Imunoterapia para a doença de Alzheimer

. A imunoterapia está se mostrando uma estratégia de tratamento potencialmente promissora, com base na neuropatologia humana e em estudos pré-clínicos.

Imunoterapia: alvos terapêuticos

Apesar dos esforços de pesquisa, os mecanismos exatos que levam à doença de Alzheimer (DA) permanecem amplamente desconhecidos: isso representa uma limitação para a identificação de possíveis alvos terapêuticos para a imunização eficaz na prevenção ou modificação da doença.

A progressão da doença não é bem conhecida, mas acredita-se que seja pelo menos em parte e para algumas formas de DA ligada ao metabolismo alterado das proteínas β-amilóide e tau que se manifesta como um acúmulo de placas β-amilóide e emaranhados neurofibrilares de tau (NFT) no cérebro.

Durante a última década, muitos esforços foram conduzidos por empresas farmacêuticas para objetivar a eliminação de fragmentos do peptídeo β-amiloide (Aβ) dos cérebros de pacientes com doença de Alzheimer por meio da administração de:

Antígenos Aβ (vacinação ativa): os pacientes recebem injeções do mesmo antígeno;
Anticorpos anti-Aβ (vacinação passiva): os anticorpos monoclonais (mAb) são usados contra várias porções dos peptídeos β-amilóides (solúveis, depositados, oligoméricos).

foi capaz de levar à redução do acúmulo de β-amiloide em camundongos transgênicos, que desenvolveram um excesso do precursor da proteína APP (Amyloid Precursor Protein).

Também em modelos animais, foi demonstrado que tanto a administração de vacinas quanto a imunoterapia passiva (termo usado quando células imunes efetoras ativadas específicas são infundidas diretamente no paciente, e não são induzidas ou expandidas no organismo), levaram a uma melhora .de desempenho cognitivo em associação com um aumento na eliminação de depósitos de placa amilóide.

Observação. A depuração, em farmacologia, indica o volume virtual de plasma que é purificado de uma determinada substância "x" na unidade de tempo.

Estudos obtidos por imagens do cérebro (em particular com tomografia por emissão de pósitrons, PET) mostraram que entre os participantes nos ensaios clínicos de imunoterapia passiva com anticorpos anti-Aβ, houve uma redução dos ligantes amilóides após 18 meses de Isso sugeriu o potencial de redução a quantidade de β-amilóide solúvel ou depositada em placa nos cérebros de pacientes com Alzheimer.

Até o momento, a identificação de uma variante de anticorpos capaz de eliminar os acúmulos de amiloide que caracterizam a doença de Alzheimer, mas com poucos efeitos colaterais, continua sendo uma meta a ser perseguida.

Imunoterapia para a doença de Alzheimer

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No que diz respeito ao aspecto terapêutico, distinguem-se os seguintes:

Imunoterapia ativa: envolve a estimulação do sistema imunológico para obter uma resposta direta do anticorpo contra a proteína Aβ. Em outras palavras, é uma vacina para o mal de Alzheimer.
Imunoterapia passiva: conforme mencionado acima, consiste na introdução de anticorpos anti-amiloides já estabelecidos, que têm por objetivo prevenir a formação de placas de Aβ ou aumentar sua eliminação.

à medida que envelhecemos. Além disso, observou-se que essa perda de memória não estava associada a depósitos de proteína amilóide.

Por estes motivos, o desenvolvimento de uma estratégia para uma nova vacina na doença de Alzheimer representa uma área vasta e em constante evolução no campo da investigação, mas a abordagem seguida na maior parte dos casos continua a ter como objectivo a "activação de células B ( através da imunização ativa) e, em seguida, a produção de anticorpos específicos (usando imunização passiva).

Dada a resposta positiva dos testes em animais, os testes de vacinas em pacientes com doença de Alzheimer também começaram. A vacina, conhecida como AN1792, foi usada em uma amostra de pacientes com demência leve a moderada tratados com uma ou mais doses. A primeira observação foi o achado de uma resposta de anticorpos variável, em que alguns desses pacientes não desenvolveram resultados apreciáveis contra o antígeno, por isso, na metade do ensaio clínico, foi adicionado um adjuvante, QS-21, para aumentar a resposta à vacina. Na fase I de desenvolvimento clínico, uma proporção significativa de pacientes produziu anticorpos contra Aβ, embora com títulos diferentes, e nenhum evento adverso ocorreu.

Infelizmente, após o sucesso deste estudo em 2001 durante a fase II, após o desenvolvimento de meningoencefalopatia asséptica (uma reação inflamatória do sistema nervoso central à vacina) em um grupo de pacientes (6%), o ensaio clínico foi interrompido.

Apesar do término antecipado do ensaio para casos de encefalite durante o ensaio clínico de fase II, os pesquisadores continuaram a monitorar os pacientes inscritos no estudo, medindo sua resposta de anticorpos com resultados promissores.

O acompanhamento dos pacientes imunizados com testes para avaliar a função cognitiva mostrou que no ano seguinte ao desenvolvimento da resposta de anticorpos à vacina, os pacientes exibiram menos declínio cognitivo do que os pacientes nos quais nenhuma quantidade detectável de anticorpos estava presente., Alguns desses pacientes , após o tratamento inicial então suspenso, apresentou uma certa estabilidade nos anos seguintes, o que indica que a abordagem imunoterapêutica ainda pode revelar-se benéfica, apesar das possíveis reações adversas evidenciadas. Por fim, os resultados das biópsias post mortem mostraram que havia indícios de redução da deposição de Aβ em alguns pacientes, bem como redução significativa da deposição de placas em várias regiões corticais, sendo as placas residuais com aspecto particular sugerindo fagocitose de micróglia.

vacinação ativa (responsável pelos efeitos adversos da vacina), mantendo as importantes atividades biológicas associadas à eficácia sobre os depósitos amilóides.
Devido à baixa resposta à vacina observada nos vários ensaios clínicos realizados e ao início de vários efeitos colaterais dependentes das células T, muitos cientistas começaram a avaliar os tratamentos de imunoterapia passiva com anticorpos monoclonais anti-amiloides.
Os primeiros estudos conduzidos em modelos animais para a doença de Alzheimer mostraram que após a administração intracraniana de anticorpos anti-amiloides, podem ser observadas alterações no acúmulo de amiloide e na ativação da microglia (células que, juntamente com os neurônios, constituem o sistema nervoso), em um Foi observado, por exemplo, que em uma semana, em que foi realizada a administração de anticorpos, havia regiões do cérebro que foram "limpas" de acúmulos de amiloide e de anticorpos livres.
Posteriormente, foi verificada a eficácia da imunoterapia passiva em animais com depósito amilóide, nos quais foi realizada a administração sistêmica de anticorpos. Estes animais receberam administração sistêmica com uma "idade de 18-22 meses, que corresponde a uma" idade de 65-75 anos em humanos. Observou-se uma redução de placas compactas de 90% em comparação com os animais de controle. Que receberam anticorpos de controle em vez de.
Um primeiro relato desse experimento, no entanto, revelou que a imunoterapia passiva pode causar micro-hemorragias em animais com depósito de amiloide em idade avançada, mas mesmo os animais que experimentaram esse efeito adverso posteriormente mostraram alguns benefícios em relação à recuperação da memória.
Para evitar o efeito adverso de micro-hemorragias, os anticorpos foram modificados com técnicas de desglicosilação enzimática apropriadas.

Obviamente, os problemas associados à imunização ativa levaram várias empresas farmacêuticas a orientar seus estudos clínicos usando anticorpos monoclonais contra a proteína β-amilóide. Esses anticorpos incluem o bapineuzimabe (AAB-001), testado em dois importantes estudos clínicos em pacientes. Alzheimer moderado.

O bapineuzimab é um anticorpo monoclonal Aβ recombinante dirigido contra o terminal N de Aβ (AAB-001), que é administrado por via intravenosa. O anticorpo AAB-001 é uma versão humanizada do anticorpo monoclonal de camundongo m3D6 dirigido contra os primeiros 8 aminoácidos na extremidade N de Aβ que demonstrou diminuir as placas amilóides em modelos de camundongo de AD.

Atualmente, a segunda geração de vacinas ativas tem mostrado um bom perfil de segurança e indicações de uma possível depuração de peptídeos Aβ no cérebro de pacientes com DA, mas esses resultados precisam ser investigados. Imunoterapias ativas de Aβ estão em ensaios clínicos. CAD106, ACC- 001 e Affitope AD02) e imunoterapias passivas anti-Aβ (gantenerumabe e crenezumabe).

Fontes usadas

Documento de base Alzheimer Disease and other Dementias, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (Atualização de 20 de fevereiro de 2013 em 2004 BP 6.11 6.11, Medicamentos Prioritários para a Europa e o Mundo "Uma Abordagem de Saúde Pública para a Inovação"