Ingredientes ativos: Clopidogrel
Plavix 75 mg comprimidos revestidos por película
As bulas do Plavix estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- Plavix 75 mg comprimidos revestidos por película
- Plavix 300 mg comprimidos revestidos por película
Por que o Plavix é usado? Para que serve?
Plavix contém clopidogrel e pertence a um grupo de medicamentos denominados antiplaquetários. As plaquetas são elementos microscópicos do sangue que se agregam durante a coagulação do sangue. Ao prevenir essa aglomeração, os medicamentos antiplaquetários diminuem a chance de formação de coágulos sanguíneos (um fenômeno chamado trombose).
O Plavix é administrado por adultos para prevenir a formação de coágulos sanguíneos (trombos) nos vasos sanguíneos endurecidos (artérias), um processo conhecido como aterotrombose, que pode causar acontecimentos aterotrombóticos (como acidente vascular cerebral, ataque cardíaco ou morte). Plavix foi-lhe prescrito para ajudar a prevenir a formação de coágulos sanguíneos e para reduzir o risco destes acontecimentos graves porque:
- você tem uma condição conhecida como endurecimento das artérias (também chamada de aterosclerose), e
- você já teve um ataque cardíaco, derrame ou uma condição conhecida como doença arterial periférica, ou
- já teve anteriormente uma forte dor no peito conhecida como “angina instável” ou “enfarte do miocárdio” (ataque cardíaco). Para tratar esta condição, seu médico pode ter colocado um stent em sua artéria bloqueada ou estreitada para restaurar o fluxo sanguíneo. Seu médico também pode ter prescrito ácido acetilsalicílico (uma substância encontrada em muitos medicamentos usados para aliviar a dor e reduzir a febre, como também para prevenir a coagulação do sangue),
- tem um batimento cardíaco irregular, uma condição chamada “fibrilação atrial”, e não pode tomar medicamentos conhecidos como “anticoagulantes orais” (antagonistas da vitamina K) que evitam a formação de novos coágulos e o desenvolvimento dos já existentes. Você deve ter sido informado de que os "anticoagulantes orais" são mais eficazes do que o ácido acetilsalicílico ou o uso combinado de Plavix e ácido acetilsalicílico no tratamento dessa condição. Se você não pode tomar "anticoagulantes orais" e não tem risco aumentado de sangramento, seu médico pode ter prescrito Plavix mais ácido acetilsalicílico.
Contra-indicações Quando Plavix não deve ser usado
Não tome Plavix
- Se tem alergia (hipersensibilidade) ao clopidogrel ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
- Se tiver hemorragia ativa, como úlcera estomacal ou hemorragia numa área do cérebro.
- Se tem doença hepática grave.
Se pensa que algum destes se aplica a si, ou se tiver alguma dúvida, consulte o seu médico antes de utilizar Plavix.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Plavix
Se ocorrer alguma das situações mencionadas abaixo, informe o seu médico antes de tomar Plavix:
- se tiver risco de hemorragia, como: - uma condição médica que o coloca em risco de hemorragia interna (como uma "úlcera estomacal) - uma doença do sangue que o torna propenso a hemorragia interna (hemorragia dentro de qualquer tecido, órgão ou corpo articulação) - uma lesão grave recente - cirurgia recente (incluindo cirurgia dentária) - cirurgia (incluindo cirurgia dentária) agendada para os próximos 7 dias
- se você teve um coágulo em uma "artéria do cérebro (acidente vascular cerebral isquêmico) que ocorreu nos últimos 7 dias
- se você tem doença renal ou hepática
- se você já teve uma alergia ou reação a qualquer medicamento usado para tratar a sua doença
Enquanto você estiver tomando Plavix:
- Você deve informar o seu médico se precisar fazer uma cirurgia (incluindo cirurgia dentária)
- Você deve informar o seu médico imediatamente se desenvolver uma condição médica (também conhecida como púrpura trombocitopênica trombótica ou PTT) que inclui febre e hematomas sob a pele que aparecem como pontos vermelhos, com ou sem fadiga extrema inexplicável, confusão, amarelecimento da pele ou olhos (icterícia) (ver seção 4 "Possíveis efeitos colaterais")
- Se você se cortar ou se machucar, pode levar mais tempo do que o normal para que o sangramento pare. Isto deve-se ao modo como o medicamento atua, uma vez que evita a formação de coágulos sanguíneos. Para pequenos cortes e ferimentos, como se cortar ou fazer a barba, isso geralmente não é um problema. No entanto, se estiver preocupado com a sua hemorragia, deve contactar o seu médico imediatamente (ver secção 4 'Efeitos secundários possíveis')
- Seu médico pode pedir exames de sangue
Crianças e adolescentes
Não dê este medicamento a crianças porque não é eficaz.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Plavix
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos, mesmo os obtidos sem receita médica.
Alguns medicamentos podem influenciar o uso de Plavix ou vice-versa.
Você deve informar o seu médico com precisão se estiver tomando:
- anticoagulantes orais, medicamentos usados para reduzir a coagulação do sangue,
- um medicamento anti-inflamatório não esteróide, geralmente usado para tratar condições dolorosas e / ou inflamatórias dos músculos ou articulações,
- heparina ou qualquer outra droga injetável usada para reduzir a coagulação do sangue,
- omeprazol, esomeprazol ou cimetidina, medicamentos usados para tratar problemas de estômago,
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacina ou cloranfenicol, medicamentos usados para tratar infecções bacterianas ou fúngicas,
- carbamazepina, ou oxcarbazepina, medicamentos usados para tratar algumas formas de epilepsia,
- ticlopidina, outros agentes antiplaquetários,
- um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (incluindo, mas não se limitando a fluoxetina ou fluvoxamina), medicamentos normalmente usados para tratar a depressão,
- moclobemida, um medicamento usado para tratar a depressão.
Se teve dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), pode ter sido prescrito Plavix em combinação com ácido acetilsalicílico, uma substância encontrada em muitos medicamentos usados para aliviar a dor e reduzir a febre. O uso ocasional de ácido acetilsalicílico (não mais do que 1.000 mg em 24 horas) não deve geralmente causar problemas, mas o uso prolongado em outras circunstâncias deve ser discutido com seu médico.
Plavix com comida e bebida
O Plavix pode ser tomado com ou sem alimentos.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
É preferível não tomar este medicamento durante a gravidez.
Se está grávida ou suspeita que está grávida, deve informar o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Plavix. Se engravidar enquanto estiver a tomar Plavix, consulte o seu médico imediatamente, uma vez que é recomendado não tomar Plavix durante a gravidez.
Não deve amamentar enquanto toma este medicamento. Se está a amamentar ou planeia amamentar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução e utilização de máquinas
É improvável que Plavix afete a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Plavix contém lactose
Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns açúcares (por exemplo, lactose), consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.
Plavix contém óleo de rícino hidrogenado
Isso pode causar problemas de estômago ou diarreia.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar Plavix: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico.
Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico. Se teve dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), o seu médico pode dar-lhe 300 mg de Plavix (1 comprimido de 300 mg ou 4 comprimidos de 75 mg) uma vez no início do tratamento. um comprimido de 75 mg de Plavix por dia, para ser tomado por via oral com ou sem alimentos e à mesma hora todos os dias.
O Plavix deve ser tomado durante o tempo que o médico considerar necessário.
Superdosagem O que fazer se você tiver tomado muito Plavix
Se você tomar mais Plavix do que deveria
Contacte o seu médico ou o pronto-socorro do hospital mais próximo devido ao risco de aumento de hemorragia.
Se você esquecer de tomar Plavix
Caso se tenha esquecido de tomar uma dose, mas lembre-se que nas 12 horas anteriores à hora habitual, tome um comprimido imediatamente e tome o seguinte à hora habitual.
Se já se passaram mais de 12 horas, tome simplesmente a sua dose normal à hora habitual.Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu.
Para embalagens de 7, 14, 28 e 84 comprimidos, pode verificar o dia em que o último comprimido de Plavix foi tomado, verificando o calendário impresso no blister.
Se você parar de tomar Plavix
Não interrompa o tratamento a menos que o seu médico lhe diga para o fazer. Antes de interromper, contacte o seu médico ou farmacêutico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Plavix
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Contate seu médico imediatamente se:
- febre, sinais de infecção ou fraqueza grave. Esses efeitos podem ser causados por uma rara diminuição em algumas células sanguíneas
- sinais de problemas hepáticos, como amarelecimento da pele e / ou olhos (icterícia), com ou sem sangramento que aparece sob a pele como pontos vermelhos e / ou confusão (ver seção 2 "Avisos e precauções")
- inchaço da boca ou doenças da pele, como erupção na pele, comichão, bolhas na pele. Estes podem ser sinais de uma reação alérgica.
O efeito secundário mais comum relatado com Plavix é hemorragia. A hemorragia pode manifestar-se como hemorragia no estômago ou intestinos, nódoas negras, nódoas negras (hemorragia invulgar ou nódoa negra), hemorragias nasais, sangue na urina. Em alguns casos, hemorragia ocular, intracraniana, pulmões e articulações.
Se tiver hemorragia prolongada enquanto toma Plavix
Se você se cortar ou se machucar, pode levar mais tempo do que o normal para que o sangramento pare. Isto deve-se ao modo como o medicamento atua, uma vez que evita a formação de coágulos sanguíneos. Para pequenos cortes e ferimentos, como se cortar ou fazer a barba, isso geralmente não é um problema. No entanto, se estiver preocupado com a sua hemorragia, deve contactar o seu médico imediatamente (ver secção 2 'Advertências e precauções').
Outros efeitos colaterais incluem:
Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pacientes):
Diarréia, dor abdominal, indigestão ou azia.
Efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pacientes):
Dor de cabeça, úlcera de estômago, vômito, náusea, constipação, excesso de gases no estômago ou intestinos, erupção na pele, coceira, tontura, sensação de formigamento e dormência.
Efeitos colaterais raros (podem afetar até 1 em 1000 pacientes):
Vertigem.
Efeitos colaterais muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pacientes):
Icterícia dor abdominal intensa com ou sem dor nas costas; febre, dificuldade em respirar às vezes associada a tosse; reações alérgicas generalizadas (por exemplo, sensação generalizada de calor com mal-estar geral repentino até desmaio); inchaço na boca; bolhas na pele; alergia de pele; dor na boca (estomatite); diminuição da pressão arterial; confusão; alucinações; dor nas articulações; dor muscular; mudanças no sabor.
Além disso, seu médico pode ter identificado alterações em seus exames de sangue e urina.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto.
Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
Consulte as condições de armazenamento indicadas na embalagem externa. Se Plavix for fornecido em blisters de PVC / PVDC / alumínio, conservar abaixo de 30 ° C. Se Plavix for fornecido em blisters de alumínio / alumínio, o medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Não use este medicamento se notar quaisquer sinais visíveis de deterioração.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Composição e forma farmacêutica
O que Plavix contém
O ingrediente ativo é o clopidogrel. Cada comprimido contém 75 mg de clopidogrel (como hidrogenossulfato).
Os outros componentes são (ver secção 2 “Plavix contém lactose” e “Plavix contém óleo de rícino hidrogenado”):
- Núcleo do comprimido: manitol (E421), óleo de rícino hidrogenado, celulose microcristalina, macrogol 6000 e hidroxipropilcelulose pouco substituída,
- Revestimento do comprimido: lactose monohidratada (açúcar do leite), hipromelose (E464), triacetina (E1518), óxido de ferro vermelho (E 172), dióxido de titânio (E 171)
- Agente de polimento: cera de carnaúba.
Qual o aspecto de Plavix e conteúdo da embalagem
Os comprimidos revestidos por película de Plavix 75 mg são redondos, biconvexos, de cor rosa, com o número "75" gravado numa das faces e o número "1171" na outra face. Plavix é fornecido em embalagens contendo:
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 e 100 comprimidos em blister de PVC / PVDC / alumínio ou blister de alumínio / alumínio,
- Comprimidos de 50x1 em blisters de PVC / PVDC / alumínio ou blisters destacáveis de alumínio para dose única. Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
PLAVIX 75 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM FILME
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de clopidogrel (como hidrogenossulfato).
Excipientes com efeitos conhecidos:
cada comprimido revestido por película contém 3 mg de lactose e 3,3 mg de óleo de rícino hidrogenado.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por filme
Rosa, redondo, biconvexo com gravação "75" de um lado e "1171" do outro lado.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Prevenção de eventos aterotrombóticos
O clopidogrel é indicado em:
• Pacientes adultos com infarto do miocárdio (de alguns dias a menos de 35 dias), acidente vascular cerebral isquêmico (de 7 dias a menos de 6 meses) ou doença arterial periférica comprovada
• Pacientes adultos com síndrome coronariana aguda:
- síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou infarto do miocárdio sem ondas Q), incluindo pacientes submetidos à colocação de stent após intervenção coronária percutânea, em combinação com ácido acetilsalicílico (AAS).
- síndrome coronariana aguda com supradesnivelamento do segmento ST em associação com AAS em pacientes em terapia medicamentosa candidatos à terapia trombolítica.
Prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos na fibrilação atrial
Clopidogrel em combinação com AAS é indicado na prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos, incluindo acidente vascular cerebral em pacientes adultos com fibrilação atrial que apresentam pelo menos um fator de risco para eventos vasculares, inadequados para tratamento com antagonistas da vitamina K. (AVK) e que têm uma baixo risco de sangramento.
Para obter mais informações, consulte a seção 5.1.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
• População de adultos e idosos
O clopidogrel é administrado em dose única diária de 75 mg.
Em pacientes com síndrome coronariana aguda:
- síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte do miocárdio sem ondas Q): o tratamento com clopidogrel deve ser iniciado com uma dose de carga única de 300 mg e depois continuado com 75 mg uma vez por dia (em combinação com ácido acetilsalicílico (ASA) 75 mg -325 mg por dia). Uma vez que doses mais altas de AAS têm sido correlacionadas a um maior risco de sangramento, recomenda-se que a dose de AAS não exceda 100 mg. A duração ideal do tratamento não foi formalmente estabelecida. Os dados de ensaios clínicos suportam a utilização até 12 meses e o benefício máximo foi observado aos 3 meses (ver secção 5.1).
- enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: o clopidogrel deve ser administrado como uma dose única diária de 75 mg começando com uma dose de ataque de 300 mg em combinação com AAS, com ou sem trombolíticos. Em pacientes com mais de 75 anos de idade, o clopidogrel deve ser iniciado sem uma dose de ataque. A terapia combinada deve ser iniciada o mais cedo possível após o início dos sintomas e continuada por pelo menos 4 semanas. O benefício da combinação de clopidogrel com AAS além de quatro semanas não foi estudado neste contexto (ver seção 5.1).
Em pacientes com fibrilação atrial, o clopidogrel pode ser administrado como uma dose única diária de 75 mg. O tratamento com AAS (75-100 mg por dia) deve ser iniciado e continuado em combinação com clopidogrel (ver secção 5.1).
Se uma dose for esquecida:
- dentro de 12 horas após a ingestão programada: o paciente deve tomar a dose imediatamente e tomar a próxima dose no horário habitual.
- se tiverem passado mais de 12 horas: o paciente deve tomar a próxima dose no horário habitual e não deve tomar uma dose dupla.
• População pediátrica
O clopidogrel não deve ser usado em crianças devido a questões de eficácia. (ver seção 5.1)
• Falência renal
A experiência terapêutica em doentes com insuficiência renal é limitada (ver secção 4.4).
• Insuficiência hepática
A experiência terapêutica em doentes com disfunção hepática moderada que podem ter diátese hemorrágica é limitada (ver secção 4.4).
Método de administração
Uso oral.
O comprimido pode ser tomado com ou sem refeições.
04.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 2 ou secção 6.1.
• Insuficiência hepática grave.
• Sangramento patológico em andamento, como, por exemplo. na presença de úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Sangramento e patologias hematológicas
Devido ao risco de sangramento e reações adversas hematológicas, a realização de um hemograma completo e / ou outros testes apropriados devem ser considerados imediatamente sempre que ocorrerem sintomas clínicos sugestivos de sangramento durante o tratamento (ver seção 4.8). Tal como acontece com outros medicamentos antiplaquetários, o clopidogrel deve ser ser usado com cuidado em pacientes que podem estar em risco de aumento de sangramento após trauma, cirurgia ou outras condições patológicas e em pacientes tratados com AAS, heparina, inibidores de glicoproteína. IIb / IIIa ou antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo COX -2 inibidores, ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs). Os pacientes devem ser acompanhados de perto quanto a quaisquer sinais de sangramento, incluindo sangramento oculto, em particular durante as primeiras semanas de tratamento e / ou após procedimentos cardíacos intervenções invasivas ou cirúrgicas. A co-administração de clopidogrel e anticoagulantes orais não é recomendada, pois pode resultar no aumento da intensidade da hemorragia (ver secção 4.5).
Se um paciente for ser submetido a uma cirurgia eletiva para a qual a atividade antiplaquetária não é temporariamente aconselhável, o uso de clopidogrel deve ser interrompido 7 dias antes da cirurgia. Antes de se submeter a qualquer cirurgia e antes de tomar uma nova. Medicação Os pacientes devem avisar seu médico e dentista. sendo tratado com clopidogrel. O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes com lesões propensas a sangramento (particularmente gastrointestinais e intraoculares).
Os pacientes devem ser informados de que o uso de clopidogrel (sozinho ou em combinação com AAS) pode prolongar qualquer sangramento e que eles devem informar o médico sobre qualquer sangramento anormal (localização ou duração) que possa ocorrer.
Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)
A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) foi relatada muito raramente após o uso de clopidogrel, às vezes após curta exposição.Isso é caracterizado por trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática associada com ou com problemas neurológicos, disfunção renal ou febre.
A PTT é uma condição potencialmente fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaférese.
Hemofilia adquirida
Hemofilia adquirida foi relatada após o uso de clopidogrel. Em caso de prolongamento isolado do Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPa) com ou sem sangramento contínuo, hemofilia adquirida deve ser considerada. Pacientes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser tratados e tratados por especialistas médicos. O tratamento com clopidogrel deve ser interrompido.
AVC isquêmico recente
Devido à falta de dados, o clopidogrel não pode ser recomendado durante os primeiros 7 dias após acidente vascular cerebral isquêmico agudo.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: Quando o clopidogrel é administrado na posologia recomendada em doentes com metabolismo fraco do CYP2C19, a formação do metabolito ativo do clopidogrel é reduzida e o efeito na função plaquetária é mínimo. Estão disponíveis testes para identificar o genótipo CYP2C19 de um doente.
Uma vez que o clopidogrel é convertido no seu metabolito ativo em parte pelo CYP2C19, espera-se que a utilização de medicamentos que inibem a atividade desta enzima conduza a uma redução dos níveis farmacológicos do metabolito ativo do clopidogrel. A relevância clínica desta interação é incerta. Como precaução, o uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do CYP2C19 deve ser desencorajado (ver seção 4.5 para uma lista de inibidores do CYP2C19; ver também seção 5.2).
Reações cruzadas entre tienopiridinas
Os doentes devem ser avaliados quanto à história clínica de hipersensibilidade às tienopiridinas (tais como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) uma vez que foi notificada reactividade cruzada entre as tienopiridinas (ver secção 4.8 “Efeitos indesejáveis”). As tienopiridinas podem causar reações alérgicas moderadas a graves, como erupção cutânea, angioedema ou reações hematológicas cruzadas, como trombocitopenia e neutropenia. Pacientes que tiveram uma reação alérgica e / ou hematológica anterior a uma tienopiridina podem ter um risco aumentado de desenvolver a mesma ou uma "outra reação a" outra tienopiridina. Aconselha-se o monitoramento de sinais de hipersensibilidade em pacientes com alergia conhecida a tienopiridinas.
Falência renal
A experiência terapêutica com clopidogrel é limitada em doentes com insuficiência renal, pelo que o clopidogrel deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 4.2).
Insuficiência Hepática
A experiência terapêutica com clopidogrel é limitada em doentes com disfunção hepática moderada que possam ter diátese hemorrágica, pelo que o clopidogrel deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 4.2).
Excipientes
Plavix contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar o medicamento.
Este medicamento contém óleo de rícino hidrogenado que pode causar dores de estômago e diarreia.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Anticoagulantes orais: a co-administração de clopidogrel e anticoagulantes orais não é recomendada, uma vez que pode resultar no aumento da intensidade da hemorragia (ver secção 4.4). Embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da S-varfarina ou a Razão Normalizada Internacional (INR) em pacientes em tratamento de longo prazo com varfarina, a co-administração de clopidogrel e varfarina aumenta o risco de sangramento. os efeitos independentes na hemostasia.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIIa: clopidogrel deve ser utilizado com precaução em doentes a receber concomitantes inibidores da glicoproteína IIb / IIIa (ver secção 4.4).
Ácido acetilsalicílico (ASA) : O AAS não modifica a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP mediada por clopidogrel; entretanto, o clopidogrel potencializa o efeito do AAS na agregação plaquetária induzida pelo colágeno. No entanto, a co-administração de AAS 500 mg duas vezes ao dia durante um dia não prolongou significativamente o tempo de sangramento induzido pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico, com um risco aumentado de hemorragia, pelo que a utilização concomitante deve ser feita com precaução (ver secção 4.4). No entanto, o clopidogrel e o AAS foram administrados em conjunto até 1 ano (ver secção 5.1).
Heparina: Num estudo clínico realizado em indivíduos saudáveis, após a administração de clopidogrel, não foi necessária qualquer modificação da dose de heparina, nem foi alterado o efeito da heparina na coagulação. A co-administração de heparina não teve efeito na inibição da agregação plaquetária induzida pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, com um risco aumentado de hemorragia, pelo que a administração concomitante deve ser feita com precaução (ver secção 4.4).
Trombolíticos: a segurança da administração concomitante de clopidogrel, fibrina ou fármacos trombolíticos específicos não fibrina e heparinas foi estudada em doentes com enfarte agudo do miocárdio.
A incidência de hemorragia clinicamente significativa foi semelhante à observada quando fármacos trombolíticos e heparina foram administrados juntamente com AAS (ver secção 4.8).
AINEs: Num estudo clínico conduzido em voluntários saudáveis, a administração concomitante de clopidogrel e naproxeno resultou no aumento da hemorragia gastrointestinal oculta.
No entanto, devido à falta de estudos de interação com outros AINEs, atualmente não está claro se existe um risco aumentado de sangramento gastrointestinal com todos os AINEs. Consequentemente, a co-administração de AINEs incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel deve ser realizada com precaução (ver secção 4.4).
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs): Uma vez que os SSRIs afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a coadministração de SSRIs com clopidogrel deve ser feita com cautela.
Outras terapias concomitantes:
Uma vez que o clopidogrel é convertido no seu metabolito ativo em parte pelo CYP2C19, espera-se que a utilização de medicamentos que inibem a atividade desta enzima conduza a uma redução dos níveis farmacológicos do metabolito ativo do clopidogrel. A relevância clínica desta interação é incerta. Como precaução, o uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do CYP2C19 deve ser desencorajado (ver secções 4.4 e 5.2).
Os medicamentos que inibem o CYP2C19 incluem omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxicarbazepina e cloranfenicol.
Inibidores da bomba de prótons (PPI)
A administração de omeprazol, dose única de 80 mg / dia, e de clopidogrel, ambos concomitantemente e com 12 horas de intervalo, diminuiu a exposição ao metabólito ativo em 45% (dose de carga) e em 40% (dose de manutenção). redução da inibição da agregação plaquetária em 39% (dose de carga) e 21% (dose de manutenção) interação semelhante.
Dados contraditórios sobre as implicações clínicas desta interação farmacocinética (PK) / farmacodinâmica (PD) em termos de eventos cardiovasculares maiores foram relatados em estudos clínicos e observacionais. Como precaução, o uso concomitante de omeprazol e esomeprazol deve ser desencorajado (ver secção 4.4).
Reduções menos marcadas na exposição aos metabólitos foram observadas com pantoprazol e lansoprazol.
As concentrações plasmáticas do metabólito ativo foram reduzidas em 20% (dose de carga) e 14% (dose de manutenção) durante o tratamento concomitante com pantoprazol 80 mg uma vez ao dia. Isso foi associado a uma redução na inibição média da agregação plaquetária de 15% e 11%, respectivamente. Estes resultados indicam que o clopidogrel pode ser administrado com pantoprazol.
Não há evidência de que outros medicamentos que reduzem a acidez gástrica, como bloqueadores H2 (exceto a cimetidina que é um inibidor do CYP2C19) ou antiácidos, interfiram com a atividade antiplaquetária do clopidogrel.
Outros Medicamentos:
Vários outros estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outras terapias concomitantes para investigar potenciais interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas.
Não foram observadas interações farmacodinâmicas relevantes quando o clopidogrel foi administrado com atenolol ou nifedipina isoladamente ou em combinação. Além disso, a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente afetada pela administração concomitante de fenobarbital ou estrogênio.
A farmacocinética da digoxina e da teofilina não foi afetada pela coadministração com clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a absorção do clopidogrel.
Os dados do estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e a tolbutamida, que são metabolizadas pelo CYP2C9, podem ser administradas com segurança concomitantemente com o clopidogrel.
Além da informação descrita acima sobre interações medicamentosas específicas, não foram realizados estudos de interação com o clopidogrel e alguns medicamentos comumente administrados a pacientes com doença aterotrombótica. No entanto, os pacientes incluídos em ensaios clínicos com clopidogrel receberam várias terapias concomitantes, incluindo diuréticos, bloqueadores beta, inibidores da ECA, bloqueadores dos canais de cálcio, agentes redutores do colesterol, vasodilatadores coronários, medicamentos antidiabéticos (incluindo insulina), medicamentos antiepilépticos e antagonistas da glicoproteína IIb / IIIa sem evidência de interações negativas clinicamente significativas.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Uma vez que não existem dados clínicos disponíveis sobre a exposição ao clopidogrel na gravidez, é preferível não usar o clopidogrel durante a gravidez como medida de precaução.
Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário / fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).
Hora da alimentação
Não se sabe se o clopidogrel é excretado no leite humano. Os estudos em animais demonstraram que o clopidogrel é excretado no leite. Como medida de precaução, a amamentação não deve ser continuada durante o tratamento com Plavix.
Fertilidade
Em estudos com animais, o clopidogrel não mostrou fertilidade prejudicada.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
O clopidogrel não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
O clopidogrel foi avaliado quanto à segurança em mais de 44.000 pacientes que participaram de estudos clínicos, incluindo mais de 12.000 tratados por 1 ano ou mais. No estudo CAPRIE, o clopidogrel na dose de 75 mg / dia foi, em geral, comparável ao AAS 325 mg / dia, independentemente da idade, sexo e raça dos pacientes. Reações adversas clinicamente relevantes observadas nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A são discutidos abaixo.
Além da experiência em ensaios clínicos, reações adversas foram relatadas espontaneamente.
A hemorragia é a reação notificada com mais frequência em ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização, onde foi notificada principalmente durante o primeiro mês de tratamento.
No estudo CAPRIE em pacientes tratados com clopidogrel e AAS, a incidência geral de qualquer padrão de sangramento foi de 9,3%. A incidência de casos graves foi semelhante para clopidogrel e AAS.
No estudo CURE, não houve sangramento maior em excesso com clopidogrel mais AAS nos 7 dias após a cirurgia de revascularização do miocárdio em pacientes que interromperam a terapia por mais de 5 dias antes da cirurgia. Nos 5 dias anteriores à cirurgia de revascularização, a incidência foi 9,6% para clopidogrel mais AAS e 6,3% para placebo mais AAS.
No estudo CLARITY, houve um aumento geral do sangramento no grupo clopidogrel mais AAS em comparação com o grupo placebo mais AAS. A incidência de sangramento maior foi semelhante entre os grupos Este resultado foi consistente entre os subgrupos de pacientes definidos pelas características basais e pelo tipo de terapia com fibrinolítico ou heparina.
No estudo COMMIT, a taxa geral de sangramento não cerebral importante ou sangramento cerebral foi baixa e semelhante nos dois grupos.
No estudo ACTIVE-A, a taxa geral de sangramento maior foi maior no grupo clopidogrel + AAS do que no grupo placebo + AAS (6,7% vs 4,3%). As hemorragias principais foram principalmente de origem extracraniana em ambos os grupos (5,3% no grupo clopidogrel + AAS; 3,5% no grupo placebo + AAS), ocorrendo principalmente no trato gastrointestinal (3,5% vs 1,8%). Excesso de sangramento intracraniano foi observado no grupo clopidogrel + AAS em comparação com o grupo placebo + AAS (1,4% vs 0,8%, respectivamente). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos na taxa de sangramento fatal (1,1% no grupo clopidogrel + AAS e 0,7% no grupo placebo + AAS) e AVC hemorrágico (0,8% e 0,6% respectivamente).
Tabela de reações adversas
As reações adversas observadas em estudos clínicos ou que foram notificadas espontaneamente são apresentadas na tabela abaixo. Sua frequência é definida usando as seguintes convenções: comum (≥1 / 100,
* Informações sobre clopidogrel com frequência "desconhecida".
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Anexo V.
04.9 Overdose
A sobredosagem com clopidogrel pode levar a um tempo de hemorragia prolongado e consequentes complicações hemorrágicas. Se for observado sangramento, a terapia apropriada deve ser considerada.
Não há antídoto conhecido para a atividade farmacológica do clopidogrel.Quando a correção rápida do tempo de sangramento prolongado é necessária, uma transfusão de plaquetas pode reverter os efeitos do clopidogrel.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: agentes antiplaquetários, exceto heparina.
Código ATC: B01AC / 04.
Mecanismo de ação
O clopidogrel é um pró-fármaco, um dos seus metabolitos é um inibidor da agregação plaquetária.
O clopidogrel deve ser metabolizado pelas enzimas CYP450 para produzir o metabolito ativo que inibe a agregação plaquetária.
O metabólito ativo do clopidogrel inibe seletivamente a ligação do difosfato de adenosina (ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y12 e, consequentemente, inibe a ativação mediada pelo ADP do complexo glicoproteico GPIIb-IIIa e, portanto, a agregação plaquetária é inibida.
Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas ao clopidogrel são afetadas para o resto da vida (aproximadamente 7 a 10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre com um curso dependente da renovação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas diferentes do ADP também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária devido ao ADP liberado.
Uma vez que o metabolito ativo é produzido pela atividade das enzimas CYP450, algumas das quais são polimórficas ou sujeitas a inibição por outros medicamentos, nem todos os doentes terão uma inibição plaquetária adequada.
Propriedades farmacodinâmicas
Doses repetidas de 75 mg por dia produziram inibição marcada da agregação plaquetária induzida por ADP desde o dia um; a inibição aumentou progressivamente até estabilizar entre os dias três e sétimo. Nesta condição de estado estacionário, o nível médio de inibição observado com uma dose de 75 mg por dia variou de 40-60%. A agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornaram gradualmente aos valores basais, geralmente 5 dias após a interrupção do tratamento.
Eficácia clínica e segurança
A segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em 5 estudos duplo-cegos envolvendo mais de 88.000 pacientes: o estudo CAPRIE, comparando clopidogrel e ASA, e os estudos comparadores CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A. Entre clopidogrel e placebo, ambos administrados em combinação com ASA e outras terapias padrão.
Infarto do miocárdio (MI) recente, acidente vascular cerebral recente ou doença arterial periférica documentada
O estudo CAPRIE envolveu 19.185 pacientes com aterotrombose manifestada por infarto do miocárdio recente (
O clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos eventos isquêmicos ("desfecho" combinado de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e morte vascular) em comparação com o AAS. Na análise de intenção de tratar, foram observados 939 eventos no grupo clopidogrel e 1.020 eventos com AAS, (redução do risco relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: 0,2 a 16,4]; p = 0,045), o que corresponde, para cada 1.000 pacientes tratados por 2 anos, a 10 pacientes adicionais [IC: 0 a 20] que foram impedido de novos eventos isquêmicos. A análise da mortalidade total como desfecho secundário não mostrou diferença significativa entre o clopidogrel (5,8%) e o AAS (6,0%).
Na "análise de subgrupo realizada para patologia qualificada (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e doença arterial periférica), o benefício pareceu ser mais consistente (alcançando significância estatística em p = 0,003) em pacientes inscritos para doença arterial periférica (especialmente para aqueles com histórico de infarto do miocárdio) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) e menos consistente (não significativamente diferente de ASA) em pacientes com AVC (RRR = 7,3%; IC: de - 5,7 a 18,7 [p = 0,258]). Em pacientes incluídos no estudo com base apenas em um infarto do miocárdio recente, o clopidogrel foi numericamente menor, mas não estatisticamente diferente do ASA (RRR = - 4,0%; IC: - 22,5 a 11,7 [p = 0,639]) Além disso, uma análise de subgrupo por idade indicou que o benefício do clopidogrel em pacientes com mais de 75 anos foi menor do que o observado em pacientes com ≤75 anos de idade.
Uma vez que o estudo CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em subgrupos individuais, não está claro se as diferenças na redução do risco relativo para várias condições de qualificação são reais ou devidas ao acaso.
Síndrome coronariana aguda
O estudo CURE foi realizado em 12.562 pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST (angina instável ou infarto do miocárdio sem ondas Q), que tiveram o início de seu episódio mais recente de dor torácica ou sintomas consistentes com isquemia nas 24 horas. horas. Os pacientes deveriam ter alterações de ECG consistentes com nova isquemia ou elevação das enzimas cardíacas ou troponina I ou T pelo menos 2 vezes o LSN. Os pacientes foram randomizados para tratamento com clopidogrel (dose de ataque de 300 mg seguida de 75 mg / dia, N = 6259) ou placebo (N = 6303), ambos administrados em combinação com AAS (75-325 mg uma vez ao dia) e outras terapias padrão Os pacientes foram tratados por até um ano. No estudo CURE, 823 pacientes (6,6%) receberam concomitantemente terapia de antagonistas do receptor GPIIb / IIIa. A heparina foi administrada em mais de 90% dos pacientes e a porcentagem relativa de O uso de clopidogrel e placebo não foi significativamente afetado pela terapia concomitante com heparina.
O número de pacientes que experimentaram o desfecho primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) foi 582 (9,3%) no grupo de clopidogrel e 719 (11,4%) no grupo de placebo, com uma redução de risco relativo de 20% (95% IC 10% a 28%; p = 0,00009) para o grupo clopidogrel (17% de redução do risco relativo quando os pacientes foram tratados conservadoramente, 29% quando submetidos a angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA) com ou sem stent e 10% quando submetidos a revascularização do miocárdio enxerto (CABG) Novos eventos cardiovasculares (desfecho primário) foram evitados com uma redução do risco relativo de 22% (IC: 8,6 a 33,4), 32% (IC: 12,8 a 46,4), 4% (IC: -26,9 a 26,7), 6% (IC: -33,5 a 34,3) e 14% (IC: -31,6 a 44,2), durante os intervalos de estudo 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 meses, respectivamente. Portanto, além de 3 meses de tratamento, o sistema operacional servido no grupo clopidogrel + AAS não aumentou mais enquanto o risco de hemorragia persistiu (ver secção 4.4).
O uso de clopidogrel no CURE foi associado a uma diminuição na necessidade de tratamento trombolítico (RRR = 43,3%; IC: 24,3% a 57,5%) e inibidores de GPIIb / IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3 %).
O número de pacientes que experimentaram o desfecho co-primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou isquemia refratária) foi 1.035 (16,5%) no grupo de clopidogrel e 1.187 (18,8%) no grupo de placebo, com uma redução do risco relativo de 14 % (IC 95% 6% a 21%, p = 0,0005) para o grupo de clopidogrel. Este benefício foi determinado principalmente por uma redução estatisticamente significativa na "incidência de enfarte do miocárdio" [287 (4,6%) no grupo de clopidogrel e 363 ( 5,8%) no grupo placebo]. Não houve efeito na taxa de re-hospitalização por angina instável.
Os resultados obtidos em populações com características diferentes (por exemplo, angina instável ou infarto do miocárdio sem ondas Q, níveis de risco baixo ou alto, diabetes, necessidade de revascularização, idade, sexo, etc.) foram considerados consistentes com os resultados do "Primário Em particular, em uma análise post-hoc de 2.172 pacientes (17% da população total do estudo CURE) que foram submetidos à colocação de stent (Stent-CURE), os dados mostraram um RRR significativo de 26,2% a favor do clopidogrel em relação ao placebo para o desfecho co-primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) e um RRR significativo de 23,9% para o segundo desfecho co-primário (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou isquemia. Além disso, o perfil de segurança do clopidogrel neste subgrupo de pacientes não apresentou problemas particulares, portanto, os resultados obtidos por este subgrupo estão de acordo com os resultados globais. ssivi do estudo.
O benefício observado com o clopidogrel foi independente do uso de outras terapias cardiovasculares agudas e de longo prazo (como heparina / HBPM, antagonistas da glicoproteína IIb / IIIa, medicamentos hipolipemiantes, bloqueadores beta e inibidores da ECA). A eficácia do clopidogrel foi independente da dose de AAS (75-325 mg uma vez ao dia).
Em pacientes com IAM com elevação aguda do segmento ST, a segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em 2 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, CLARITY e COMMIT.
O estudo CLARITY envolveu 3.491 pacientes que apresentaram dentro de 12 horas do início de um IAM com elevação do segmento ST e eram candidatos à terapia trombolítica. Os pacientes receberam clopidogrel (dose de ataque de 300 mg, seguido de 75 mg / dia)., N = 1.752) ou placebo (n = 1739), ambos em combinação com AAS (dose de ataque de 150 a 325 mg, seguido por 75-162 mg / dia), um fármaco fibrinolítico e, quando necessário, heparina. foram observados por 30 dias. O desfecho primário foi a ocorrência de um dos seguintes eventos: oclusão da artéria relacionada ao infarto, encontrada na angiografia pré-alta, ou morte, ou recorrência de IM antes da angiografia coronária. Para pacientes que não foram submetidos à angiografia coronária, o desfecho primário foi morte ou recorrência de IM no 8º dia ou na alta hospitalar. A população de pacientes incluiu 19,7% de mulheres e 29,2% dos pacientes entidades com idade ≥ 65 anos. No geral, 99,7% dos pacientes receberam fibrinolíticos (fibrina específica: 68,7%, fibrina não específica: 31,1%), 89,5% de heparina, 78,7% de betabloqueadores, 54,7% de inibidores da ECA e 63% de estatinas.
A incidência do endpoint primário foi de quinze por cento (15,0%) em pacientes no grupo de clopidogrel e 21,7% em pacientes no grupo de placebo, com uma redução absoluta de 6,7% e uma redução no risco de 36% em favor do clopidogrel (95% IC: 24, 47%; parteries relacionado ao ataque cardíaco. Este benefício foi consistente em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo idade e sexo, localização do infarto e tipo de subgrupos fibrinolíticos ou heparina usada.
O estudo COMMIT com desenho fatorial 2x2 envolveu 45.852 pacientes que apresentaram dentro de 24 horas do início dos sintomas suspeitos de IM, com suporte para anormalidades de ECG (por exemplo, elevação do segmento ST, redução do segmento ST ou bloqueio). Ramo esquerdo). Os pacientes receberam clopidogrel (75 mg / dia, n = 22,961) ou placebo (n = 22,891), em combinação com AAS (162 mg / dia), por 28 dias ou até a alta hospitalar. Os desfechos co-primários tiveram morte por qualquer causa e a primeira ocorrência de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou morte. A população incluiu 27,8% mulheres, 58,4% pacientes com idade ≥ 60 anos (26% ≥ 70 anos) e 54,5% dos pacientes receberam fibrinolíticos.
O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa em 7% (p = 0,029), e o risco relativo da combinação de re-ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou morte em 9% (p = 0,002), com uma redução absoluta de 0,5 % e 0,9%, respectivamente. Este benefício foi consistente com a idade, sexo e uso ou não de fibrinolíticos e foi observado logo nas primeiras 24 horas.
Fibrilação atrial
Os estudos ACTIVE-W e ACTIVE-A, estudos separados dentro do programa ACTIVE, incluíram pacientes com fibrilação atrial (FA) que possuíam pelo menos um fator de risco para eventos vasculares. Com base nos critérios de inscrição, os médicos incluíram pacientes no estudo ACTIVE-W se eles fossem elegíveis para tratamento com antagonistas da vitamina K (AVKs) (como a varfarina). O estudo ACTIVE-A incluiu pacientes que não puderam receber o tratamento AVK porque não podiam ou não queriam se submeter ao tratamento.
O estudo ACTIVE-W demonstrou que o tratamento anticoagulante com antagonistas da vitamina K foi mais eficaz do que o tratamento com clopidogrel e AAS.
ACTIVE-A (n = 7.554) é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando clopidogrel 75mg / dia + AAS (N = 3.772) com placebo + AAS (N = 3.782). A dose recomendada de AAS variou de 75 a 100 mg / dia. Os pacientes foram tratados por até 5 anos.
Os pacientes randomizados para o programa ACTIVE eram obrigados a ter FA documentada, por ex. FA permanente ou pelo menos 2 episódios de FA intermitente que ocorreram nos últimos 6 meses e devem ter pelo menos um dos seguintes fatores de risco:
• idade ≥ 75 anos ou
• idade entre 55 e 74 anos e
- diabetes mellitus requer terapia medicamentosa o
- IM documentado prévio ou doença cardíaca coronária documentada;
• em tratamento para hipertensão sistêmica;
• AVC prévio, ataque isquêmico transitório (AIT) ou embolia sistêmica não relacionada ao SNC;
• disfunção ventricular esquerda com fração de ejeção ventricular esquerda
• arteriopatia obliterativa periférica documentada.
A pontuação média do CHADS2 foi de 2,0 (intervalo de 0-6).
Os principais critérios de exclusão de pacientes consistiram em úlcera péptica documentada nos 6 meses anteriores; hemorragia intracerebral prévia; trombocitopenia significativa (contagem de plaquetas
Setenta e três por cento (73%) dos pacientes inscritos no estudo ACTIVE-A eram inelegíveis para fazer um AVK após avaliação médica, incapacidade de cumprir o monitoramento do INR (International Normalized Ratio), predisposição para cair ou sofrer traumatismo craniano ou sangramento específico risco; para 26% dos pacientes, a decisão do médico foi baseada na relutância do paciente em fazer um AVK.
41,8% da população do estudo eram mulheres. A média de idade foi de 71 anos, 41,6% dos pacientes tinham ≥75 anos de idade. No total, 23% dos pacientes foram tratados com antiarrítmicos, 52,1% com betabloqueadores, 54,6% com inibidores da ECA e 25% com estatinas.
O número de pacientes que atingiram o desfecho primário (tempo até o primeiro AVC, IM, embolia sistêmica não CNS ou morte vascular) foi de 832 pacientes (22,1%) no clopidogrel + ASA e 924 pacientes (24,4%) no placebo + ASA grupo (redução do risco relativo de 11,1%; IC 95% 2,4% -19,1%; p = 0,013), principalmente devido à grande redução de AVC ocorrido em 296 pacientes (7,8%) tratados com clopidogrel + AAS e 408 pacientes (10,8%) tratados com placebo + ASA (redução do risco relativo de 28,4%; IC 95%, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
População pediátrica
Em um estudo de dose incremental de 86 recém-nascidos ou bebês de até 24 meses de idade com risco de trombose (PICOLO), o clopidogrel foi avaliado em doses consecutivas de 0,01, 0,1 e 0,2 mg / kg em neonatos. E em bebês e 0,15 mg / kg em neonatos apenas. A dose de 0,2 mg / kg atingiu inibição percentual média de 49,3% (agregação plaquetária induzida por 5mcM de ADP), comparável à dos adultos que receberam Plavix 75 mg / dia. Em um estudo randomizado, duplo-cego, grupo paralelo (CLARINET ), 906 pacientes pediátricos (neonatos e bebês) com cardiopatia congênita cianótica atenuada com shunt arterial pulmonar sistêmico foram randomizados para receber clopidogrel 0,2 mg / kg (n = 467) ou placebo (n = 439) com terapia de base concomitante até o momento da segunda fase cirúrgica. O tempo médio entre a implantação do shunt paliativo e a primeira administração do medicamento em estudo foi de 20 dias. Aproximadamente 88% dos pacientes receberam AAS concomitante (entre 1 e 23 mg / kg / dia). Não houve diferença significativa entre os grupos para o desfecho primário composto de morte, trombose de shunt ou intervenção cardíaca relacionada antes de 120 dias de idade após um evento considerado de natureza trombótica (89 [19,1%] para o grupo clopidogrel e 90 [20,5%] para o grupo placebo) (ver seção 4.2). reação adversa relatada com mais frequência em ambos os grupos clopidogrel e placebo, no entanto, não houve diferença significativa na taxa de sangramento entre os grupos. No acompanhamento de segurança de longo prazo deste estudo, 26 pacientes com shunts ainda colocados com um ano de idade receberam clopidogrel até os 18 meses de idade. Nenhuma preocupação de segurança foi observada durante este longo período de acompanhamento.
Os estudos CLARINET e PICOLO foram conduzidos com uma solução constituída de clopidogrel. Num estudo de biodisponibilidade relativa em adultos, a solução constituída de clopidogrel exibiu um grau comparável de absorção e uma taxa de absorção ligeiramente superior do principal metabolito circulante (inativo) do que o comprimido autorizado.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após doses orais únicas e repetidas de 75 mg / dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. Os níveis plasmáticos máximos da droga como tal (aproximadamente 2,2-2,5 ng / mL após uma dose oral única de 75 mg) ocorrem aproximadamente 45 minutos após a administração. A absorção é de pelo menos 50% com base na excreção urinária dos metabólitos do clopidogrel.
Distribuição
In Vitrou o clopidogrel e o seu metabolito principal (inativo) ligam-se reversivelmente às proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respetivamente). O vínculo não é saturável em vitro em uma ampla gama de concentrações.
Biotransformação
O clopidogrel é extensamente metabolizado pelo fígado. Em vitro E na Vivo, o clopidogrel é metabolizado por duas vias metabólicas principais: uma esterase mediada levando à hidrólise em seu derivado de ácido carboxílico inativo (85% dos metabólitos circulantes) e uma mediada por múltiplos citocromos P450. O clopidogrel é primeiro metabolizado no metabólito intermediário 2- oxo -clopidogrel A transformação subsequente do metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel leva à formação do metabólito ativo, um derivado tiol do clopidogrel. Em vitro esta via metabólica é mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. O metabólito tiol ativo que foi isolado em vitrou, liga-se rápida e irreversivelmente aos receptores plaquetários, com conseqüente inibição da agregação plaquetária.
Após a administração de uma dose de carga única de 300 mg de clopidogrel, a Cmax do metabolito ativo foi duas vezes mais elevada do que após a administração da dose de manutenção de 75 mg durante 4 dias. Cmax é observada aproximadamente 30 a 60 minutos após a administração.
Eliminação
Em humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado com 14C, aproximadamente 50% é excretado na urina e aproximadamente 46% nas fezes em 120 horas após a administração. Após uma dose única de 75 mg, o clopidogrel tem meia-vida de aproximadamente 6 A meia-vida de eliminação do principal metabólito circulante (inativo) é de oito horas após a administração de dose única e de dose repetida.
Farmacogenética
O CYP2C19 está envolvido na formação do metabólito ativo e do metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinética do metabólito ativo do clopidogrel e efeitos antiplaquetários, conforme medido por métodos de agregação plaquetária ex vivo, variam de acordo com o genótipo CYP2C19.O alelo CYP2C19 * 1 é responsável pelo metabolismo totalmente funcional, enquanto os alelos CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 não são funcionais. Os alelos CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 constituem a maioria dos alelos prejudicados em metabolisadores pobres caucasianos (85%) e em asiáticos (99%). Outros alelos associados com metabolismo ausente ou reduzido são menos frequentes e incluem CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 e * 8. Um metabolizador fraco possuirá dois alelos não funcionais Frequências publicadas para CYP2C19 genótipos pertencentes a metabolizadores fracos são aproximadamente 2% para caucasianos, 4% para negros e 14% para chineses. Testes estão disponíveis para identificar o genótipo CYP2C19 de um paciente.
Um estudo cruzado de 40 indivíduos saudáveis, 10 indivíduos para cada um dos 4 grupos de metabolização do CYP2C19 (ultrarrápido, extenso, intermediário e lento), avaliou a resposta farmacocinética e antiplaquetária usando clopidogrel 300 mg seguido por 75 mg / dia e 600 mg seguido de 150 mg / dia por um período de 5 dias (estado estacionário) para cada grupo. Não houve diferença substancial na exposição ao metabólito ativo e na inibição média da agregação plaquetária (HAP) entre metabolizadores ultrarrápidos, extensos e intermediários. Em metabolizadores fracos, a exposição ao metabólito ativo diminuiu 63%, 71% em comparação com metabolizadores extensos. A resposta antiplaquetária após um regime de dose de 300 mg / 75 mg de clopidogrel foi diminuída em metabolizadores fracos com PAH médio (5 μM ADP) em 24% (24 horas) e 37% (dia 5) em comparação com "PAH encontrado em metabolizadores extensos por 39% (24 horas) e 58% (dia 5) e o observado em metabolizadores intermediários em 37% (24 horas) e 60% (dia 5).
Quando os metabolizadores fracos receberam um regime posológico de 600 mg / 150 mg, a exposição ao metabólito ativo foi maior do que a exposição observada no grupo de clopidogrel 300 mg / 75 mg. Além disso, a HAP foi de 32% (24 horas) e 61% (dia 5), valor superior ao observado no grupo de metabolizadores fracos tratados com regime de dose 300 mg / 75 mg e semelhante ao dos outros grupos dos metabolizadores do CYP2C19 tratados com o regime posológico de 300 mg / 75 mg Os resultados dos estudos clínicos não estabeleceram uma posologia adequada para esta população de doentes.
Consistente com os resultados acima, uma meta-análise incluindo 6 estudos com um total de 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado estacionário, mostrou uma diminuição na exposição ao metabólito ativo de 28% para metabolizadores intermediários e 72% para metabolizadores intermediários. enquanto a inibição da agregação plaquetária (5 μM ADP) diminuiu com diferenças na HAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente, em comparação com metabolizadores extensivos.
A influência do genótipo CYP2C19 nos desfechos clínicos em pacientes tratados com clopidogrel não foi avaliada em ensaios clínicos prospectivos, randomizados e controlados. No entanto, existem várias análises retrospectivas para avaliar esse efeito em pacientes tratados com clopidogrel para os quais existem resultados de genótipo : CURE (n = 2721), CARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) e ACTIVE-A (n = 601), e uma série de coortes publicadas estudos.
No estudo TRITON-TIMI 38 e em 3 estudos de coorte (Collet, Sibbing, Giusti), o grupo combinado de pacientes com metabolizadores intermediários e lentos relatou uma maior incidência de eventos cardiovasculares (morte, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral) ou trombose de stent. a metabolizadores extensivos.
No estudo CHARISMA e num estudo de coorte (Simon), foi observado um aumento da incidência de eventos apenas em metabolizadores fracos em comparação com metabolizadores extensos.
Nos estudos CURE, CLARITY, ACTIVE-A e em um dos estudos de coorte (Trenk), nenhum aumento na incidência de eventos foi observado com base no estado do metabolizador.
Nenhuma dessas análises foi dimensionada adequadamente para detectar diferenças nos resultados em metabolizadores fracos.
Populações especiais
A farmacocinética do metabolito ativo do clopidogrel é desconhecida nestas populações especiais.
Falência renal
Após doses diárias repetidas de 75 mg / dia de clopidogrel em indivíduos com disfunção renal grave (depuração da creatinina 5 a 15 ml / min), a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi menor (25%) do que a observada em indivíduos saudáveis, no entanto, o prolongamento do tempo de sangramento foi semelhante ao observado em indivíduos saudáveis que receberam 75 mg / dia de clopidogrel. Além disso, a tolerabilidade clínica foi boa em todos os pacientes.
Insuficiência Hepática
Após doses repetidas de clopidogrel 75 mg / dia por 10 dias em pacientes com insuficiência hepática grave, a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis.
O prolongamento médio do tempo de sangramento também foi semelhante entre os dois grupos.
Raça
A prevalência dos alelos CYP2C19 que levam à atividade metabólica reduzida e intermediária do CYP2C19 varia de acordo com a raça / etnia (ver Farmacogenética). Na literatura, existem dados limitados disponíveis em populações asiáticas para avaliar a implicação clínica da genotipagem deste CYP em eventos clínicos.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Em estudos não clínicos em ratos e babuínos, a modificação dos parâmetros hepáticos foi o efeito mais frequentemente observado. Isto ocorreu para doses pelo menos 25 vezes superiores à dose clínica correspondente de 75 mg / dia administrada a humanos e foi uma consequência de um efeito nas enzimas metabólicas hepáticas. Nenhum efeito do clopidogrel nas enzimas metabólicas hepáticas foi observado em humanos em doses terapêuticas.
Em doses muito altas, foi relatada baixa tolerabilidade gástrica (gastrite, erosões gástricas e / ou vômitos) em ratos e babuínos.
Nenhum efeito carcinogênico foi observado após a administração de clopidogrel em camundongos por 78 semanas e em ratos por 104 semanas até uma dose de 77 mg / kg / dia (representando pelo menos 25 vezes a exposição que ocorre na dose clínica de 75 mg / dia em humanos).
Clopidogrel avaliado em uma série de estudos de genotoxicidade em vitro e em vivou não mostrou nenhuma atividade genotóxica.
O clopidogrel não mostrou qualquer efeito na fertilidade em ratos machos e fêmeas e não mostrou quaisquer efeitos teratogénicos no rato ou no coelho. Quando administrado a ratos lactantes, o clopidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento da descendência. Estudos farmacocinéticos específicos conduzidos com clopidogrel marcado demonstraram que o composto principal e os seus metabolitos são excretados no leite. Consequentemente, um efeito direto (toxicidade moderada) ou indireto (baixa palatabilidade) não pode ser excluído.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo:
manitol (E421);
macrogol 6000;
celulose microcristalina;
óleo de rícino hidrogenado;
hidroxipropilcelulose com baixa substituição.
Revestimento:
hipromelose (E464);
lactose mono-hidratada;
triacetina (E1518);
dióxido de titânio (E171);
óxido de ferro vermelho (E172).
Agente de polimento:
cera de Carnauba.
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Em blisters de PVC / PVDC / alumínio, conservar abaixo de 30 ° C.
Em blisters de alumínio / alumínio, este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters de PVC / PVDC / alumínio ou blisters de alumínio / alumínio em caixa de papelão contendo 7, 14, 28, 30, 84, 90 e 100 comprimidos revestidos por película.
Blisters de PVC / PVDC / alumínio ou blisters de alumínio perfurado para dose única em caixa de cartão contendo 50x1 comprimidos revestidos por película.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
França
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/98/069 / 001a - Embalagem de 28 comprimidos revestidos por película em blister de PVC / PVDC / Al
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Embalagem de 28 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio / alumínio
EU / 1/98/069 / 002a - Embalagem de 50x1 comprimidos revestidos por película em blister de PVC / PVDC / Al
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Embalagem de 50x1 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio / alumínio
EU / 1/98/069 / 003a - Embalagem de 84 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC / PVDC / Al
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Embalagem de 84 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio / alumínio
EU / 1/98/069 / 004a - Embalagem de 100 comprimidos revestidos por película em blister de PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 004b - Embalagem de 100 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio / alumínio
EU / 1/98/069 / 005a - Embalagem de 30 comprimidos revestidos por película em blister de PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 005b - Embalagem de 30 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio / alumínio
EU / 1/98/069 / 006a - Embalagem de 90 comprimidos revestidos por película em blister de PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 006b - Embalagem de 90 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio / alumínio
EU / 1/98/069 / 007a - Embalagem de 14 comprimidos revestidos por película em blister de PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 007b - Embalagem de 14 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio / alumínio
EU / 1/98/069 / 011a - Embalagem de 7 comprimidos revestidos por película em blister de PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 011b - Embalagem de 7 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio / alumínio
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 15 de julho de 1998
Data da última renovação: 15 de julho de 2008
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE outubro de 2015
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