Depressão e neurotransmissores
A depressão é uma condição psiquiátrica séria que afeta muitas pessoas. Envolve o humor, a mente e o corpo dos pacientes, que se sentem desesperados e experimentam uma sensação de desesperança, inutilidade e desamparo.
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As monoaminas são sintetizadas na terminação nervosa pré-sináptica, armazenadas em vesículas e então liberadas na parede sináptica (o espaço entre os terminais nervosos pré-sinápticos e pós-sinápticos) em resposta a certos estímulos.
Uma vez liberadas dos depósitos, as monoaminas interagem com seus próprios receptores - pré-sinápticos e pós-sinápticos - para realizar sua atividade biológica.
Desta forma, a transmissão do impulso nervoso de um neurônio para outro é possível.
Após cumprirem sua função, as monoaminas ligam-se aos receptores responsáveis por sua recaptação (SERT para recaptação de serotonina e NET para recaptação de norepinefrina) e retornam ao interior do terminal nervoso pré-sináptico.
A serotonina (5-HT) é considerada o principal neurotransmissor envolvido nas patologias depressivas e alterações em sua concentração têm sido associadas a diversos transtornos de humor.
Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ou SSRIs) são capazes - como o nome indica - de inibir a recaptação da serotonina dentro da terminação pré-sináptica, favorecendo o aumento do sinal de 5-HT. Esse aumento leva a uma melhora na patologia depressiva.
História
Os primeiros antidepressivos a serem sintetizados foram os TCAs (antidepressivos tricíclicos). No entanto, notou-se que esses antidepressivos - além de inibirem a recaptação da monoamina - também bloquearam outros sistemas do corpo, causando uma longa lista de efeitos colaterais, alguns deles muito graves.
Como já com o uso dos primeiros antidepressivos era evidente que a serotonina tinha um papel na etiologia da depressão, o objetivo dos farmacêuticos químicos era identificar e sintetizar o ISRS ideal, com o objetivo de obter um fármaco altamente seletivo para o transportador de recaptação de serotonina e que tinha pouca - ou nenhuma - afinidade para os neurorreceptores responsáveis pelos efeitos colaterais dos TCAs.
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Zimeldina - Estrutura Química
O primeiro sucesso foi alcançado com a síntese de zimeldina, um derivado do antidepressivo tricíclico amitriptilina. Esta molécula, de fato, foi capaz de inibir seletivamente a recaptação de 5-HT, com um efeito mínimo na recaptação de norepinefrina; mais importante, a zimeldina não teve os efeitos colaterais típicos do TCAs.
Zimeldine tornou-se assim o modelo para o desenvolvimento de futuros SSRIs.
Classificação
Os SSRIs podem ser classificados com base em sua estrutura química da seguinte forma:
- Fenoxifenilalquilaminas, tais como fluoxetina, paroxetina, citalopram e escitalopram;
- Fenilalquilaminas, como a sertralina;
- Outros tipos de SSRIs (como fluvoxamina).
Mecanismo de ação
Os SSRIs inibem o transportador responsável pela recaptação da serotonina (SERT) e têm pouca ou nenhuma afinidade para o transporte da recaptação da norepinefrina.
Devido à sua alta afinidade para SERT, os SSRIs inibem a ligação da serotonina ao seu transportador. Essa inibição resulta em uma permanência mais longa de 5-HT na parede sináptica. Dessa forma, a serotonina é capaz de interagir com seus receptores - tanto pré-sinápticos quanto pós-sinápticos - por mais tempo. Essa maior interação do receptor leva a um aumento na transmissão serotonérgica.
Além disso, parece que o tratamento prolongado com SSRIs leva a uma redução dos locais de ligação da serotonina no SERT, causando assim uma redução na funcionalidade do próprio transportador que não é mais capaz de se ligar - portanto, recaptura - grandes quantidades de 5- HT.
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