Ingredientes ativos: Anidulafungina
ECALTA 100 mg pó para concentrado para solução para perfusão
Indicações Por que é usado o Ecalta? Para que serve?
ECALTA contém a substância ativa anidulafungina e é utilizado em adultos para tratar um tipo de infecção fúngica do sangue ou de outros órgãos internos denominada candidíase invasiva. A infecção é causada por células de um tipo de fungo (levedura) chamado Candida.
ECALTA pertence a um grupo de medicamentos denominado equinocandinas. Estes medicamentos são usados para tratar infecções fúngicas graves.
ECALTA impede o desenvolvimento normal das paredes celulares dos fungos. Na presença de ECALTA, as células fúngicas apresentam paredes celulares incompletas ou defeituosas, o que as torna frágeis ou incapazes de crescer.
Contra-indicações Quando Ecalta não deve ser usado
Não use ECALTA:
- se tem alergia à anidulafungina, outras equinocandinas (p.ex. CANCIDAS) ou a qualquer outro componente deste medicamento.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Ecalta
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de utilizar ECALTA. O seu médico pode decidir monitorizar
- função hepática com mais cuidado se desenvolver problemas hepáticos durante o tratamento.
- se receber anestésicos durante o tratamento com ECALTA.
Crianças
ECALTA não deve ser administrado a doentes com idade inferior a 18 anos.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem modificar o efeito de Ecalta
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Não comece a tomar quaisquer outros medicamentos ou pare de tomá-los sem a aprovação do seu médico ou farmacêutico.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
O efeito de ECALTA em mulheres grávidas não é conhecido, portanto, o uso de ECALTA não é recomendado durante a gravidez. Mulheres com potencial para engravidar devem usar um método anticoncepcional adequado. Contacte o seu médico imediatamente se engravidar durante o tratamento com ECALTA.
Não é conhecido o efeito de ECALTA em mulheres a amamentar. Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de usar.
ECALTA durante a amamentação Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
ECALTA contém frutose
Este medicamento contém frutose (um tipo de açúcar). Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de utilizar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar Ecalta: Posologia
ECALTA será sempre preparado e administrado por um médico ou profissional de saúde (encontrará mais informações sobre o método de preparação deste medicamento no final do Folheto Informativo na secção dedicada a médicos e profissionais de saúde).
O tratamento começa com 200 mg no primeiro dia (dose de carga). Isto será seguido por uma dose diária de 100 mg (dose de manutenção).
ECALTA é-lhe administrado uma vez por dia por perfusão lenta (gota a gota) numa veia. Isso levará pelo menos 1,5 horas para a dose de manutenção e 3 horas para a dose de ataque.
O seu médico determinará a duração do tratamento e a quantidade de ECALTA que receberá por dia e verificará a sua resposta ao tratamento e a sua condição.
Em geral, o tratamento deve continuar por pelo menos 14 dias a partir do último dia em que Candida foi detectada no sangue.
Se você esquecer de usar ECALTA
Uma vez que este medicamento ser-lhe-á administrado sob rigorosa supervisão médica, é improvável que uma dose seja esquecida. No entanto, informe o seu médico ou farmacêutico se você acha que uma dose foi esquecida.
Não deve receber uma dose a dobrar do seu médico.
Se você parar de tomar ECALTA
Se o seu médico parar de tomar ECALTA, não deverá haver efeito.
O seu médico pode prescrever outro medicamento após o tratamento com ECALTA para continuar o tratamento da infecção fúngica ou para prevenir o seu regresso.
Se os sintomas originais da infecção reaparecerem, informe o seu médico ou outro profissional de saúde imediatamente.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Reconstituição
Cada frasco para injetáveis deve ser reconstituído sob condições assépticas com 30 ml de água para preparações injetáveis para obter uma concentração de 3,33 mg / ml. O tempo de reconstituição pode durar até 5 minutos. Após uma diluição subsequente, a solução deve ser eliminada se for identificada a presença de partículas ou descoloração.
A solução reconstituída pode ser armazenada até 25 ° C por até 24 horas antes da próxima diluição.
Diluição e infusão
Para obter uma concentração de anidulafungina igual a 0,77 mg / ml. A tabela abaixo mostra os volumes necessários para cada dose.
Requisitos de diluição para administração de ECALTA
A: Cloreto de sódio para infusão 9 mg / ml (0,9%) ou glicose para infusão 50 mg / ml (5%)
B: A concentração da solução para perfusão é 0,77 mg / mL. A taxa de infusão não deve exceder 1,1 mg / min (equivalente a 1,4 mL / min quando reconstituída e diluída de acordo com as instruções).
Sempre que a solução e o recipiente o permitirem, os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente antes da administração para detetar a presença de partículas ou descoloração.Se for identificada a presença de partículas ou descoloração, a solução deve ser rejeitada.
Apenas para uso único. O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
Superdosagem O que fazer se você tiver tomado Ecalta em excesso
Se estiver preocupado com a possibilidade de receber mais ECALTA do que deveria, informe o seu médico ou outro profissional de saúde imediatamente.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Ecalta
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham. Alguns desses efeitos colaterais serão observados pelo seu médico enquanto ele monitora sua resposta e condição.
Reações alérgicas com risco de vida, incluindo dificuldade em respirar com sibilos ou piora de erupções cutâneas pré-existentes, foram raramente relatadas durante a administração de ECALTA.
Efeitos colaterais graves - informe o seu médico ou outro profissional de saúde imediatamente se tiver algum dos seguintes:
- Convulsões (ataques)
- Vermelhidão
- Erupção cutânea, coceira
- Ondas de calor
- Urticária
- Contração repentina dos músculos das vias aéreas, que pode causar respiração ofegante ou tosse
- Dificuldade em respirar
Outros efeitos colaterais
Os efeitos secundários muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas) são:
- Níveis baixos de potássio no sangue (hipocalemia)
- Diarréia
- Náusea
Os efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas) são:
- Convulsões (ataques)
- Dor de cabeça
- Ele vomitou
- Alterações nos testes de função hepática
- Erupção cutânea, coceira
- Alterações nos testes de função renal
- Alteração do fluxo de bile da vesícula biliar para o intestino (colestase)
- Níveis elevados de açúcar no sangue
- Pressão alta
- Pressão sanguínea baixa
- Contração repentina dos músculos das vias aéreas, que pode causar respiração ofegante ou tosse
- Dificuldade em respirar
Os efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas) são:
- Distúrbios de coagulação
- Vermelhidão
- Ondas de calor
- Dor de estômago
- Urticária
- Dor no local da injeção
Os efeitos indesejáveis de frequência desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) são:
- Reações alérgicas que são fatais
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação V. Ao comunicar os efeitos secundários, pode ajudar. para fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C).
A solução reconstituída pode ser armazenada até 25 ° C por até 24 horas. A solução para perfusão pode ser conservada a 25 ° C (temperatura ambiente) até 48 horas ou congelada durante pelo menos 72 horas e deve ser administrada a 25 ° C (temperatura ambiente) dentro de 48 horas.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico.
Outra informação
O que ECALTA contém
O ingrediente ativo é a anidulafungina. Cada frasco para injetáveis de pó contém 100 mg de anidulafungina
Os outros componentes são: frutose, manitol, polissorbato 80, ácido tartárico, hidróxido de sódio (para ajuste do pH), ácido clorídrico (para ajuste do pH).
Qual o aspecto de ECALTA e conteúdo da embalagem
ECALTA está disponível em embalagens contendo 1 frasco para injectáveis de 100 mg pó para concentrado para solução para perfusão.
O pó é branco a esbranquiçado.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
ECALTA 100 MG PÓ PARA CONCENTRADO PARA SOLUÇÃO PARA INFUSÃO
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injetáveis contém 100 mg de anidulafungina.
A solução reconstituída contém 3,33 mg / ml de anidulafungina e a solução diluída contém 0,77 mg / ml de anidulafungina.
Excipiente com efeitos conhecidos: frutose 102,5 mg por frasco.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Pó para concentrado para solução para perfusão.
Liofilizado sólido branco a esbranquiçado.
A solução reconstituída tem um pH de 3,5 a 5,5.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Tratamento da candidíase invasiva em doentes adultos (ver secções 4.4 e 5.1).
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento com ECALTA deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento de infecções fúngicas invasivas. Amostras de culturas de fungos devem ser coletadas antes do início da terapia. A terapia pode ser iniciada antes que os resultados do teste de cultura sejam conhecidos e pode ser adaptada de acordo quando esses resultados estiverem disponíveis.
Dosagem
Uma única dose de ataque de 200 mg deve ser administrada no primeiro dia de tratamento, seguida de 100 mg por dia depois disso. A duração do tratamento deve ser baseada na resposta clínica do paciente. Em geral, a terapia antifúngica deve continuar por pelo menos 14 dias após a última cultura positiva.
Duração do tratamento
Não há dados suficientes para apoiar o uso da dose de 100 mg por um período de tratamento superior a 35 dias.
Pacientes com insuficiência renal e hepática
Não são necessários ajustes de dosagem em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave. Não são necessários ajustes de dosagem em pacientes com qualquer grau de insuficiência renal, incluindo pacientes em diálise. ECALTA pode ser administrado independentemente de quando é realizada a diálise (ver secção 5.2).
Outras populações de pacientes especiais
Não são necessários ajustes de dose em pacientes adultos com base no sexo, peso, etnia, positividade para HIV ou em pacientes idosos (ver secção 5.2).
População pediátrica
A segurança e eficácia de ECALTA em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas Os dados atualmente disponíveis estão descritos na secção 5.2, mas não é possível deduzir o regime recomendado.
Método de administração
Apenas para administração intravenosa.
ECALTA deve ser reconstituído com água para preparações injetáveis numa concentração de 3,33 mg / ml e subsequentemente diluído para uma concentração de 0,77 mg / ml. Para obter instruções sobre a reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
Recomenda-se que ECALTA seja administrado a uma taxa de perfusão que não exceda 1,1 mg / min (equivalente a 1,4 ml / min quando o pó é reconstituído e diluído de acordo com as instruções). As reações associadas à perfusão são pouco frequentes quando a taxa de perfusão da anidulafungina não excede 1,1 mg / min (ver secção 4.4).
ECALTA não deve ser administrado em bólus.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
Hipersensibilidade a outros medicamentos da classe da equinocandina.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
ECALTA não foi estudado em pacientes com endocardite, osteomielite ou meningite de Candida.
A eficácia de ECALTA foi avaliada apenas num número limitado de doentes neutropénicos (ver secção 5.1).
Efeitos hepáticos
Foi observado um aumento nos níveis das enzimas hepáticas em indivíduos saudáveis e em pacientes tratados com anidulafungina. Ocorreram alterações hepáticas clinicamente significativas em alguns doentes com problemas médicos subjacentes graves tratados com vários medicamentos concomitantes juntamente com anidulafungina. Episódios de disfunção hepática significativa, hepatite e insuficiência hepática foram incomuns nos estudos clínicos. Pacientes com elevação das enzimas hepáticas durante o tratamento com anidulafungina devem ser monitorados para possível piora da função hepática e avaliar a relação risco-benefício da continuação da terapia com anidulafungina.
Reações anafiláticas
Durante o uso de anidulafungina, foram relatadas reações anafiláticas, incluindo choque, Se tais reações ocorrerem, a administração de anidulafungina deve ser interrompida e as terapias apropriadas aplicadas.
Reações relacionadas à infusão
Durante o tratamento com anidulafungina, foram notificadas reações adversas relacionadas com a perfusão, incluindo erupção cutânea, urticária, rubor, prurido, dispneia, broncoespasmo e hipotensão. As reações adversas relacionadas com a perfusão são pouco frequentes quando a velocidade de perfusão não excede 1,1 mg / min.
O agravamento das reações relacionadas com a perfusão após a administração concomitante de anestésicos foi observado num estudo não clínico (em ratos) (ver secção 5.3). A relevância clínica deste efeito é desconhecida. No entanto, é necessário precaução quando a anidulafungina é administrada juntamente com agentes anestésicos.
Conteúdo de frutose
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
A anidulafungina não é um substrato clinicamente relevante, indutor ou inibidor das isoenzimas do citocromo P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). É importante ressaltar que os estudos no vitro eles não descartam completamente a possibilidade de interações na Vivo.
Foram realizados estudos de interação com anidulafungina e outros medicamentos para os quais a coadministração é provável. Não é recomendado ajuste posológico destes medicamentos ou da anidulafungina quando esta é administrada com ciclosporina, voriconazol e tacrolimus e nenhum ajuste posológico de anidulafungina é recomendado quando administrada em conjunto com anfotericina B ou rifampicina.
População pediátrica
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não existem dados adequados sobre a utilização de anidulafungina em mulheres grávidas.
Foram observados efeitos de desenvolvimento ligeiros em coelhos tratados com andidulafungina durante a gravidez na presença de toxicidade materna (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. Portanto, o uso de anidulafungina na gravidez não é recomendado.
Hora da alimentação
Os estudos em animais demonstraram que a anidulafungina é excretada no leite materno. Não se sabe se a anidulafungina é excretada no leite materno. A decisão de continuar / descontinuar a amamentação ou a terapia com anidulafungina deve ser tomada levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento com anidulafungina para a mãe.
Fertilidade
Para a anidulafungina, não foram observados efeitos sobre a fertilidade em estudos realizados em ratos machos e fêmeas (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Quinhentos e sessenta e cinco indivíduos foram tratados com doses únicas ou múltiplas de anidulafungina intravenosa em ensaios clínicos: 1.308 pacientes em ensaios clínicos de Fase 2/3 (923 pacientes com candidíase / candidíase invasiva, 355 pacientes com candidíase oral / esofágica, 30 pacientes com aspergilose invasiva) e 257 pacientes em estudos de fase 1.
O perfil de segurança da anidulafungina é baseado em 840 pacientes com candidemia / candidíase invasiva tratados com a dose diária recomendada de 100 mg em 9 estudos. Inicialmente, em 3 estudos (um comparativo contra fluconazol, dois não comparativos) 204 pacientes foram examinados; a duração média do tratamento intravenoso nesses pacientes foi de 13,5 dias (intervalo de 1 a 38 dias) e 119 pacientes foram tratados com anidulafungina por ≥ 14 dias. Em 6 outros estudos (dois comparativos contra caspofungina e quatro não comparativos), 636 pacientes foram examinados, incluindo 53 neutropênicos e 131 com infecção de tecido profundo; a duração média do tratamento intravenoso em pacientes neutropênicos e pacientes com infecção de tecido profundo nesses estudos foi de 10,0 (intervalo de 1 a 42) e 14,0 (intervalo de 1 a 42) dias, respectivamente. As reações adversas foram geralmente de gravidade ligeira a moderada e raramente conduziram à descontinuação do tratamento.
Foram notificadas reações adversas relacionadas com a perfusão durante o tratamento com anidulafungina em ensaios clínicos, conforme resumido na Tabela 1, tais como: rubor, rubor, prurido, erupção cutânea e urticária.
Reações adversas tabuladas
A tabela abaixo inclui reações adversas por todas as causas (termos MedDRA) observadas em 840 indivíduos tratados com 100 mg de anidulafungina com frequência correspondente muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100 a
Tabela 1. Tabela de reações adversas
* Consulte a seção 4.4.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. No "Anexo V .
04.9 Overdose
Tal como acontece com qualquer sobredosagem, devem ser utilizadas as medidas gerais de suporte necessárias.
Em caso de sobredosagem, podem ocorrer as reações adversas listadas na secção 4.8.
Em ensaios clínicos, uma dose única de 400 mg de anidulafungina foi administrada inadvertidamente como dose de carga. Não foram notificadas reações adversas. Não foi observada toxicidade limitante da dose num estudo envolvendo 10 voluntários saudáveis. Administrou uma dose de carga de 260 mg, seguida de 130 mg por dia; 3 de 10 indivíduos relataram um aumento transitório e assintomático nas transaminases (≤ 3 x Limite Normal Superior (LSN)).
ECALTA não é dialisável.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antifúngicos para uso sistêmico, outros antifúngicos para uso sistêmico.
Código ATC: JO2AX06.
Mecanismo de ação
A anidulafungina é uma "equinocandina semissintética, um lipopeptídeo sintetizado a partir de um produto de fermentação de"Aspergillus nidulans.
A anidulafungina inibe seletivamente a beta-D-glucano-sintase, uma enzima encontrada em células fúngicas, mas não em células de mamíferos. Isso envolve uma "inibição da formação de beta-D-glucana, um componente essencial da parede celular do fungo. A anidulafungina demonstrou uma" atividade fungicida contra Candida spp. e uma "atividade contra as áreas de crescimento de células ativas das hifas Aspergillus fumigatus.
Atividades em vitro
A anidulafungina mostrou uma "atividade em vitro para C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei E C. tropicalis. Para a relevância clínica destes dados, consulte "Eficácia clínica e segurança" Aspergillus fumigatus.
Isolados com mutações nas regiões de ponto quente do gene alvo foram associados a falhas clínicas ou início de novas infecções fúngicas (avanço) O tratamento com caspofungina está envolvido na maioria dos casos clínicos. No entanto, em experimentos com animais, essas mutações conferem resistência cruzada a todas as três equinocandinas, portanto, até que mais experiência clínica seja adquirida com a anidulafungina, esses isolados são classificados como resistentes às equinocandinas.
A atividade em vitro de anidulafungina contra as espécies de Candida não é uniforme. Especificamente para C. parapsilosis MICs (Concentrações Inibitórias Mínimas) de anidulafungina são maiores do que as de outras espécies de Candida. O "Comitê Europeu de Teste de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) definiu uma técnica padronizada para o teste de sensibilidade à anidulafungina das espécies Candida bem como os respectivos breakpoints interpretativos.
Tabela 2. Pontos de interrupção EUCAST
1 C. parapsilosis tem uma "alteração intrínseca no gene alvo, que é o provável mecanismo responsável pelos MICs mais elevados do que outras espécies de Candida. Em estudos clínicos, o resultado da anidulafungina com C. parapsilose no entanto, o uso de equinocandinas na candidemia não foi estatisticamente diferente das outras espécies C. parapsilosis pode não ser considerada uma terapia de primeira escolha
2 EUCAST não determinou pontos de corte não relacionados à espécie para Anidulafungina
Atividades na Vivo
A anidulafungina administrada por via parenteral foi eficaz contra espécies de Candida em modelos de camundongos e coelhos imunocompetentes e imunocomprometidos. O tratamento com anidulafungina prolongou a taxa de sobrevivência e também reduziu a carga de Candida spp. no órgão em questão, quando determinado em intervalos entre 24 e 96 horas a partir do último tratamento.
As infecções estudadas em animais de laboratório incluíram infecção disseminada C. albicans em coelhos neutropênicos, infecção esofágica / orofaríngea em coelhos neutropênicos com C. albicans resistente ao fluconazol e infecção disseminada camundongos neutropênicos com infecções C. glabrata resistente ao fluconazol.
Eficácia clínica e segurança
Candidemia e outras formas de candidíase invasiva
A segurança e eficácia da anidulafungina foram avaliadas em um ensaio clínico principal, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de Fase 3, realizado em vários países, principalmente em pacientes não neutropênicos, com candidemia e em um número limitado de pacientes com infecções profundas. Candida localizada nos tecidos ou associada à formação de abscessos. Pacientes com endocardite, osteomielite ou meningite de Candida, ou aqueles com infecções de C. krusei, foram especificamente excluídos do estudo. Os pacientes foram randomizados para receber anidulafungina (200 mg de dose de ataque intravenoso seguido de 100 mg por dia por via intravenosa) ou fluconazol (800 mg de dose de ataque intravenoso seguido de 400 mg por dia) e foram estratificados com a escala APACHE II (≤ 20 e> 20) e com base na presença ou ausência de neutropenia. O tratamento foi administrado por pelo menos 14 dias e por não mais que 42 dias. Os pacientes em ambos os braços de tratamento puderam mudar para fluconazol oral após pelo menos 10 dias de terapia intravenosa, desde que fossem capazes de tolerar o tratamento oral e estivessem afebril por pelo menos 24 horas e as hemoculturas mais recentes fossem negativas por Candida spp.
Pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo e que tiveram uma cultura positiva para Candida spp. de um local normalmente estéril antes da inscrição no estudo foram incluídos na população com intenção de tratar modificada (MITT). Na análise de eficácia primária (resposta geral no final da terapia intravenosa nas populações MITT) a anidulafungina foi comparada ao fluconazol em um pré- comparação estatística definida em dois estágios (não inferioridade seguida de superioridade). Uma resposta geral bem-sucedida exigiu melhora clínica e erradicação microbiológica.Os pacientes foram acompanhados por seis semanas após a conclusão de toda a terapia.
Duzentos e cinquenta e seis pacientes, com idades entre 16 e 91 anos, foram randomizados para tratamento e receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. As espécies mais frequentemente isoladas na visita de linha de base foram C. albicans (63,8% anidulafungina, 59,3% fluconazol), seguido por C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - com respectivamente 20, 13 e 15 cepas das últimas 3 espécies no grupo da anidulafungina. A maioria dos pacientes tinha um escore APACHE II ≤ 20 e um número muito pequeno de pacientes era neutropênico.
Os dados de eficácia, globais e relacionados aos vários subgrupos, são mostrados abaixo na Tabela 3.
a Calculado como anidulafungina sem fluconazol
b Com ou sem candidemia concomitante
c Intra-abdominal
d Dados apresentados para pacientes com um único patógeno no início do estudo
e intervalos de confiança de 98,3%, para comparações múltiplas feitas em momentos subsequentes por meio de análise post-hoc.
As taxas de mortalidade em ambos os braços de tratamento com anidulafungina e fluconazol são mostradas abaixo na Tabela 4:
Dados adicionais em pacientes neutropênicos
A eficácia da anidulafungina (200 mg de dose de carga intravenosa seguida de 100 mg por dia por via intravenosa) em pacientes neutropênicos adultos (definida com uma contagem absoluta de neutrófilos ≤ 500 células / mm3, leucócitos ≤ 500 células / mm3 ou investigador classificado como neutropênico na linha de base) com Candidíase invasiva confirmada microbiologicamente foi avaliada em uma "análise agrupada de 5 estudos prospectivos (1 comparativo contra caspofungina e 4 abertos, não comparativos). Os pacientes foram tratados por pelo menos 14 dias. Em pacientes clinicamente estáveis, a mudança para a terapia azólica oral foi permitida após pelo menos 5-10 dias de tratamento com anidulafungina. Um total de 46 pacientes foi incluído na análise. A maioria dos pacientes tinha candidemia isolada (84,8%; 39/46). Os patógenos mais frequentemente isolados no início do estudo foram C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46), e C. glabrata (15,2%; 7/46). A taxa de resposta geral de sucesso no final do tratamento intravenoso (desfecho primário) foi de 26/46 (56,5%) e no final de todos os tratamentos foi de 24/46 (52,2%). A mortalidade por todas as causas até o final do estudo (visita de acompanhamento de 6 semanas) foi de 21/46 (45,7%).
A eficácia da anidulafungina em pacientes neutropênicos adultos (definida com uma contagem absoluta de neutrófilos ≤ 500 células / mm3 no início do estudo) com candidíase invasiva foi avaliada em um estudo prospectivo, controlado, duplo-cego e randomizado.Os pacientes elegíveis foram tratados com anidulafungina (dose de ataque intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg por dia por via intravenosa) ou caspofungina (dose de ataque intravenosa de 70 mg seguida de 50 mg por dia por via intravenosa) (randomização 2: 1). Os pacientes foram tratados por pelo menos 14 dias.
Em pacientes clinicamente estáveis, a mudança para a terapia azólica oral foi permitida após pelo menos 10 dias de tratamento do estudo. Um total de 14 pacientes neutropênicos com candidíase invasiva confirmada microbiologicamente (população MITT) (11 anidulafungina, caspofungina) foram incluídos no estudo. A maioria dos pacientes apresentava candidemia isolada. Os patógenos mais frequentemente isolados no início do estudo foram C. tropicalis (4 anidulafungina, 0 caspofungina), C.. parapsilose (2 anidulafungina, 1 caspofungina), C. krusei (2 anidulafungina, 1 caspofungina) C. ciferrii (2 anidulafungina, 0 caspofungina). A taxa de resposta geral bem-sucedida no final do tratamento intravenoso (desfecho primário) foi 8/11 (72,7%) para anidulafungina e 3/3 (100%) para caspofungina (diferença -27,3, IC 95%: -80,9, 40,3); a taxa de resposta de sucesso geral no final de todos os tratamentos foi 8/11 (72,7%) para anidulafungina e 3/100%) para caspofungina (diferença -27,3, IC 95%: -80, 9, 40,3). Todas as causas de mortalidade até a visita de acompanhamento de 6 semanas para anidulafungina (população MITT) foi de 4/11 (36,4%) e 2/3 (66,7%) para a caspofungina.
Pacientes com candidíase invasiva confirmada microbiologicamente (população MITT) e neutropenia foram identificados em uma "análise agrupada de 4 estudos prospectivos não comparativos, de rótulo aberto, de desenho semelhante. A eficácia da anidulafungina (200 mg de dose de carga por via intravenosa seguida de 100 mg por dia por via intravenosa) foi avaliada em 35 pacientes adultos neutropênicos definidos com uma contagem absoluta de neutrófilos ≤ 500 células / mm3 ou em 22 pacientes com leucócitos ≤ 500 células / mm3 ou em 13 pacientes classificados pelo investigador como neutropênicos no início do estudo. Os pacientes foram tratados por pelo menos 14 dias. Em pacientes clinicamente estáveis, a mudança para a terapia azólica oral foi permitida após pelo menos 5-10 dias de tratamento com anidulafungina. A maioria dos pacientes apresentou candidemia isolada (85,7%). Os patógenos mais frequentemente isolados no início do estudo foram C. tropicalis (12 pacientes), C. albicans (7 pacientes), C. glabrata (7 pacientes), C. krusei (7 pacientes) e C. parapsilosis (6 pacientes). A taxa geral de resposta bem-sucedida ao final do tratamento intravenoso (desfecho primário) foi de 18/35 (51,4%) e 16/35 (45,7%) ao final de todos os tratamentos. A mortalidade por todas as causas no dia 28 foi de 10/35 (28,6%). A taxa de resposta geral de sucesso no final do tratamento intravenoso e no final de todos os tratamentos foi de 7/13 (53,8%) para ambos os 13 pacientes classificados pelo investigador como neutropênicos no início do estudo.
Dados adicionais em pacientes com infecções profundas do tecido
A eficácia da anidulafungina (200 mg de dose de carga intravenosa seguida de 100 mg por dia por via intravenosa) em pacientes adultos com candidíase de tecido profundo confirmada microbiologicamente foi avaliada em uma análise agrupada de 5 estudos prospectivos de projeto semelhante (1 comparativo e 4 em aberto). Os pacientes foram tratados por pelo menos 14 dias. Nos 4 estudos abertos, a mudança para a terapia azólica oral foi permitida após pelo menos 5-10 dias de tratamento com anidulafungina. Um total de 129 pacientes foram incluídos na análise. Vinte e um pacientes (16,3%) apresentaram candidemia concomitante. O escore APACHE II médio foi de 14,9 (variação de 2-44). Os locais de infecção mais frequentes foram a cavidade peritoneal 54,3%, 70/129), o trato hepatobiliar (7,0%, 9/129), a cavidade pleural (5,4%, 7/129) e o rim (3,1%, 4/129) Os patógenos mais frequentemente isolados do tecido profundo no início do estudo foram C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) e C. krusei (5,4%; 7/129). A Tabela 5 relata a taxa geral de sucesso no final do tratamento intravenoso (desfecho primário) e no final de todos os tratamentos, bem como todas as causas de mortalidade até a consulta de acompanhamento de 6 semanas.
uma resposta de sucesso geral foi definida como sucesso clínico e microbiológico
b EOIVT, fim do tratamento intravenoso; EOT, fim de todo tratamento
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Características gerais da farmacocinética
A farmacocinética da anidulafungina foi caracterizada em voluntários saudáveis, em populações especiais e em pacientes. Baixa variabilidade interindividual foi observada na exposição sistêmica (coeficiente de variação? 25%) curso estável foi alcançado no primeiro dia após uma dose de ataque (duas vezes a dose de manutenção).
Distribuição
A farmacocinética da anidulafungina é caracterizada por uma meia-vida de distribuição rápida (0,5-1 hora) e um volume de distribuição de 30-50 L, que é semelhante ao volume de fluido corporal total.
A anidulafungina liga-se extensivamente (> 99%) às proteínas plasmáticas. Não foram realizados estudos específicos sobre a distribuição da anidulafungina nos tecidos em humanos, pelo que não existe informação disponível sobre a penetração da anidulafungina no líquido cefalorraquidiano (LCR) e / ou através da barreira hematoencefálica.
Biotransformação
Não foi observado metabolismo hepático da anidulafungina. A anidulafungina não é um substrato, indutor ou inibidor clinicamente relevante das isoenzimas do citocromo P450. É improvável que a anidulafungina tenha efeitos clinicamente relevantes no metabolismo dos medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450.
A anidulafungina é transformada por degradação química lenta em temperaturas fisiológicas e pH em um peptídeo de circuito aberto desprovido de atividade antifúngica. A meia-vida de degradação em vitro de anidulafungina em condições fisiológicas é de cerca de 24 horas. O produto de circuito aberto na Vivoé subsequentemente convertido em agentes de degradação de peptídeos e eliminado principalmente por excreção biliar.
Eliminação
A depuração da anidulafungina é de aproximadamente 1 l / h. A anidulafungina tem uma meia-vida de eliminação predominante de aproximadamente 24 horas que caracteriza a maior parte do perfil de concentração plasmática-tempo e uma meia-vida terminal de 40-50 horas que caracteriza a fase de eliminação terminal do perfil.
Num estudo clínico de dose única, anidulafungina radiomarcada (14C) (≥ 88 mg) foi administrada a voluntários saudáveis. Aproximadamente 30% da dose radioativa administrada foi eliminada nas fezes ao longo de 9 dias e menos de 10% da dose foi recuperada como fármaco inalterado. Menos de 1% da dose radioativa administrada foi excretada na urina e isso indica depuração renal insignificante . As concentrações de anidulafungina caíram abaixo dos limites inferiores de quantificação 6 dias após a administração. Quantidades insignificantes de radioatividade derivada do fármaco foram reveladas no sangue, urina e fezes 8 semanas após a administração.
Linearidade
A anidulafungina exibe farmacocinética linear em uma ampla gama de doses únicas diárias (15-130 mg).
Populações de pacientes especiais
Pacientes com infecções fúngicas
A farmacocinética da anidulafungina em pacientes com infecções fúngicas é semelhante à observada em indivíduos saudáveis com base em análises farmacocinéticas populacionais. Com o regime de dosagem diária de 200/100 mg a uma taxa de infusão de 1,1 mg / min, Cmax em curso estável e as concentrações mínimas (Cmin) atingiram 7 e 3 mg / l, respectivamente, com AUC média em curso estável de cerca de 110 mg • h / l.
Peso
Embora o peso tenha sido identificado como uma fonte de variabilidade na depuração pela análise farmacocinética da população, o peso tem uma importância clínica mínima na farmacocinética da anidulafungina.
Gênero de pertença
As concentrações plasmáticas de anidulafungina em voluntários masculinos e femininos foram semelhantes. Em estudos realizados em pacientes com doses múltiplas, a depuração do medicamento foi ligeiramente mais rápida (aproximadamente 22%) nos homens.
Cidadãos idosos
A análise farmacocinética populacional mostrou que a depuração mediana diferiu ligeiramente entre o grupo de idosos (idade ≥ 65 anos, CL mediana = 1,07 l / h) e o grupo de não idosos (idade
Raça
A farmacocinética da anidulafungina foi semelhante em indivíduos caucasianos, negros, asiáticos e hispânicos.
Positividade para HIV
Os ajustes posológicos não são necessários em pacientes HIV-positivos, independentemente da terapia antirretroviral concomitante.
Insuficiência Hepática
A anidulafungina não é metabolizada pelo fígado. A farmacocinética da anidulafungina foi examinada em indivíduos com insuficiência hepática Child-Pugh grau A, B ou C. As concentrações de anidulafungina não aumentaram em indivíduos com qualquer grau de insuficiência hepática.
Embora tenha sido observada uma ligeira redução na AUC em pacientes com insuficiência hepática de Child-Pugh grau C, a redução estava dentro da faixa das estimativas populacionais observadas em indivíduos saudáveis.
Falência renal
A anidulafungina tem depuração renal insignificante (função renal normal. A anidulafungina não é dialisável e pode ser administrada independentemente de quando a diálise é realizada.
Pacientes pediátricos
A farmacocinética da anidulafungina após pelo menos 5 doses diárias foi examinada em 24 indivíduos imunocomprometidos pediátricos (idade 2-11 anos) e adolescentes (12-17 anos) com neutropenia. o curso estável foi alcançada no primeiro dia após uma dose de carga (duas vezes a dose de manutenção) e a Cmax e AUCss em curso estável aumentou proporcionalmente à dose. A exposição sistêmica após a administração da dose de manutenção de 0,75 mg e 1,5 mg / kg / dia nesta população foi comparável à observada em adultos após a administração de 50 e 100 mg / dia, respectivamente.Os esquemas de dosagem foram bem tolerados por esses pacientes.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Nos estudos de 3 meses, a evidência de toxicidade hepática, incluindo um aumento nas enzimas e alterações morfológicas, foi observada em ratos e macacos tratados com doses de 4 a 6 vezes a exposição terapêutica clínica prevista. em vitro E na Vivo com anidulafungina não apresentou evidência de potencial genotóxico. Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico da anidulafungina.
A administração de anidulafungina a ratos não mostrou efeitos na reprodução, incluindo fertilidade em machos e fêmeas.
A anidulafungina atravessou a barreira placentária em ratos e foi detectada no plasma fetal.
Os estudos sobre o desenvolvimento embriofetal foram realizados com doses entre 0,2 e 2 vezes (ratos) e entre 1 e 4 vezes (coelhos) a dose terapêutica de manutenção proposta de 100 mg / dia. A anidulafungina não produziu nenhum tipo de toxicidade no desenvolvimento relacionada ao medicamento em ratos testados na dose máxima. Os efeitos no desenvolvimento observados em coelhos (peso corporal ligeiramente reduzido) ocorreram apenas na dose mais elevada testada, uma dose que também produziu toxicidade materna.
A concentração de anidulafungina no cérebro foi baixa (razão cérebro / plasma de aproximadamente 0,2) em ratos adultos e neonatos não infectados após uma dose única. No entanto, as concentrações cerebrais aumentaram em ratos neonatos não infectados após 5 doses diárias (razão cérebro / plasma de aproximadamente 0,7). Em estudos de dose múltipla em coelhos com candidíase disseminada e em camundongos com infecção do SNC causada por Candida, a anidulafungina reduziu a carga fúngica no cérebro.
Os ratos foram tratados com três doses de anidulafungina e anestesiados dentro de uma hora usando uma combinação de cetamina e xilazina. Os ratos no grupo de dose mais alta relataram reações relacionadas à infusão que foram agravadas pela anestesia. Alguns ratos no grupo de dose intermediária relataram reações semelhantes, mas somente após a administração da anestesia.
Nenhuma reação adversa foi relatada em animais tratados com a dose mais baixa na presença ou ausência de anestesia e no grupo de dose intermediária na ausência de anestesia, nenhuma reação relacionada à infusão ocorreu.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Frutose
Manitol
Polissorbato 80
Ácido tartárico
Hidróxido de sódio (para ajuste de pH)
Ácido clorídrico (para ajuste de pH)
06.2 Incompatibilidade
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.
06.3 Período de validade
3 anos.
São permitidas variações de temperatura de 96 horas até 25 ° C, e o pó pode ser devolvido às condições de armazenamento refrigerado.
Solução reconstituída:
A solução reconstituída pode ser armazenada até 25 ° C por até 24 horas.
A estabilidade físico-química da solução reconstituída em uso foi demonstrada por 24 horas a 25 ° C.
Do ponto de vista microbiológico, observadas as condições assépticas ideais, a solução reconstituída pode ser utilizada até 24 horas depois se mantida a 25 ° C.
Solução para infusão:
A solução para perfusão pode ser conservada a 25 ° C durante 48 horas ou congelada durante pelo menos 72 horas.
A estabilidade físico-química da solução para perfusão em uso foi demonstrada por 48 horas a 25 ° C.
Do ponto de vista microbiológico, observando as condições ótimas de assepsia, a solução para infusão pode ser utilizada por um período de 48 horas após o preparo se armazenada a 25 ° C.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C).
Para condições de conservação após reconstituição e diluição do medicamento, ver secção 6.3.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Frasco de vidro Tipo I de 30 ml com rolha elastomérica (borracha butílica com revestimento de polímero inerte na superfície em contato com o produto e com lubrificante na superfície superior para facilitar a produção) e selo de alumínio com tampa flip-off.
Embalagem com 1 frasco para injetáveis.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Nenhuma instrução especial para descarte.
ECALTA deve ser reconstituído com água para preparações injetáveis e subsequentemente diluído com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg / ml (0,9%) com glicose 50 mg / ml (5%) para perfusão APENAS. Não foi estabelecida a compatibilidade de ECALTA reconstituído com substâncias intravenosas, aditivos ou medicamentos diferentes de cloreto de sódio 9 mg / ml (0,9%) ou glucose 50 mg / ml (5%).
Reconstituição
Cada frasco para injetáveis deve ser reconstituído sob condições assépticas com 30 ml de água para preparações injetáveis para obter uma concentração de 3,33 mg / ml. O tempo de reconstituição pode durar até 5 minutos. Após uma diluição subsequente, a solução deve ser eliminada se for identificada a presença de partículas ou descoloração.
Diluição e infusão
O conteúdo do frasco para injectáveis reconstituído deve ser transferido sob condições assépticas para um saco intravenoso (ou frasco) contendo cloreto de sódio para perfusão 9 mg / ml (0,9%) ou glucose para perfusão 50 mg / ml 5%) de modo a obter uma concentração de anidulafungina igual a 0,77 mg / ml. A tabela abaixo mostra os volumes necessários para cada dose.
Requisitos de diluição para administração de ECALTA
A Cloreto de sódio para infusão de 9 mg / ml (0,9%) ou glicose para infusão de 50 mg / ml (5%)
B A concentração da solução para perfusão é 0,77 mg / ml
A taxa de perfusão não deve exceder 1,1 mg / min (equivalente a 1,4 ml / min quando reconstituído e diluído de acordo com as instruções) (ver secções 4.2, 4.4 e 4.8).
Sempre que a solução e o recipiente o permitirem, os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente antes da administração para detetar a presença de partículas ou descoloração.Se for identificada a presença de partículas ou descoloração, a solução deve ser rejeitada.
Medicamentos não utilizados e resíduos derivados deste medicamento devem ser descartados de acordo com os regulamentos locais
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Pfizer Limited
Ramsgate Road, Sandwich
Kent, CT13 9NJ, Reino Unido.
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/07/416/002
038382026
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 20 de setembro de 2007
Data da renovação mais recente: 23 de agosto de 2012
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
26 de agosto de 2014
