Papel biológico
Como o próprio termo sugere, a endotelina é uma família de peptídeos secretados pelas células endoteliais. Sua ação é vasoconstritora e marcadamente hipertensiva.
Fisiologia do endotélio
Juntas, as células endoteliais constituem o revestimento mais interno dos vasos sanguíneos, portanto, representam o elemento de contato entre o sangue e a parede arterial. Esta interface, antes considerada um mero revestimento, é atualmente descrita como um órgão real, dinâmico e complexo. Dentre as substâncias mais conhecidas secretadas por cerca de 3 kg de endotélio presente em um organismo médio, lembramos:
- Óxido nítrico: gás liberado rapidamente em resposta a vários estímulos vasodilatadores e então inativado em poucos segundos, exerce uma "ação vasodilatadora e, portanto, hipotensora e inibe a produção de ET-1
- Endotelina (ET-1): peptídeo com ação vasoconstritora, portanto hipertensivo, que surge lentamente e dura de minutos a horas. Sua síntese também parece aumentar a do óxido nítrico, o que por sua vez reduz a vasoconstrição induzida pela endotelina com efeito de reequilíbrio
- Prostaciclinas (PGI2): inibem a agregação plaquetária e atuam como vasodilatadores
Normalmente existe um equilíbrio entre os fatores vasoconstritores e vasodilatadores, mas quando as endotelinas são sintetizadas em quantidades excessivas, contribuem para o aparecimento de hipertensão e doenças cardíacas.
Três isoformas de endotelina são conhecidas atualmente:
A endotelina-1 (ET-1) é um peptídeo de 21 aminoácidos: é a única ou em qualquer caso a principal isoforma sintetizada pelo endotélio, isolada pela primeira vez por Yanagisawa em 1988; também é sintetizada em menor grau pelo músculo liso, do intestino e das glândulas supra-renais, e em boas quantidades também do rim e do cérebro
As endotelinas ET-2 e ET-3 são, em vez disso, peptídeos, sempre compostos de 21 aminoácidos, sintetizados em outros locais do corpo: ET-2 é muito menos amplamente distribuída e está presente principalmente no rim e no intestino; ET-3 está concentrado no cérebro, pulmões, intestinos e glândulas supra-renais
Síntese e funções biológicas
A síntese de ET-1, esquematicamente mostrada na figura, é muito complexa: ela começa a partir de uma grande molécula precursora, a preproendotelina, que então passa por uma série de intervenções enzimáticas que o reduzem primeiro a "big endotelina" (big ET) e depois - pela ação da "enzima de conversão de endotelina (ECE-1 ou Enzima de conversão de endotelina) - para Endotelina 1 (ET-1).
A síntese de endotelina-1 é estimulada por vários fatores com ação vasoconstritora, liberada durante traumas ou estados inflamatórios
trombina, angiotensina II, catecolaminas, vasopressina, bradicinina, hipóxia, citocinas pró-inflamatórias (interleucina-1, o fator de necrose tumoral-α)
enquanto é inibido por:
óxido nítrico, peptídeos natriuréticos, heparina, PGE2, PGI2, alto estresse de fluência
Funções
Além de suas poderosas propriedades vasoconstritoras, especialmente dirigidas aos vasos coronários, renais e cerebrais com uma "intensidade 10 vezes maior que a da angiotensina - a endotelina 1 também exerce uma" ação:
- inotrópico positivo no coração (aumenta a força de contração)
- estimulação da proliferação celular, com efeito mitogênico nas células do músculo liso vascular
- modulador das atividades do sistema simpático e do sistema renina angiotensina
Significado clínico
Em condições fisiológicas, a concentração sanguínea de ET-1 é bastante baixa, e em qualquer caso inferior àquela capaz de exercer a ação vasoconstritora.A endotelina, portanto, desempenha um papel preponderante na manutenção do tônus vascular basal, atuando em sinergia com outros fatores. .
Além de aumentar a pressão arterial, a entotelina-1 desempenha um papel importante na inflamação e aterogênese. Na verdade, um aumento maciço na taxa de endotelina plasmática ocorre durante eventos cardiovasculares graves, como choque cardiogênico, ataque cardíaco agudo, doença cardíaca, cirurgia de grande porte e transplante de fígado.
- a concentração plasmática de ET é máxima nos estágios iniciais do infarto agudo do miocárdio e diminui gradualmente nas horas seguintes
- no caso de infarto agudo do miocárdio complicado, os valores de endotelina permanecem elevados mesmo por vários dias.
Como um marcador laboratorial, os níveis de endotelina-1, portanto, parecem inversamente proporcionais ao tempo de sobrevivência do paciente (quanto mais altos e persistentes, mais grave é a condição do paciente):
Os níveis de endotelina-1 também são elevados na presença de:
- hipertensão pulmonar
- insuficiência cardíaca
- falência renal
- isquemia renal
- cirrose e ascite
enquanto na presença de hipertensão arterial, os dados experimentais parecem um tanto discordantes, tanto que em geral os níveis de endotelina são comparáveis aos encontrados em pacientes normotensos. Em geral, entretanto, os níveis de ET-1 são mais elevados em pessoas hipertensas com doença avançada, provavelmente devido a complicações vasculares relacionadas à hipertensão.
Receptores de endotelina
Para realizar sua ação, a endotelina interage com pelo menos dois subtipos de receptores diferentes:
- ERA:
- EFEITO HIPERTENSIVO → vasoconstrição, aumento da força de contração do coração e concentração sanguínea de aldosterona, com consequente retenção de sódio
- alta afinidade para ET-1 e em menor extensão para ET-2
- expresso principalmente ao nível do músculo liso vascular
- ET-B:
- EFEITO HIPOTENSIVO → a estimulação desses receptores - secundária ao aumento da produção de óxido nítrico - induz vasodilatação com o objetivo de modular (amortecer) os efeitos vasoconstritor e mitogênico da endotelina
- afinidade igual para as três isoformas
- expresso principalmente nas células endoteliais e musculares lisas
A existência de um terceiro tipo de receptor também foi proposta
- ET-C:
- EFEITO HIPOTENSIVO
- alta afinidade para ET-3
- expresso principalmente no sistema nervoso
Endotelina e medicamentos anti-hipertensivos
Tendo esclarecido, pelo menos de forma ampla, o papel biológico da endotelina, os esforços dos pesquisadores se concentraram na síntese de fármacos capazes de bloquear sua ligação ao receptor ET-A, ou reduzir sua síntese pelo bloqueio da atividade da enzima ECE-1 (Enzima de conversão de endotelina); em ambos os casos, o objetivo do fármaco era anular o efeito vasoconstritor e, portanto, hipertensivo da endotelina, obtendo-se, assim, fármacos muito úteis no tratamento da hipertensão e na prevenção de suas complicações, principalmente renais.
Um medicamento que entrou recentemente em terapia é o bosentan, um antagonista duplo dos receptores ETa e ETB, administrado por via oral e utilizado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Outros medicamentos, como o ambrisentan e o sitaxentan, atuam como antagonistas seletivos do receptor Idade.