Ingredientes ativos: Deferasirox
EXJADE 125 mg comprimidos dispersíveis
EXJADE 250 mg comprimidos dispersíveis
EXJADE 500 mg comprimidos dispersíveis
As bulas Exjade estão disponíveis para os tamanhos de embalagem: - EXJADE 125 mg comprimidos dispersíveis, EXJADE 250 mg comprimidos dispersíveis, EXJADE 500 mg comprimidos dispersíveis
- EXJADE 90 mg comprimidos revestidos por película, EXJADE 180 mg comprimidos revestidos por película, EXJADE 360 mg comprimidos revestidos por película
Por que o Exjade é usado? Para que serve?
O que é EXJADE
EXJADE contém uma substância ativa chamada deferasirox. É um quelante de ferro que é um medicamento utilizado para remover o excesso de ferro do corpo (sobrecarga de ferro). O deferasirox liga-se ao excesso de ferro e remove-o eliminando-o principalmente nas fezes.
O que é EXJADE para
Em pacientes com várias formas de anemia (por exemplo, talassemia, anemia falciforme ou síndromes mielodisplásicas (SMD), podem ser necessárias transfusões de sangue repetidas. Estas podem, no entanto, causar um excesso de ferro no corpo. Isso ocorre porque o sangue contém ferro no corpo. não tem uma maneira natural de remover o excesso de ferro introduzido pelas transfusões de sangue. Em pacientes com síndromes de talassemia que não recebem transfusões de sangue, a sobrecarga de ferro também pode se desenvolver com o tempo, principalmente devido ao aumento da pressão arterial. Absorção de ferro na dieta em resposta para baixas contagens de células sanguíneas. Com o tempo, o excesso de ferro pode danificar órgãos importantes, como o fígado e o coração. Medicamentos chamados quelantes de ferro são usados para eliminar o ferro. o excesso de ferro e reduzir o risco de danificar alguns órgãos.
EXJADE é usado para tratar a sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue frequentes em pacientes com talassemia beta maior com 6 anos de idade ou mais.
EXJADE também é usado para o tratamento da sobrecarga de ferro quando a terapia com deferoxamina é contra-indicada ou inadequada em pacientes com talassemia beta maior com sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue infrequentes, em pacientes com outras formas de anemia e em crianças. Com idade entre 2 e 5 anos .
EXJADE também é usado quando a terapia com deferoxamina é contra-indicada ou inadequada para o tratamento de pacientes com 10 anos de idade ou mais que têm sobrecarga de ferro associada a síndromes de talassemia, mas não requerem transfusão de sangue.
Contra-indicações Quando Exjade não deve ser usado
Não tome EXJADE
- se você é alérgico ao deferasirox ou a qualquer outro componente deste medicamento. Se isto se aplica a você, informe o seu médico antes de tomar EXJADE. Se você acha que pode ser alérgico, peça conselho ao seu médico.
- se tem doença renal moderada ou grave.
- se está a tomar qualquer outro medicamento quelante do ferro.
EXJADE não é recomendado
- se está num estádio avançado de síndrome mielodisplásica (SMD: diminuição da produção de células sanguíneas pela medula óssea) ou se tem cancro avançado.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Exjade
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar EXJADE:
- se tem problemas renais ou hepáticos.
- se tem um problema de coração devido a sobrecarga de ferro.
- se notar uma redução acentuada na produção de urina (sinal de problema renal).
- se tiver uma erupção cutânea grave ou dificuldade em respirar e tonturas ou inchaço, especialmente da face e da garganta (sinais de uma reação alérgica grave).
- se tiver erupção na pele, pele vermelha, bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre (sinais de uma reação cutânea grave)
- se tiver uma combinação de sonolência, dor na parte superior direita do abdómen, amarelecimento ou aumento do amarelecimento da pele ou olhos e urina escura (sinais de problemas de fígado).
- se vomitar sangue e / ou tiver fezes pretas.
- se sentir dores abdominais frequentes, especialmente depois de comer ou tomar EXJADE.
- se tiver azia frequente.
- se tem níveis baixos de plaquetas ou glóbulos brancos nas análises ao sangue.
- se você tiver visão turva.
- se tiver diarreia ou vómitos.
Se algum destes se aplicar a você, informe o seu médico imediatamente.
Monitoramento do tratamento com EXJADE
Você fará exames regulares de sangue e urina durante o tratamento. Eles irão verificar a quantidade de ferro no seu corpo (nível de ferritina no sangue) para ver como EXJADE está a funcionar. Os testes também irão verificar a função renal (nível de creatinina no sangue, presença de proteínas na urina) e a função hepática (nível de transaminase no sangue). O seu médico pode pedir-lhe para fazer uma biópsia renal se suspeitar de lesão renal significativa. O fígado também pode ser submetido a testes de ressonância magnética (MRI) para determinar a quantidade de ferro no fígado. O seu médico irá avaliar estes testes para decidir qual a dose de EXJADE mais apropriada para si e também irá usar estes testes para decidir quando deve parar de tomar EXJADE.
Como medida de precaução, sua visão e audição serão examinadas todos os anos durante o tratamento.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Exjade
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Isso se aplica em particular a:
- outros quelantes de ferro, que não devem ser tomados com EXJADE,
- antiácidos (medicamentos usados para tratar azia) contendo alumínio, que não devem ser tomados na mesma hora do dia que EXJADE,
- ciclosporina (usada para prevenir a rejeição de um órgão transplantado ou para outras condições, como artrite reumatóide ou dermatite atópica),
- sinvastatina (usada para reduzir o colesterol),
- alguns analgésicos ou medicamentos anti-inflamatórios (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, corticosteróides),
- bifosfonatos orais (usados para tratar a osteoporose),
- medicamentos anticoagulantes (usados para prevenir ou tratar a coagulação do sangue),
- contraceptivos hormonais (drogas anticoncepcionais),
- bepridil, ergotamina (usado para problemas cardíacos e enxaquecas),
- repaglinida (usada para tratar diabetes),
- rifampicina (usada para tratar a tuberculose),
- fenitoína, fenobarbital, carbamazepina (usados para tratar epilepsia),
- ritonavir (usado para tratar a infecção pelo HIV),
- paclitaxel (usado no tratamento do câncer),
- teofilina (usada para tratar doenças respiratórias, como asma),
- clozapina (usada para tratar distúrbios psiquiátricos, como esquizofrenia)
- tizanidina (usada como relaxante muscular),
- colestiramina (usada para reduzir os níveis de colesterol no sangue).
Podem ser necessários testes adicionais para monitorar os níveis sanguíneos de alguns desses medicamentos.
Avisos É importante saber que:
Idoso (65 anos de idade ou mais)
EXJADE pode ser usado por pessoas com 65 anos ou mais na mesma dose usada em adultos. Os pacientes idosos podem sentir mais efeitos colaterais (especialmente diarreia) do que os pacientes mais jovens. Eles devem ser monitorados de perto pelo seu médico quanto a efeitos colaterais que possam requerer ajuste de dose.
Crianças e adolescentes
EXJADE pode ser usado em crianças e adolescentes que recebem transfusões de sangue regulares com 2 anos ou mais e em crianças e adolescentes que não recebem transfusões de sangue regulares com 10 anos ou mais. O médico ajustará a dose com base no crescimento do paciente
EXJADE não é recomendado para crianças menores de 2 anos de idade.
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.
EXJADE não é recomendado durante a gravidez, a menos que seja estritamente necessário.
Se você estiver usando um contraceptivo oral ou adesivo anticoncepcional para prevenir a gravidez, você deve usar um tipo adicional ou diferente de contracepção (por exemplo, preservativos), pois EXJADE pode reduzir a eficácia dos anticoncepcionais orais e adesivos.
A amamentação não é recomendada durante o tratamento com EXJADE.
Condução e utilização de máquinas
Se sentir tonturas depois de tomar EXJADE, não conduza nem utilize quaisquer ferramentas ou máquinas até já não sentir tonturas.
EXJADE contém lactose
Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar Exjade: Posologia
O tratamento com EXJADE será supervisionado por um médico com experiência no tratamento da sobrecarga de ferro causada por transfusões de sangue.
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Quanto EXJADE devo tomar
- A dose de EXJADE é referida ao peso corporal de todos os pacientes. O seu médico irá calcular a dose de que necessita e dizer-lhe quantos comprimidos deve tomar por dia.
- A dose diária normal de EXJADE comprimidos dispersíveis no início do tratamento para pacientes que recebem transfusões de sangue regulares é de 20 mg por quilograma de peso corporal.O seu médico pode recomendar uma dose inicial mais alta ou mais baixa com base na necessidade de tratamento individual.
- A dose diária usual de comprimidos dispersíveis EXJADE no início do tratamento para pacientes que não recebem transfusões de sangue regulares é de 10 mg por quilograma de peso corporal.
- Dependendo de como responde ao tratamento, o seu médico pode modificar subsequentemente o seu tratamento aumentando ou reduzindo a dose.
- A dose diária máxima recomendada de comprimidos dispersíveis EXJADE é de 40 mg por quilograma de peso corporal para pacientes que recebem transfusões de sangue regulares, 20 mg por quilograma de peso corporal para pacientes adultos que não recebem transfusões de sangue regulares e 10 mg por quilograma de peso corporal para crianças e adolescentes que não recebem transfusões de sangue regulares.
O deferasirox também está disponível na forma de comprimidos "revestidos por película". Se você mudar dos comprimidos revestidos por película para estes comprimidos dispersíveis, será necessário um ajuste de dose.
Quando tomar EXJADE
- Tome EXJADE uma vez por dia, todos os dias, aproximadamente à mesma hora todos os dias.
- Tome os comprimidos dispersíveis EXJADE com o estômago vazio.
- Portanto, espere pelo menos 30 minutos antes de comer qualquer alimento. Tomar EXJADE à mesma hora todos os dias também o ajudará a lembrar quando deve tomar os seus comprimidos.
Como tomar EXJADE
- Coloque o (s) comprimido (s) em um copo de água ou suco de maçã ou laranja (100-200 ml).
- Misture até que o (s) comprimido (s) estejam completamente dissolvidos. No copo, o líquido ficará turvo.
- Beba todo o conteúdo do copo. Em seguida, adicione um pouco de água ou suco ao resíduo no copo, misture e beba novamente.
Não dissolva os comprimidos em bebidas gaseificadas ou leite. Não mastigue, parta ou parta os comprimidos. Não engula os comprimidos tal como estão.
Quanto tempo leva EXJADE
Continue a tomar EXJADE todos os dias durante o tempo que o seu médico lhe disser. Este é um tratamento de longo prazo, que pode durar meses ou anos. A sua doença será examinada regularmente pelo seu médico para verificar se o tratamento é eficaz (ver também a secção 2: “Monitorização do tratamento com EXJADE”).
Se você tiver alguma dúvida sobre por quanto tempo tomar EXJADE, converse com seu médico.
Se você esquecer de tomar EXJADE
Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar durante o dia. Tome a próxima dose conforme planejado. Não tome uma dose a dobrar no dia seguinte para compensar o (s) comprimido (s) esquecido (s).
Se você parar de tomar EXJADE
Não pare de tomar EXJADE a menos que o seu médico lhe diga para o fazer. Se parar de tomá-lo, o excesso de ferro não será mais removido do seu corpo (ver também em "Por quanto tempo tomar EXJADE").
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Exjade
Se tomou EXJADE a mais ou se outra pessoa acidentalmente tomou os seus comprimidos, contacte o seu médico ou hospital imediatamente para aconselhamento. Mostre-lhes a embalagem dos comprimidos. Pode necessitar de tratamento médico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Exjade
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham. A maioria dos efeitos colaterais são leves a moderados e geralmente desaparecem após um período de tratamento de alguns dias a algumas semanas.
Alguns efeitos colaterais podem ser graves e requerem atenção médica imediata.
Estes efeitos secundários são pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas) ou raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas).
- Se tiver uma erupção cutânea grave ou dificuldade em respirar e tonturas ou inchaço principalmente da face e da garganta (sinais de uma reação alérgica grave),
- Se você tiver uma erupção cutânea grave, pele vermelha, bolhas nos lábios, nos olhos ou na boca, descamação da pele, febre (sinais de uma reação cutânea grave),
- Se você notar uma redução acentuada na produção de urina (sinal de problema renal),
- Se sentir uma combinação de sonolência, dor na parte superior direita do abdômen, amarelecimento ou aumento do amarelecimento da pele ou olhos e urina escura (sinais de problemas de fígado),
- Se você vomitar sangue e / ou tiver fezes pretas,
- Se você sentir dores abdominais frequentes, especialmente depois de comer ou tomar EXJADE,
- Se você tem azia frequente,
- Se você tiver perda parcial de visão,
- Se sentir dor forte na parte superior do abdômen (pancreatite), pare de tomar este medicamento e informe o seu médico imediatamente.
Alguns efeitos colaterais podem ser graves.
Esses efeitos colaterais são incomuns.
- Se você tiver visão turva ou turva,
- Se você tem uma diminuição na audição,
informe o seu médico o mais rápido possível.
Outros efeitos colaterais
Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)
- Alterações nos testes de função renal.
Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas)
- Distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, distensão abdominal, constipação, indigestão
- Irritação na pele
- Dor de cabeça
- Testes de função hepática anormais
- Coceira
- Teste de urina anormal (proteína na urina)
Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe o seu médico.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
- Tontura
- Febre
- Dor de garganta
- Inchaço nos braços ou pernas
- Descoloração da pele
- Ansiedade
- Distúrbios do sono
- Cansaço
Se algum destes efeitos ocorrer de forma grave, informe o seu médico.
Frequência desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
- Uma redução no número de células envolvidas na coagulação do sangue (trombocitopenia), no número de glóbulos vermelhos (agravamento da "anemia), no número de glóbulos brancos (neutropenia) ou no número de todos os tipos de glóbulos ( pancitopenia)
- Perda de cabelo
- Pedras nos rins
- Baixa produção de urina
- Rasgo na parede do estômago ou intestinos que pode ser doloroso e causar náuseas
- Dor forte na parte superior do abdômen (pancreatite)
- Aumento da acidez do sangue (acidose metabólica).
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente por meio do sistema de notificação nacional. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
- Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
- Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister após EXP e na embalagem exterior após EXP.O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
- Conservar na embalagem original para proteger da umidade.
- Não use embalagens danificadas ou com sinais de adulteração.
- Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que EXJADE contém
O ingrediente ativo é o deferasirox.
Cada comprimido dispersível de EXJADE 125 mg contém 125 mg de deferasirox.
Cada comprimido dispersível de EXJADE 250 mg contém 250 mg de deferasirox.
Cada comprimido dispersível de EXJADE 500 mg contém 500 mg de deferasirox.
Os outros componentes são lactose mono-hidratada, crospovidona tipo A, povidona, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, sílica coloidal anidra e estearato de magnésio.
Descrição da aparência de EXJADE e conteúdo do pacote
EXJADE é fornecido na forma de comprimidos dispersíveis. Os comprimidos são esbranquiçados, redondos e planos.
- Os comprimidos de EXJADE 125 mg estão marcados com "J 125" de um lado e "NVR" do outro.
- Os comprimidos de EXJADE 250 mg estão marcados com "J 250" de um lado e "NVR" do outro.
- Os comprimidos de EXJADE 500 mg estão marcados com "J 500" de um lado e "NVR" do outro.
EXJADE 125 mg, 250 mg e 500 mg comprimidos dispersíveis estão disponíveis em embalagens unitárias contendo 28, 84 ou 252 comprimidos dispersíveis.
EXJADE 500 mg comprimidos dispersíveis também está disponível em embalagens múltiplas contendo 294 (3 embalagens de 98) comprimidos dispersíveis.
Nem todos os tamanhos de embalagens ou dosagens podem ser comercializados em seu país.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS DISPERSÍVEIS DE EXJADE 125 MG
▼ Medicamento sujeito a monitorização adicional. Isso permitirá a rápida identificação de novas informações de segurança. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas. Consulte a seção 4.8 para obter informações sobre como notificar reações adversas.
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido dispersível contém 125 mg de deferasirox.
Excipiente:
Cada comprimido dispersível contém 136 mg de lactose.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido dispersível
Comprimidos esbranquiçados, redondos, planos, com bordas biseladas, gravados com NVR de um lado e J 125 do outro.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
EXJADE é indicado para o tratamento da sobrecarga crónica de ferro devido a transfusões sanguíneas frequentes (≥7 ml / kg / mês de glóbulos vermelhos concentrados) em doentes com talassémia beta major com idade igual ou superior a 6 anos.
EXJADE também é indicado para o tratamento de sobrecarga crônica de ferro devido a transfusões de sangue quando a terapia com deferoxamina é contra-indicada ou inadequada nos seguintes grupos de pacientes:
- em pacientes com talassemia beta maior com sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue frequentes (≥7 ml / kg / mês de hemácias concentradas) com idade de 2 a 5 anos,
- em pacientes com talassemia beta maior com sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue infrequentes (
- em pacientes com outra anemia com 2 anos de idade ou mais.
EXJADE também é indicado para o tratamento da sobrecarga crônica de ferro que requer terapia de quelação quando a terapia com deferoxamina é contra-indicada ou inadequada em pacientes com síndromes de talassemia não dependentes de transfusão com 10 anos ou mais.
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento com EXJADE deve ser iniciado e mantido por médicos experientes no tratamento da sobrecarga crônica de ferro.
Posologia - sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue
Recomenda-se iniciar o tratamento após a transfusão de aproximadamente 20 unidades (aproximadamente 100 ml / kg) de hemácias concentradas ou quando o monitoramento clínico mostrar a presença de sobrecarga crônica de ferro (por exemplo, ferritina sérica> 1.000 mcg / L). As doses (em mg / kg) devem ser calculadas e arredondadas para o comprimido inteiro mais próximo.
Os objetivos da terapia de quelação de ferro são eliminar a quantidade de ferro administrada nas transfusões e, conforme necessário, reduzir a carga de ferro existente.
Dose inicial
A dose diária inicial recomendada de EXJADE é de 20 mg / kg de peso corporal.
Uma dose diária inicial de 30 mg / kg pode ser considerada para pacientes que precisam reduzir os níveis elevados de ferro corporal e que também estão recebendo mais de 14 ml / kg / mês de glóbulos vermelhos concentrados (aproximadamente> 4 unidades / mês para um adulto )
Uma dose diária inicial de 10 mg / kg pode ser considerada para pacientes que não precisam reduzir os níveis de ferro corporal e que também estão recebendo menos de 7 ml / kg / mês de glóbulos vermelhos concentrados (aproximadamente
Para pacientes já tratados adequadamente com deferoxamina, uma dose inicial de EXJADE que é numericamente metade da dose de deferoxamina pode ser considerada (por exemplo, um paciente recebendo 40 mg / kg / dia de deferoxamina por 5 dias por semana (ou equivalente) pode mudar para um dose diária inicial de 20 mg / kg / dia de EXJADE). Quando isto resultar numa dose diária inferior a 20 mg / kg de peso corporal, a resposta do doente deve ser monitorizada e, se não for alcançada eficácia suficiente, deve ser considerado um aumento da dose (ver secção 5.1).
Ajuste de dose
Recomenda-se monitorar a ferritina sérica todos os meses e ajustar a dose de EXJADE, se necessário, a cada 3-6 meses, com base na tendência dos valores de ferritina sérica. Os ajustes de dose podem ser feitos em intervalos entre 5 e 10 mg / kg e deve ser adaptado à resposta individual do paciente e aos objetivos terapêuticos (manutenção ou redução da carga de ferro) Em pacientes inadequadamente controlados com doses de 30 mg / kg (por exemplo, níveis de ferritina sérica persistentemente acima de 2.500 mcg / le não apresentando tendência de diminuição ao longo do tempo), doses de até 40 mg / kg podem ser consideradas. A disponibilidade de dados de eficácia e segurança em longo prazo com EXJADE usado em doses acima de 30 mg / kg é atualmente limitada (264 pacientes acompanhados em média por 1 ano após o aumento da dose). o controle de hemossiderose muito pobre é alcançado com doses de até 30 mg / kg, um aumento adicional (até um máximo de i 40 mg / kg) pode não atingir um controle satisfatório e opções alternativas de tratamento podem ser consideradas. Se o controle satisfatório não for alcançado com doses acima de 30 mg / kg, o tratamento com essas doses não deve ser continuado e opções alternativas de tratamento devem ser consideradas, sempre que possível. Doses acima de 40 mg / kg não são recomendadas, pois a experiência com doses acima desse nível é limitada.
Em pacientes tratados com doses acima de 30 mg / kg, as reduções de dose em intervalos de 5 a 10 mg / kg devem ser consideradas quando o controle for alcançado (por exemplo, níveis de ferritina sérica persistentemente abaixo de 2.500 mcg / le que mostram uma tendência decrescente ao longo do tempo) . Em pacientes cujo nível de ferritina sérica atingiu o valor de referência (geralmente entre 500 e 1.000 mcg / L), reduções de dose em intervalos de 5 a 10 mg / kg devem ser consideradas para manter os níveis de ferritina sérica dentro do intervalo de referência. cair consistentemente abaixo de 500 mcg / L, deve ser considerada a descontinuação do tratamento (ver secção 4.4).
Posologia - síndromes de talassemia não dependentes de transfusão
A terapia de quelação só deve ser iniciada quando houver evidência de sobrecarga de ferro (concentração de ferro no fígado (LIC) ≥5 mg Fe / g / dw ou ferritina sérica consistentemente> 800 mcg / l). LIC é o melhor método para determinar a sobrecarga de ferro e deve ser usado sempre que estiver disponível. Todos os pacientes devem ter cuidado durante a terapia de quelação para minimizar o risco de sobrequelação.
Dose inicial
Em pacientes com síndromes de talassemia não dependentes de transfusão, a dose diária inicial recomendada de EXJADE é de 10 mg / kg de peso corporal.
Ajuste de dose
Recomenda-se que a ferritina sérica seja monitorada mensalmente. Após cada 3-6 meses de tratamento, o escalonamento da dose em aumentos de 5 a 10 mg / kg deve ser considerado se o LIC do paciente for ≥7 mg Fe / g dw, ou se a ferritina sérica for consistentemente> 2.000 mcg / le não mostrar uma tendência decrescente e se o paciente tolera bem o medicamento. Doses acima de 20 mg / kg não são recomendadas porque não há experiência com doses acima desse nível em pacientes com síndromes de talassemia não dependentes de transfusão.
Em pacientes nos quais o LIC não foi avaliado e a ferritina sérica é ≤2000 mcg / L, a dosagem não deve exceder 10 mg / kg.
Para pacientes cuja dose foi aumentada além de 10 mg / kg, uma redução da dose para 10 mg / kg ou menos é recomendada quando o LIC é
Descontinuação do tratamento
O tratamento deve ser interrompido assim que um nível de ferro corporal satisfatório for atingido (LIC
Categorias especiais de pacientes
Pacientes idosos (≥65 anos)
As recomendações de dosagem para pacientes idosos são as mesmas descritas acima. Em ensaios clínicos, os doentes idosos tiveram uma frequência mais elevada de reações adversas do que os doentes mais jovens (em particular, diarreia) e devem ser monitorizados de perto quanto a reações adversas que possam necessitar de ajuste da dose.
População pediátrica
As recomendações de dosagem para pacientes pediátricos de 2 a 17 anos com sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue são as mesmas que para pacientes adultos. O cálculo da dose deve levar em consideração as mudanças no peso dos pacientes pediátricos ao longo do tempo.
Em crianças com sobrecarga de ferro em transfusões de sangue com 2 a 5 anos de idade, a exposição é menor do que em adultos (ver seção 5.2). Como resultado, os pacientes neste grupo etário podem requerer doses mais altas do que o necessário. Em adultos, porém a dose inicial deve ser igual ao dos adultos, seguido de titulação individual.
Em pacientes pediátricos com síndromes de talassemia não dependentes de transfusão, a dosagem não deve exceder 10 mg / kg. Nesses pacientes, um controle mais rígido do LIC e da ferritina sérica é essencial para evitar quelação excessiva: além da avaliação mensal da ferritina sérica, o LIC deve ser verificado a cada três meses quando a ferritina sérica é ≤800 mcg / L.
A segurança e eficácia de EXJADE em lactentes desde o nascimento até aos 23 meses de idade não foram estabelecidas.Não existem dados disponíveis.
Pacientes com insuficiência renal
EXJADE não foi estudado em pacientes com insuficiência renal e é contra-indicado em pacientes com depuração de creatinina estimada.
Pacientes com função hepática comprometida
EXJADE não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C). Em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh Classe B), a dose deve ser reduzida consideravelmente e seguida de um aumento progressivo até ao limite de 50% (ver secções 4.4 e 5.2), e EXJADE deve ser utilizado com precaução. tais pacientes. A função hepática deve ser verificada em todos os doentes antes do tratamento, de 2 em 2 semanas durante o primeiro mês e todos os meses subsequentes (ver secção 4.4).
Método de administração
Para uso oral.
EXJADE deve ser tomado uma vez por dia com o estômago vazio, pelo menos 30 minutos antes das refeições, de preferência à mesma hora todos os dias (ver secções 4.5 e 5.2).
Os comprimidos são dissolvidos misturando-os num copo de água ou sumo de laranja ou maçã (100-200 ml), até se obter uma suspensão fina. Após a ingestão da suspensão, qualquer resíduo deve ser ressuspenso em uma pequena quantidade de água ou suco e engolido. Os comprimidos não devem ser mastigados ou engolidos inteiros (ver também secção 6.2).
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
Combinação com outras terapias quelantes do ferro visto que a segurança dessas combinações não foi estabelecida (ver secção 4.5).
Pacientes com depuração de creatinina estimada
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Função renal:
EXJADE foi estudado apenas em pacientes com creatinina sérica basal na faixa normal apropriada para a idade.
Durante os ensaios clínicos, ocorreu um aumento de> 33% na creatinina sérica em ≥2 ocasiões consecutivas, por vezes acima do limite superior do intervalo normal, em aproximadamente 36% dos doentes. Este aumento foi dependente da dose. Cerca de dois terços dos doentes. que apresentaram aumento da creatinina sérica, ela voltou a níveis abaixo de 33% sem ajuste da dose. No restante dos pacientes, o aumento da creatinina sérica nem sempre respondeu à redução da dose ou à descontinuação do tratamento. foram notificados após a utilização pós-comercialização de EXJADE (ver secção 4.8). Em alguns desses casos pós-comercialização, a deterioração da função renal levou à insuficiência renal, necessitando de diálise temporária ou permanente.
As causas do aumento da creatinina sérica não foram elucidadas. Portanto, atenção especial deve ser dada ao monitoramento da creatinina sérica em pacientes que tomam medicamentos concomitantes que deprimem a função renal e em pacientes que recebem altas doses de EXJADE e / ou baixa frequência de transfusões de sangue (
Recomenda-se que a creatinina sérica seja avaliada duas vezes antes de iniciar a terapia. A creatinina sérica, a depuração da creatinina (estimada com a fórmula de Cockcroft-Gault ou MDRD em adultos e a fórmula de Schwartz em crianças) e / ou os níveis plasmáticos de cistatina C devem ser monitorados semanalmente durante o primeiro mês após o início ou modificação da terapia com EXJADE, e uma vez por mês Pacientes com doenças renais anteriores e pacientes que tomam medicamentos que deprimem a função renal podem apresentar risco aumentado de complicações. Deve-se ter cuidado para manter a hidratação adequada em pacientes com diarreia ou vômito.
Foram notificados casos de acidose metabólica durante o tratamento pós-comercialização com EXJADE. A maioria desses pacientes tinha insuficiência renal, tubulopatia renal (síndrome de Fanconi) ou diarreia, ou condições nas quais o desequilíbrio ácido-básico é uma complicação conhecida. Nessas populações, o equilíbrio ácido-básico deve ser monitorado conforme indicação clínica. A descontinuação do transplante de EXJADE deve ser considerada em pacientes que desenvolverem acidose metabólica.
Para pacientes adultos, a dose diária pode ser reduzida em 10 mg / kg se um aumento na creatinina sérica> 33% acima da média dos valores pré-tratamento e uma diminuição na depuração for observada em duas visitas consecutivas. Creatinina estimada abaixo de o limite inferior da faixa normal (
Se, após a redução da dose, um aumento na creatinina sérica> 33% acima da média dos valores pré-tratamento for observado em pacientes adultos e pediátricos e / ou a depuração da creatinina calculada cair abaixo do limite inferior da "faixa normal, o tratamento deve O tratamento pode ser reiniciado dependendo das circunstâncias clínicas individuais.
Os testes de proteinúria devem ser realizados mensalmente. Se necessário, outros marcadores da função tubular renal também podem ser monitorados (por exemplo, glicosúria em pacientes não diabéticos e baixos níveis séricos de potássio, fosfato, magnésio ou urato, fosfatúria, aminoacidúria). A redução da dose ou a descontinuação do tratamento podem ser consideradas se houver anormalidades nos níveis dos marcadores da função tubular e / ou se clinicamente indicado.Tubulopatia renal foi relatada principalmente em crianças e adolescentes com beta-talassemia tratados com EXJADE.
Se, apesar da redução da dose ou descontinuação do tratamento, a creatinina sérica permanecer significativamente elevada e se houver também uma anormalidade persistente em outro marcador da função renal (por exemplo, proteinúria, síndrome de Fanconi), o paciente deve ser encaminhado a um nefrologista e exames especializados adicionais (como biópsia renal) pode ser considerada.
Função do fígado:
Foi observada elevação dos testes de função hepática em pacientes tratados com EXJADE. Foram notificados casos pós-comercialização de insuficiência hepática, alguns com desfecho fatal, em doentes tratados com EXJADE. A maioria dos casos de insuficiência hepática envolveu pacientes com morbidade significativa, incluindo cirrose hepática pré-existente. No entanto, o papel de EXJADE como fator contribuinte ou agravante não pode ser excluído (ver secção 4.8).
Recomenda-se que as transaminases séricas, bilirrubina e fosfatase alcalina sejam verificadas antes do início do tratamento, a cada 2 semanas durante o primeiro mês e depois mensalmente. Se houver um aumento persistente e progressivo nos níveis de transaminases séricas não atribuível a outras causas, EXJADE deve Uma vez que a causa das anormalidades nos testes de função hepática tenha sido esclarecida ou após o retorno aos níveis normais, um recomeço cauteloso do tratamento com uma dose mais baixa, seguido por um aumento gradual da dose, pode ser considerado.
EXJADE não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh Classe C) (ver secção 5.2).
Resumo das recomendações de monitoramento de segurança:
Em pacientes com expectativa de vida curta (por exemplo, síndromes miolodisplásicas de alto risco), particularmente quando a morbidade concomitante pode aumentar o risco de eventos adversos, o benefício de EXJADE pode ser limitado e menor do que os riscos. Consequentemente, o tratamento com EXJADE não é recomendado nestes pacientes.
Recomenda-se precaução em doentes idosos devido a uma frequência mais elevada de reações adversas (em particular, diarreia).
Os dados em crianças com talassemia não dependente de transfusão são muito limitados (ver secção 5.1). Consequentemente, na população pediátrica, a terapia com EXJADE deve ser monitorada de perto para efeitos indesejáveis e para monitorar a carga de ferro. Além disso, antes de tratar crianças com talassemia não dependente de transfusão e sobrecarga excessiva de ferro com EXJADE, os médicos devem estar cientes de que as consequências da exposição a longo prazo nesses pacientes são atualmente desconhecidas.
Problemas gastrointestinais
Úlcera gastrointestinal superior e hemorragia foram relatadas em pacientes recebendo EXJADE, incluindo crianças e adolescentes. Foram observadas úlceras múltiplas em alguns doentes (ver secção 4.8). Houve relatos de úlceras complicadas com perfuração do sistema digestivo. Também houve relatos de sangramento gastrointestinal fatal, especialmente em pacientes idosos que apresentavam neoplasias hematológicas e / ou baixa contagem de plaquetas. Médicos e pacientes devem ser avisados durante a terapia com EXJADE. esteja alerta para sinais e sintomas de ulceração gastrointestinal e sangramento e inicie imediatamente a avaliação e o tratamento concomitante se houver suspeita de uma reação adversa gastrointestinal grave. Deve-se ter cuidado em pacientes que tomam EXJADE em combinação com substâncias que têm potencial ulcerogênico reconhecido, como antiinflamatórios não esteroidais, corticosteroides ou bifosfonatos orais, em pacientes em tratamento com anticoagulantes e em pacientes com contagem de plaquetas inferior a 50.000 / mm3 (50 x 109 / l) (consulte a seção 4.5).
Doença de pele
Podem aparecer erupções cutâneas durante o tratamento com EXJADE. Na maioria dos casos, as erupções desaparecem espontaneamente. Se for necessária a interrupção do tratamento, o tratamento pode ser retomado após a resolução da erupção, com uma dose mais baixa que pode então ser aumentada gradualmente. Em casos graves, a retomada do tratamento pode ser feita em conjunto com a administração de esteróides orais por um curto período de tempo. Foram notificados casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) após a comercialização. O risco de outras reações cutâneas mais graves [necrólise epidérmica tóxica (NET), reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS)] não pode ser excluído. Se houver suspeita de SSJ ou qualquer outra reação cutânea grave, EXJADE deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser reintroduzido.
Reações de hipersensibilidade
Foram notificados casos de reações de hipersensibilidade graves (tais como anafilaxia e angioedema) em doentes a receber EXJADE, com o início da reação na maioria dos casos durante o primeiro mês de tratamento (ver secção 4.8). Se ocorrerem tais reações, EXJADE deve ser descontinuado e deve ser instituída uma intervenção médica apropriada. Devido ao risco de choque anafilático, o deferasirox não deve ser reintroduzido em pacientes que apresentaram reação de hipersensibilidade (ver seção 4.3).
Visão e audição
Foram notificados distúrbios auditivos (perda de audição) e oculares (opacidade do cristalino) (ver seção 4.8). Recomenda-se que exames auditivos e oftálmicos (incluindo fundoscopia) sejam realizados antes do início do tratamento e em intervalos regulares depois disso (a cada 12 meses) . Se forem observados distúrbios durante o tratamento, pode ser considerada a redução da dose ou a descontinuação do tratamento.
Doenças sanguíneas
Em doentes tratados com EXJADE, foram notificados casos pós-comercialização de leucopenia, trombocitopenia ou pancitopenia (ou agravamento destas citopenias) e agravamento da anemia. A maioria destes doentes tinha doenças hematológicas pré-existentes que estão frequentemente associadas a insuficiência. um papel contribuinte ou agravante do tratamento não pode ser excluído.A descontinuação do tratamento deve ser considerada em pacientes que desenvolveram citopenia não atribuível a qualquer causa.
Outras considerações
Recomenda-se que os níveis de ferritina sérica sejam monitorados mensalmente para avaliar a resposta do paciente à terapia (ver seção 4.2). Se a ferritina sérica cair consistentemente abaixo de 500 mcg / l (em sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue) ou abaixo de 300 mcg / l (em síndromes de talassemia não dependentes de transfusão), a possibilidade de uma "descontinuação do tratamento" deve ser considerada.
Os resultados dos testes de creatinina sérica, ferritina sérica e transaminase sérica devem ser registrados e avaliados regularmente para monitorar seu progresso.Os resultados também devem ser relatados no caderno fornecido ao paciente.
Em um estudo clínico, o tratamento com EXJADE por até 5 anos não afetou o crescimento e o desenvolvimento sexual de pacientes pediátricos tratados. No entanto, como medida de precaução geral para o tratamento de pacientes pediátricos com sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue, o peso corporal, o crescimento e o desenvolvimento sexual devem ser monitorados em intervalos regulares (a cada 12 meses).
A disfunção cardíaca é uma complicação conhecida da sobrecarga de ferro grave. Em pacientes com sobrecarga de ferro grave, a função cardíaca deve ser monitorada durante o tratamento de longo prazo com EXJADE.
Cada comprimido contém 136 mg de lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp, má absorção de glucose-galactose ou deficiência de lactase grave não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
A segurança de EXJADE em combinação com outros quelantes de ferro não foi estabelecida. Portanto, não deve ser combinado com outras terapias quelantes do ferro (ver secção 4.3).
A administração concomitante de EXJADE com substâncias que têm reconhecido potencial ulcerogênico, como antiinflamatórios não esteroidais (incluindo ácido acetilsalicílico em altas doses), corticosteroides orais ou bifosfonatos pode aumentar o risco de toxicidade gastrointestinal (ver seção 4.4). EXJADE com anticoagulantes também pode aumentar o risco de hemorragia gastrointestinal. É necessária uma monitorização clínica cuidadosa quando o deferasirox é combinado com estas substâncias.
A biodisponibilidade do deferasirox aumentou de forma variável quando concomitante com alimentos EXJADE deve, portanto, ser tomado com o estômago vazio pelo menos 30 minutos antes das refeições, de preferência à mesma hora todos os dias (ver secções 4.2 e 5.2).
O deferasirox é metabolizado pelas enzimas UGT. Num estudo em voluntários saudáveis, a administração concomitante de EXJADE (dose única de 30 mg / kg) e do potente indutor da enzima UGT rifampicina (dose repetida de 600 mg / dia) resultou numa diminuição da exposição ao deferasirox de 44% (90 % CI: 37% - 51%). Portanto, o uso concomitante de EXJADE com potentes indutores da enzima UGT (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) pode levar à diminuição da eficácia de EXJADE. A ferritina sérica do paciente deve ser monitorada durante e após. Tratamento concomitante e, se necessário, ajustar a dose de EXJADE.
Num estudo mecanístico para determinar o grau de recirculação entero-hepática, a colestiramina reduziu significativamente a exposição ao deferasirox (ver secção 5.2).
Num estudo em voluntários saudáveis, a administração concomitante de EXJADE e midazolam (substrato do citocromo CYP3A4) resultou numa diminuição da exposição ao midazolam em 17% (IC 90%: 8% - 26%). Na prática clínica, este efeito pode ser cauteloso. deve ser exercido quando o deferasirox é combinado com medicamentos metabolizados via CYP3A4 (por exemplo, ciclosporina, sinvastatina, contraceptivos hormonais, bepridil, ergotamina) dada a possível redução em sua eficácia.
Num estudo em voluntários saudáveis, a administração concomitante de deferasirox como um inibidor moderado do CYP2C8 (30 mg / kg / dia) com o substrato do CYP2C8 repaglinida, administrado como uma dose única de 0,5 mg, aumentou a AUC e Cmax. Repaglinida aproximadamente 2,3 vezes ( 90% CI [2,03-2,63]) e 1,6 vezes (90% CI [1,42-1,84]), respectivamente. De repaglinida superior a 0,5 mg não foi determinado, o uso concomitante de deferasirox com repaglinida deve ser evitado. Fechar clínica e sangue A monitorização da glicose deve ser realizada se a combinação parecer necessária (ver secção 4.4). Uma interação entre o deferasirox e outros substratos do CYP2C8, como o paclitaxel, não pode ser excluída.
Num estudo em voluntários saudáveis, a administração concomitante de EXJADE como um inibidor do CYP1A2 (dose repetida de 30 mg / kg / dia) e substrato do CYP1A2 teofilina (dose única de 120 mg) resultou num aumento da AUC. 84% teofilina (90 % CI: 73% -95%). A Cmax de dose única não foi afetada, mas, com a administração crônica, é esperado um aumento na Cmax da teofilina. Portanto, o uso concomitante de EXJADE e teofilina não é recomendado. Se EXJADE e teofilina forem usados concomitantemente, deve-se considerar a monitoração da concentração de teofilina e uma redução da dose de teofilina. Uma interação entre EXJADE e outros substratos do CYP1A2 não deve ser considerada. Pode ser excluídos. As mesmas recomendações em relação à teofilina se aplicam a substâncias que são predominantemente metabolizadas pelo citocromo CYP1A2 e que têm um índice terapêutico estreito (por exemplo, clozapina, tizanidina).
A administração concomitante de EXJADE e preparações antiácido contendo alumínio não foi estudada formalmente. Embora o deferasirox tenha uma afinidade mais baixa para o alumínio do que para o ferro, não é recomendado tomar comprimidos de EXJADE com preparações antiácido contendo alumínio.
A administração concomitante de EXJADE e vitamina C não foi estudada formalmente. Doses de vitamina C de até 200 mg por dia não foram associadas a consequências adversas.
Nenhuma interação foi observada entre EXJADE e digoxina em voluntários adultos saudáveis.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Para o deferasirox, não há dados clínicos disponíveis sobre gravidezes expostas. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva com doses tóxicas para a mãe (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido.
Como precaução, é recomendado não usar EXJADE durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessário.
EXJADE pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais (ver secção 4.5).
Hora da alimentação
Em estudos com animais, o deferasirox foi rápida e extensivamente excretado no leite humano. Nenhum efeito sobre a prole foi observado. Não se sabe se o deferasirox é excretado no leite humano. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com EXJADE.
Fertilidade
Não existem dados disponíveis sobre fertilidade em humanos Em animais, não foram detetados efeitos adversos na fertilidade masculina ou feminina (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos de EXJADE na capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os doentes que sentem tonturas, uma reacção adversa pouco frequente, devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas (ver parágrafo 4.8).
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
As reações mais frequentes notificadas durante o tratamento crónico com EXJADE em doentes adultos e pediátricos incluem perturbações gastrointestinais em aproximadamente 26% dos doentes (principalmente náuseas, vómitos, diarreia ou dor abdominal) e erupção cutânea em aproximadamente 7% dos doentes. A diarreia foi mais frequentemente notificada em doentes pediátricos com 2 a 5 anos de idade e em idosos. Estas reações são dose-dependentes, principalmente de intensidade leve a moderada, geralmente transitórias e se resolvem na maioria dos casos, mesmo com a continuação do tratamento.
Durante os ensaios clínicos, aproximadamente 36% dos pacientes apresentaram aumentos na creatinina sérica> 33% em duas ou mais determinações consecutivas, algumas vezes acima do limite superior da faixa normal. Eles eram dependentes da dose. Aproximadamente dois terços dos pacientes que experimentaram um aumento na creatinina sérica voltou a ficar abaixo de 33% sem ajuste da dose. Nos pacientes restantes, o aumento da creatinina sérica nem sempre respondeu à redução da dose ou descontinuação do tratamento. De fato, em alguns casos após a redução da dose, apenas a estabilização dos valores da creatinina sérica foi observada (ver seção 4.4).
Em uma meta-análise retrospectiva de 2.102 pacientes adultos e pediátricos com talassemia beta com sobrecarga de ferro transfusional (incluindo pacientes com características diferentes, como intensidade da transfusão, dose e duração do tratamento) tratados em dois ensaios clínicos randomizados e quatro estudos abertos que duraram até a cinco anos, uma diminuição na depuração de creatinina média de 13,2% foi observada em pacientes adultos (IC 95%: -14,4%, -12,1%; n = 935) e 9,9% em pacientes pediátricos (IC 95%: -11,1 %, -8,6%; n = 1.142) durante o primeiro ano de tratamento. Em um subconjunto de pacientes acompanhados por mais de um ano (n = 250 até cinco anos), nenhuma diminuição adicional nos níveis médios de depuração da creatinina foi observada nos anos subsequentes.
Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de um ano em pacientes com síndromes de talassemia não dependentes de transfusão e sobrecarga de ferro, os eventos adversos relacionados ao medicamento mais frequentes relatados por pacientes tratados com EXJADE 10 mg / kg / dia foram diarreia (9,1%), erupção cutânea (9,1%) e náuseas (7,3%). Alterações na creatinina sérica e na depuração da creatinina foram relatadas em 5,5% e 1,8% dos pacientes tratados com EXJADE 10 mg / kg / dia, respectivamente. Elevações da transaminase hepática maiores do que 2 vezes o valor basal e 5 vezes o limite superior do normal foram relatadas em 1,8% de pacientes tratados com EXJADE 10 mg / kg / dia.
Tabela de reações adversas
As reações adversas são classificadas abaixo usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1 / 10); comum (≥1 / 100,
tabela 1
1 Reações adversas notificadas durante a experiência pós-comercialização.Eles surgem de notificações espontâneas para as quais nem sempre é possível estabelecer com segurança a frequência ou uma relação causal com a exposição ao medicamento.
Cálculos biliares e distúrbios biliares relacionados foram relatados em aproximadamente 2% dos pacientes.A elevação das transaminases foi relatada como uma reação adversa ao medicamento em 2% dos pacientes. Um aumento das transaminases mais de 10 vezes o limite superior do intervalo normal, indicativo de hepatite, foi pouco frequente (0,3%). Na experiência pós-comercialização, foi notificada insuficiência hepática, por vezes fatal, com EXJADE., Especialmente em doentes com EXJADE. cirrose hepática pré-existente (ver secção 4.4). Foram notificados casos pós-comercialização de acidose metabólica. A maioria destes doentes tinha compromisso renal, tubulopatia renal (síndrome de Fanconi) ou diarreia, ou condições nas quais o desequilíbrio ácido-básico é uma complicação conhecida (ver secção 4.4). A pancreatite aguda grave pode potencialmente se apresentar como uma complicação de cálculos biliares (e distúrbios biliares relacionados). Tal como acontece com outros tratamentos quelantes de ferro, perda auditiva de alta frequência e opacificação do cristalino (catarata precoce) foram raramente observados em pacientes tratados com EXJADE (ver secção 4.4).
População pediátrica
A diarreia foi notificada mais frequentemente em doentes pediátricos com 2 a 5 anos de idade do que em doentes mais velhos.
A tubulopatia renal foi notificada principalmente em crianças e adolescentes com talassemia beta tratadas com EXJADE.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. No "Anexo V .
04.9 Overdose
Foram notificados casos de sobredosagem (2 a 3 vezes a dose prescrita durante várias semanas). Em um caso, isso levou a hepatite subclínica que se resolveu após a "descontinuação do tratamento. Doses únicas de 80 mg / kg em pacientes com talassemia sobrecarregados de ferro causaram náusea leve e diarreia.
Os sinais agudos de sobredosagem podem incluir náuseas, vômitos, dor de cabeça e diarreia. A sobredosagem pode ser tratada por indução de emese ou lavagem gástrica e com tratamento sintomático.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: agente quelante de ferro.
Código ATC: V03AC03.
Mecanismo de ação
O deferasirox é um quelante ativo por via oral, altamente seletivo para ferro (III). É um ligante tridentado que liga o ferro com alta afinidade na proporção de 2: 1. O deferasirox promove a excreção de ferro, principalmente nas fezes.O deferasirox tem uma baixa afinidade para o zinco e o cobre e não causa uma diminuição constante nos níveis séricos desses metais.
Efeitos farmacodinâmicos
Num estudo metabólico de equilíbrio de ferro em doentes adultos com talassemia com sobrecarga de ferro, EXJADE em doses diárias de 10, 20 e 40 mg / kg induziu uma excreção líquida média de 0,119, 0,329 e 0,445 mg de Fe / kg, respetivamente. Peso corporal / dia.
Eficácia clínica e segurança
EXJADE foi estudado em 411 doentes adultos (idade ≥16 anos) e 292 doentes pediátricos (2 anos de anemia falciforme e outras anemias congénitas e adquiridas (síndromes mielodisplásicas, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplástica e outras anemias muito raras).
O tratamento diário de pacientes adultos e pediátricos freqüentemente transfundidos com talassemia beta em doses de 20 e 30 mg / kg por um ano levou a uma redução nos indicadores de ferro corporal total; a concentração hepática de ferro foi reduzida em aproximadamente -0,4 e -8,9 mg Fe / g no fígado (peso seco da biópsia) em média, respectivamente, e a ferritina sérica foi reduzida em aproximadamente -36 e -926 mcg / l, respectivamente, em média. Nessas mesmas doses, as razões entre a excreção de ferro e a ingestão de ferro foram 1,02 (indicando um balanço líquido de ferro) e 1,67 (indicando uma "eliminação líquida de ferro), respectivamente. EXJADE induziu respostas semelhantes em pacientes com sobrecarga de ferro afetada por outras anemias. Diariamente. doses de 10 mg / kg por um ano podem manter os níveis de ferro hepático e ferritina sérica e induzir um balanço líquido de ferro em pacientes que recebem transfusões infrequentes ou eritrocitoaférese. A ferritina sérica avaliada com monitoramento mensal refletiu as mudanças na concentração de ferro no fígado, indicando que o padrão de ferritina sérica pode ser usado para monitorar a resposta à terapia. Os dados clínicos limitados (29 pacientes com função cardíaca normal no início do estudo) com o uso de ressonância magnética indicam que o tratamento com EXJADE 10-30 mg / kg / dia por 1 ano também pode reduzir os níveis de ferro no coração (em média, o aumento de RM T2 * foi de 18,3 a 23,0 milissegundos).
A análise principal do estudo comparador principal conduzido em 586 pacientes com talassemia beta e sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue não demonstrou a não inferioridade de EXJADE em relação à deferoxamina na análise da população total de pacientes. Uma análise post-hoc deste estudo mostra que no subgrupo de pacientes com concentração hepática de ferro ≥7 mg Fe / g de peso seco tratados com EXJADE (20 e 30 mg / kg) ou deferoxamina (35 a ≥50 mg / kg), os critérios de não inferioridade foram atendidos. No entanto, em pacientes com concentração de ferro hepático
Estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que EXJADE pode ser ativo como deferoxamina quando usado em uma proporção de dose de 2: 1 (por exemplo, uma dose de EXJADE é numericamente metade da dose de deferoxamina). No entanto, esta recomendação de dosagem não foi avaliada prospectivamente em ensaios clínicos.
Além disso, em pacientes com concentração de ferro hepático ≥7 mg Fe / g peso seco sofrendo de várias anemias raras ou anemia falciforme, EXJADE até 20 e 30 mg / kg causa uma diminuição nas concentrações de ferro hepático e ferritina sérica comparável às obtidas em pacientes com talassemia beta.
Em pacientes com síndromes de talassemia não dependentes de transfusão e sobrecarga de ferro, o tratamento com EXJADE foi avaliado em um estudo de um ano, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. O estudo comparou a eficácia de dois regimes diferentes de deferasirox (doses iniciais de 5 e 10 mg / kg / dia, 55 pacientes em cada braço) e o placebo correspondente (56 pacientes). 145 pacientes adultos e 21 pacientes pediátricos. O parâmetro de eficácia primário foi a alteração na concentração de ferro no fígado (LIC) da linha de base após 12 meses de tratamento. Um dos parâmetros de eficácia secundários foi a mudança na ferritina sérica entre a linha de base e o quarto trimestre. A dose inicial de 10 mg / kg / dia, EXJADE levou a uma redução nos indicadores de ferro corporal total. Em média, a concentração hepática de ferro diminuiu 3,80 mg Fe / g / peso seco em pacientes tratados com EXJADE (dose inicial de 10 mg / kg / dia) e aumentou 0,38 mg Fe / g / peso seco em pacientes tratados com placebo (p
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com EXJADE em um ou mais subgrupos da população pediátrica para o tratamento da sobrecarga crónica de ferro que requer terapia quelante (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O deferasirox é absorvido após a administração oral com um tempo médio para a concentração plasmática máxima (Tmax) de aproximadamente 1,5 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta (AUC) do deferasirox dos comprimidos EXJADE é de aproximadamente 70% em comparação com uma dose intravenosa. A exposição total (AUC) foi aproximadamente duplicada quando tomada com uma refeição rica em gordura (teor de gordura> 50% das calorias) e aumentada em aproximadamente 50% quando tomada com uma refeição padrão. A biodisponibilidade (AUC) deferasirox foi moderada (aproximadamente 13-25 %) maior quando tomado 30 minutos antes de refeições normais ou com alto teor de gordura.
Distribuição
O deferasirox liga-se fortemente (99%) às proteínas plasmáticas, quase exclusivamente à albumina sérica, e tem um pequeno volume de distribuição de aproximadamente 14 litros em adultos.
Biotransformação
A glucuronidação é a principal via metabólica do deferasirox, com subsequente excreção biliar. É provável que ocorra a desconjugação dos glicuronídeos no intestino e a reabsorção subsequente (recirculação entero-hepática): Em um estudo em voluntários saudáveis, a administração de colestiramina após uma dose única de deferasirox resultou em uma redução de 45% na exposição ao deferasirox. (AUC).
O deferasirox é principalmente glucuronidado via UGT1A1 e, em menor extensão, UGT1A3. O metabolismo do deferasirox catalisado pelo CYP450 (oxidativo) parece ser mínimo em humanos (aproximadamente 8%). Em vitro nenhuma inibição do metabolismo do deferasirox pela hidroxiureia foi observada.
Eliminação
O deferasirox e seus metabólitos são excretados principalmente nas fezes (84% da dose). A excreção renal do deferasirox e seus metabólitos é mínima (8% da dose). A meia-vida média de eliminação (t1 / 2) varia de 8 a 16 horas. Os transportadores MRP2 e MXR (BCRP) estão envolvidos na excreção biliar de deferasirox.
Linearidade / Não linearidade
Em condições de estado estacionário, a Cmax e AUC0-24h do deferasirox aumentam aproximadamente linearmente com a dose. Com doses múltiplas, a exposição aumenta por um fator de acumulação de 1,3 a 2,3.
Características dos pacientes
Pacientes pediátricos
A exposição geral de adolescentes (12 a ≤17 anos) e crianças (2 a
Sexo
As mulheres têm uma depuração aparente moderadamente inferior (17,5%) para o deferasirox do que os homens. Como a dosagem é ajustada individualmente de acordo com a resposta, não se espera que isso tenha consequências clínicas.
Pacientes idosos
A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em pacientes idosos (com 65 anos ou mais).
Insuficiência renal ou hepática
A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em pacientes com insuficiência renal. A farmacocinética do deferasirox não é afetada pelos níveis de transaminase hepática em até 5 vezes o limite superior da faixa normal.
Em um estudo clínico com doses únicas de 20 mg / kg de deferasirox, a exposição média aumentou em 16% em indivíduos com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) e em 76% em indivíduos com insuficiência hepática moderada. (Classe Child-Pugh B) em comparação com indivíduos com função hepática normal. Em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada, o C médio do deferasirox aumentou 22%. Em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child -Pugh Classe C), a exposição aumentou 2,8 vezes (ver seções 4.2 e 4.4).
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam nenhum risco especial para pacientes com sobrecarga de ferro, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade ou potencial carcinogênico. Os principais achados foram toxicidade renal e opacidade do cristalino (catarata). Evidências semelhantes foram observadas em animais recém-nascidos e jovens. Acredita-se que a toxicidade renal seja principalmente devida à perda de ferro em animais que não tinham sobrecarga de ferro anterior.
Testes de genotoxicidade em vitro foram negativos (teste de Ames, teste de aberração cromossômica) ou positivos (tela V79). Deferasirox causou a formação de micronúcleos na Vivo na medula óssea, mas não no fígado, em ratos que não receberam uma carga de ferro em doses letais. Nenhum desses efeitos foi observado em ratos que não receberam uma carga de ferro. O deferasirox não foi carcinogênico quando administrado a ratos em um estudo de 2 anos e camundongos heterozigotos transgênicos p53 +/- em um estudo de 6 meses.
O potencial de toxicidade reprodutiva foi avaliado em ratos e coelhos. O deferasirox não foi teratogênico, mas causou um aumento da frequência de alterações esqueléticas e natimortos no rato em altas doses que foram gravemente tóxicas para a mãe sem sobrecarga de ferro. O deferasirox não causou outros efeitos na fertilidade ou reprodução.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Lactose monohidratada
Crospovidona tipo A
Celulose microcristalina
Povidone
Lauril sulfato de sódio
Sílica coloidal anidra
Estearato de magnesio
06.2 Incompatibilidade
A dispersão em bebidas carbonatadas ou leite não é recomendada devido à formação de espuma e dispersão lenta, respectivamente. Os comprimidos não devem ser mastigados ou engolidos inteiros.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Conservar na embalagem original para proteger da umidade.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters de PVC / PE / PVDC / Alumínio.
Embalagens contendo 28, 84 ou 252 comprimidos dispersíveis.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/06/356/001
037421017
EU / 1/06/356/002
037421029
EU / 1/06/356/007
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 28.08.2006
Data da renovação mais recente: 28/08/2011
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE julho de 2015
