da creatinina. 29 ml / min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (AUC) aumentaram 1,4, 1,5 e 1,6 vezes, respectivamente. Os aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados. Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada e grave, a inibição geral da atividade do fator Xa foi aumentou 1,5, 1,9 e 2,0 vezes, respectivamente, em comparação com voluntários saudáveis; da mesma forma, o TP aumentou 1,3, 2,2 e 2,4 vezes, respectivamente. Não há dados disponíveis em pacientes com depuração da creatinina.
Devido à sua elevada ligação às proteínas plasmáticas, não se prevê que o rivaroxabano seja dialisável.
Não é recomendado para uso em pacientes com depuração de creatinina
Dados farmacocinéticos em pacientes
Em pacientes recebendo rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia para a prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes com ACS, a concentração média geométrica (intervalo de predição 90%) após 2-4 horas e aproximadamente 12 horas após a dosagem (que representam aproximadamente a concentração máxima e mínima em a faixa de ingestão) foi de 47 (13-123) e 9,2 (4,4-18) mcg / l, respectivamente.
Relação farmacocinética / farmacodinâmica
A relação farmacocinética / farmacodinâmica (FC / FD) entre a concentração plasmática de rivaroxabana e diferentes desfechos FD (inibição do fator Xa, PT, aPTT, HepTest) foi avaliada após a administração de um amplo espectro de doses (5 - 30 mg duas vezes ao dia). Dia). A relação entre a concentração de rivaroxabana e a atividade do fator Xa é melhor descrita por um modelo Emax. Para PT, o modelo de regressão linear geralmente descreve melhor os dados. Dependendo dos diferentes reagentes usados, o declive difere consideravelmente. Quando a Neoplastina foi usada para o PT, o TP basal foi de cerca de 13s e a inclinação de cerca de 3-4 s / (100mcg / l) .Os resultados da análise de FC / FD nas fases II e III são comparáveis aos dados obtidos em indivíduos saudáveis.
População pediátrica
A segurança e eficácia em crianças e adolescentes até 18 anos não foram verificadas.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única, fototoxicidade, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade juvenil.
Os efeitos observados em estudos de toxicidade de dose repetida foram predominantemente devidos à atividade farmacodinâmica excessiva do rivaroxabano.Em ratos, foram observados níveis plasmáticos aumentados de IgG e IgA em níveis de exposição clinicamente relevantes.
No rato, não foram observados efeitos na fertilidade masculina ou feminina. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva relacionada com o mecanismo de ação farmacológico do rivaroxabano (por exemplo, complicações hemorrágicas). Em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes, foi observada toxicidade embriofetal (perda pós-implantação, ossificação retardada / progressiva). Observou-se vários pontos luminosos no fígado. ), aumento da incidência de malformações comuns e anomalias placentárias. No estudo pré e pós-natal em ratos, foi observada uma redução na viabilidade da prole com doses tóxicas para a mãe.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo do tablet
Celulose microcristalina
Croscarmelose de sódio
Lactose monohidratada
Hipromelose
Lauril sulfato de sódio
Estearato de magnesio
Filme de revestimento
Macrogol 3350
Hipromelose
Dióxido de titânio (E 171)
Óxido de ferro amarelo (E 172)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters de PP / alumínio em embalagens de 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 ou 196 comprimidos revestidos por película ou blisters destacáveis de dose unitária em embalagens de 10x1 ou 100x1 ou em embalagens múltiplas contendo 100 comprimidos revestidos por película (10 embalagens de 10x1).
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Nenhuma instrução especial para descarte.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Bayer Pharma AG
13342 Berlim
Alemanha
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Blister de 14 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/025 038744254 / E
Blister de 28 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/026 038744266 / E
Blister de 56 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/027 038744278 / E
Blister de 60 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/028 038744280 / E
Blister de 98 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/029 038744292 / E
Blister de 168 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/030 038744304 / E
Blister de 196 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/031 038744316 / E
Blister de 10 x 1 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/032 038744328 / E
Blister de 100 x 1 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/033 038744330 / E
Blister de 10 x 10 x 1 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/034
Blister de 30 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/035
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 30 de setembro de 2008
Data da renovação mais recente: 22 de maio de 2013
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
05/2015
