O medo é que a manipulação de genes também possa ser aplicada para tentar melhorar o desempenho esportivo; nesse sentido, a Agência Mundial Antidoping (WADA) já tomou providências, incluindo o doping genético na lista de métodos e substâncias proibidas.
Em teoria, todos os níveis de proteínas presentes em nosso corpo podem ser modulados por meio da terapia gênica.
A conferência sobre doping genético que foi realizada em março de 2002 pela WADA [Pound R, WADA 2002], e o "Congresso Europeu do Trabalho sobre Harmonização e Desenvolvimentos Futuros da Política Antidoping" que aconteceu em Arnhem, Holanda, no mesmo ano, deu a possibilidade a cientistas, médicos, médicos, governos, organizações antidopagem e indústrias farmacêuticas, de trocarem qualquer tipo de informação sobre os resultados das pesquisas e métodos de detecção desta nova técnica de dopagem.
Desde 1o de janeiro de 2003, o Comitê Olímpico Internacional (COI) incluiu o doping genético na lista de classes e métodos de substâncias proibidas [WADA, 2007]. Desde 2004, a WADA assumiu a responsabilidade de publicar a lista internacional de doping, que é atualizada anualmente. O método de doping genético incluído nesta lista é definido como o uso não terapêutico de células, genes, elementos genéticos ou a modulação da expressão gênica, com o objetivo de melhorar o desempenho atlético.
Este artigo tem como objetivo:
- esclarecer se no esporte é possível aproveitar o conhecimento cada vez maior oriundo da terapia gênica, novo e promissor ramo da medicina tradicional;
- identificar as possíveis maneiras em que a terapia gênica pode ser usada para aumentar o desempenho.
Nesta "era da genética e da genômica, será possível identificar os genes que determinam a predisposição genética de uma pessoa para um determinado esporte [Rankinen T at al., 2004]. O estudo dos genes em uma idade jovem pode representar a melhor forma de desenvolver um grande atleta desde a infância e de criar um programa de treinamento pessoal específico. Este estudo aplicado a atletas também pode ser utilizado para identificar métodos de treinamento específicos com o objetivo de aumentar a predisposição genética para esse tipo de treinamento [Rankinen T at al., 2004].
Mas estudar genes resultará em atletas melhores?
Marion Jones e Tim Montgomery foram ambos campeões de velocidade de 100 m, eles tiveram um bebê no verão de 2003. Steffi Graf e Andre Agassi (ambos campeonatos mundiais de tênis) também têm filhos. Essas crianças provavelmente serão as favoritas. Em comparação com as outras, mas há também outros fatores, como ambientais e psicológicos, que vão determinar ou não a possibilidade de se tornarem campeões.
A terapia gênica pode ser definida como a transferência de material gênico para células humanas para o tratamento ou prevenção de uma doença ou disfunção. Este material é representado por DNA, RNA ou por células geneticamente alteradas. O princípio da terapia gênica é baseado na introdução na célula de um gene terapêutico para compensar o gene ausente ou substituir o anormal. Geralmente, utiliza-se o DNA, que codifica a proteína terapêutica e é ativado quando atinge o núcleo.
“A maioria dos atletas usa drogas” [De Francesco L, 2004].
Uma pesquisa do Drug Research Center concluiu que menos de 1% da população holandesa tomou produtos dopantes pelo menos uma vez, para um total de cerca de 100.000 pessoas. 40% dessas pessoas usam doping há anos e a maioria faz treinamento de força ou musculação. O uso de substâncias dopantes em esportes de elite parece ser superior a 1% indicado para a população em geral, mas o número exato não é conhecido. A porcentagem de atletas de elite com teste positivo em controles de doping flutuou entre 1%. 1,3% e 2,0% nos últimos anos [DoCoNed, 2002].
A definição de doping genético da WADA deixa espaço para perguntas
- O que exatamente significa não terapêutico?
- Os pacientes com disfunções musculares tratados com terapia gênica serão admitidos nas competições?
A mesma consideração se aplica a pacientes com câncer que foram tratados com quimioterapia e que agora recebem o gene EPO que codifica a eritropoietina para acelerar a recuperação da função da medula óssea.
A pesquisa atual em terapia genética também está sendo conduzida para acelerar o processo de cicatrização de uma ferida ou para aliviar a dor muscular após o exercício; tais práticas podem não ser consideradas por todos como "terapêuticas" e suas propriedades de aumento de desempenho podem ser questionadas.
Do ponto de vista clínico, seria mais adequado especificar melhor a definição de doping genético, especialmente à luz do uso indevido de tecnologias de transferência de genes.
WADA (seção M3 do Código Mundial Antidopagem (versão de 1º de janeiro de 2007) justificou a proibição do doping genético através dos seguintes pontos:
- evidências científicas, efeito farmacológico comprovado ou experiência, de que as substâncias ou métodos incluídos na lista têm a capacidade de aumentar o desempenho esportivo;
- o uso da substância ou método acarreta risco real ou presumido à saúde do atleta.
- o uso de doping viola o espírito esportivo, que é descrito na introdução do Código com referência a uma série de valores como a ética, o jogo limpo, a honestidade, a saúde, a diversão, a felicidade e o cumprimento das regras.
Existem muitas incertezas com relação aos efeitos de longo prazo da modificação genética; muitos desses efeitos também podem nunca ser descobertos, seja porque não foram completamente estudados (devido a problemas financeiros), ou porque é difícil definir amostras confiáveis para estudar os efeitos colaterais de métodos ou aplicações completamente novos.
Ao contrário das terapias com células somáticas, as alterações das linhas germinativas são permanentes e também são transmitidas à descendência. Nesse caso, além do possível risco para a saúde dos atletas, também existem riscos para terceiros, como posteridade, pais ou companheiros.
No campo da farmacogenética, cujo desenvolvimento depende da conjugação de esforços da ciência e da indústria farmacêutica, o principal objetivo é desenvolver um medicamento "à medida" de cada um de nós. Como se sabe, muitos medicamentos têm uma função completamente diferente dependendo sobre quem os toma, isso se deve ao fato de seu desenvolvimento ser genérico e não levar em consideração as características genéticas individuais. Se a farmacogenética se espalhasse no mundo do esporte, a própria ideia de competição entre atletas aparentemente iguais que se preparam de maneira mais ou menos comparável poderia se tornar obsoleta.
Os dados clínicos experimentais da terapia gênica mostraram resultados muito encorajadores em pacientes com imunodeficiência combinada grave [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] e hemofilia B [Kay MA, et al. 2000]. Além disso, a terapia angiogênica por meio de vetores que expressam o fator de crescimento endotelial vascular para o tratamento da doença cardíaca coronária tem dado bons resultados na angina [Losordo DW et al., 2002].
Se a transferência de genes que codificam fatores de crescimento de tecido fosse usada [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003], o tratamento de vários danos associados à prática esportiva, como ruptura de ligamento ou ruptura muscular, poderia teoricamente resultar em melhor regeneração. Essas abordagens agora estão sendo avaliadas em modelos animais, mas os ensaios clínicos em humanos certamente também serão ativados nos próximos anos.
Em 1964, o esquiador finlandês do norte Eero Mäntyranta tornou os esforços de seus oponentes inúteis ao ganhar duas medalhas de ouro nos Jogos Olímpicos de Innsbruck, na Áustria. Após alguns anos, foi demonstrado que Mantyranta carregava uma rara mutação no gene do receptor de eritropoietina que, ao comprometer o controle de feedback normal sobre o número de hemácias, causa policitemia com conseqüente aumento de 25-50% no capacidade de transporte de oxigênio. Aumentar a quantidade de oxigênio nos tecidos significa aumentar a resistência à fadiga. Mäntyranta tinha o que todo atleta deseja: EPO Os atletas do futuro podem ser capazes de introduzir um gene no corpo que imita o efeito da mutação genética que ocorreu naturalmente em Mäntyranta e que conduz ao desempenho.
O fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) é produzido pelo fígado e pelo músculo e sua concentração depende da do hormônio de crescimento humano (hGH).
O treinamento, sugere Sweeney, estimula as células precursoras musculares, chamadas de "satélites", a serem mais "receptivas ao IGF-I.
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Aplicar esse tratamento a atletas significaria fortalecer os músculos braquiais do tenista, a panturrilha do corredor ou o bíceps do boxeador. Essa terapia é considerada relativamente mais segura do que a EPO, uma vez que o efeito é localizado apenas no músculo alvo. É provável que essa abordagem também seja aplicada a pessoas já nos próximos anos.
Uma isoforma do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1), o fator de crescimento mecânico (MGF), é ativada por estímulos mecânicos, tais como, e. exercício muscular.Esta proteína, além de estimular o crescimento muscular, desempenha um papel importante na reparação do tecido muscular lesionado (como acontece, por exemplo, após um treino intensivo ou competição).
O MGF é produzido no tecido muscular e não circula no sangue.
O VEGF representa o fator de crescimento do endotélio vascular e pode ser usado para facilitar o crescimento de novos vasos sanguíneos. A terapia com VEGF foi desenvolvida para produzir cirurgia de revascularização do miocárdio em pacientes com doença cardíaca isquêmica ou para ajudar idosos com doença arterial periférica. Genes esse código para VEGF pode promover o crescimento de novos vasos sanguíneos, permitindo um maior suprimento de oxigênio aos tecidos.
Até agora, experimentos de terapia gênica foram realizados para doenças como isquemia cardíaca [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005], ou insuficiência arterial periférica [Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003].
Se esses tratamentos também fossem aplicados em atletas, o resultado seria um aumento do conteúdo de oxigênio e nutrientes dos tecidos, mas sobretudo a possibilidade de postergar o esgotamento tanto do músculo cardíaco quanto do esquelético.
Uma vez que o VEGF já é usado em muitos ensaios clínicos, o doping genético já seria possível.
O normal diferenciação da massa musculoesquelética é de fundamental importância para o correto funcionamento do organismo, função que é possível graças à ação da miostatina, proteína responsável pelo crescimento e diferenciação da musculatura esquelética.
Atua como um regulador negativo, inibindo a proliferação de células satélites nas fibras musculares.
Experimentalmente, a miostatina é usada na Vivo para inibir o desenvolvimento muscular em diferentes modelos de mamíferos.
A miostatina é ativa com mecanismo autócrino e parácrino, tanto no nível músculo-esquelético quanto cardíaco. Seu papel fisiológico ainda não é totalmente compreendido, embora o uso de inibidores de miostatina, como a folistatina, cause um aumento dramático e generalizado na massa muscular [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Esses inibidores podem melhorar a condição regenerativa em pacientes que sofrem de doenças graves, como distrofia muscular de Duchenne [Bogdanovich S et al., 2002)].
A miostatina pertence à superfamília beta do TGF e foi revelada pela primeira vez pelo grupo de Se-Jin Lee [McPherron et al., 1997]. Em 2005, Se-Jin Lee, da Universidade Johns Hopkins, apontou que camundongos privados do gene da miostatina (camundongos knock out) desenvolvem musculatura hipertrófica.
Esses super-ratos eram capazes de subir escadas com pesos pesados presos às suas caudas. Durante o mesmo ano, três outros grupos de pesquisa mostraram que o fenótipo bovino comumente chamado de "músculo duplo" era devido a uma mutação no gene que codifica a miostatina [Grobet et al., 1997; Kambadur et al., 1997; McPherron & Lee, 1997].
Uma mutação do tipo homozigoto mstn - / - foi descoberta recentemente em uma criança alemã que desenvolveu uma massa muscular extraordinária. A mutação tem sido referida como o efeito de inibir a expressão da miostatina em humanos. A criança desenvolveu bem a musculatura ao nascer, mas crescendo também aumentou o desenvolvimento da massa muscular e aos 4 anos já conseguia levantar pesos de 3 quilos, é filho de um ex-atleta profissional e seus avós eram conhecidos como homens muito fortes.
As análises genéticas da mãe e da criança revelaram uma mutação no gene da miostatina resultando na falta de produção da proteína [Shuelke M et al., 2004].
Tanto no caso dos experimentos conduzidos no camundongo pelo grupo Se-Jin Lee quanto no da criança, o músculo havia crescido tanto no corte transversal (hipertrofia) quanto no número de miofibrilas (hiperplasia) [McPherron et al. ., 1997].
A dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano real ou potencial ao tecido e descrita em termos de tal dano [iasp]. Por ser desagradável, a emoção da dor não pode ser ignorada e induz o sujeito que a tenta evitar os estímulos (nocivos) que a provocam, aspecto que configura a função protetora da dor.
Nos esportes, o uso de drogas analgésicas poderosas pode levar os atletas a treinar e competir além do limiar normal de dor.
Isso pode trazer riscos consideráveis à saúde do atleta, pois a lesão pode piorar consideravelmente, tornando-se uma lesão permanente.O uso dessas drogas também pode levar o atleta à dependência psicofísica delas.
Uma "alternativa aos analgésicos legais poderia ser o uso de peptídeos analgésicos, como endorfinas ou encefalinas. Pesquisas pré-clínicas em animais mostraram que os genes que codificam esses peptídeos têm um efeito na percepção da dor inflamatória [Lin CR et al., 2002; Smith O , 1999].
No entanto, a terapia gênica para o alívio da dor ainda está longe de sua aplicação clínica.
, produtos químicos, vírus, etc.) e o transgene codificado.A pesquisa clínica até o momento tem sido relativamente segura [Kimmelman J, 2005]. Mais de 3.000 pacientes foram tratados e apenas um deles morreu de doença hepática crônica e overdose de vetores [Raper SE et al., 2003]. Em três outros pacientes tratados para a síndrome de imunodeficiência, desenvolveram-se sintomas semelhantes aos da leucemia [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] e um deles morreu. Desde então, outros grupos de pesquisa trataram pacientes semelhantes com resultados terapêuticos semelhantes, sem quaisquer efeitos colaterais [Cavazzana-Calvo M. Fischer A, 2004]. Nesse caso, a pesquisa visa tratar pacientes com vetores que nunca podem ser usados para melhorar o desempenho.
Pessoas que tentam aumentar seus níveis de EPO de forma não natural também aumentam a probabilidade de sofrer ataques cardíacos ou episódios cerebrais agudos. O aumento dos glóbulos vermelhos também determina um aumento da densidade do sangue que pode causar coágulos sanguíneos, portanto, não é errado pensar que as reações adversas observadas em pacientes também podem ocorrer em atletas saudáveis [Lage JM et al., 2002].
Se a EPO fosse introduzida geneticamente, o nível e a duração da produção de eritropoietina seriam menos controláveis, de modo que o hematócrito avançaria quase indefinidamente para níveis patológicos.
É hipotetizado que o tratamento com IGF-1 pode levar ao crescimento de tumores dependentes de hormônio.
É, portanto, de importância crucial que o uso de vetores selecionados farmacogeneticamente tenha um modelo de expressão gênica bem conhecido e controlado.
Os métodos exatos de detecção do doping genético ainda não foram estabelecidos, até porque o DNA que se transfere com a terapia gênica é de origem humana, portanto não diferente do dos atletas que o utilizam.
As terapias musculares estão confinadas ao local da injeção ou ao tecido na vizinhança imediata, portanto, a maioria das tecnologias de genes nos músculos não será capaz de ser detectada por meio da análise antidoping clássica de amostras de urina ou sangue; uma biópsia muscular seria necessária, mas é muito invasiva para ser concebida como um meio normal de controle de doping.
Muitas formas de doping genético não requerem a introdução direta de genes no órgão desejado; o gene da EPO, por exemplo, pode ser injetado em qualquer parte do corpo e produzir localmente a proteína que entrará na circulação. Procurar o local da injeção da EPO seria como procurar uma agulha em um palheiro.
Na maioria dos casos, porém, o doping genético resultará na introdução de um gene que é uma cópia exata do endógeno e capaz de dar origem a uma proteína completamente idêntica à endógena em suas modificações pós-traducionais.
Uma publicação recente indica que é possível detectar uma diferença entre a proteína inata e o produto da terapia gênica com base no padrão diferente de glicosilação em diferentes tipos de células, resta saber se este é o caso com todos os tipos de doping genético [ Lasne F et al., 2004].
Autoridades públicas e organizações esportivas, incluindo o Comitê Olímpico Internacional, condenaram o doping já na década de 1960. Avanços recentes feitos com produtos biológicos terão um grande impacto na natureza dos medicamentos prescritos aos pacientes e também mudarão a escolha dos medicamentos usados para melhorar o desempenho atlético.
A terapia gênica é autorizada exclusivamente para testes clínicos de produtos de terapia gênica somática em humanos, excluindo estritamente a possibilidade de considerar qualquer tipo de terapia gênica germinativa humana como viável.
A proibição do doping genético pela Agência Mundial Antidoping (WADA) e federações esportivas internacionais fornece uma base forte para sua eliminação no esporte, mas também vai depender de como os vários regulamentos são recebidos pelos atletas.
A maioria dos atletas não tem conhecimento suficiente para compreender totalmente o efeito negativo potencial do doping genético. Por este motivo será muito importante que eles e sua equipe de apoio estejam bem treinados, a fim de evitar seu uso.Os atletas também devem estar cientes dos riscos associados ao uso de doping genético quando utilizado em instalações não controladas, sem, no entanto, comprometer o infinito potencial oferecido pela terapia gênica oficial para o tratamento de patologias graves.
A indústria farmacêutica está ciente das possibilidades e riscos decorrentes do uso do doping genético e quer colaborar no desenvolvimento de pesquisas para a detecção de produtos gênicos presentes em seus medicamentos. Deve, preferencialmente, assinar um código no qual se comprometa a nunca produzir ou vender, por qualquer motivo, produtos genéticos para uso não terapêutico.
Foi entrevistado um número limitado de pessoas de diferentes disciplinas da ciência e do desporto, a fim de se ter uma "ideia da noção e do possível impacto do doping genético sobre as mesmas. Entre os entrevistados estavam três médicos desportivos, um farmacêutico, quatro atletas de elite e cinco cientistas da academia e da indústria farmacêutica; aqui estão as perguntas:
- Você está familiarizado com o termo doping genético?
- O que você acha que esse termo significa?
- Você acredita na melhora do desempenho por meio do uso de doping genético?
- Quais são, na sua opinião, os riscos para a saúde associados ao uso de doping genético?
- O doping genético já é usado ou será apenas no futuro?
- Será fácil detectar o doping genético?
Pelas várias respostas, fica claro que as pessoas fora da comunidade científica têm pouco conhecimento sobre o uso desta terapia; um medo comum é que a terapia genética possa afetar a descendência ou causar câncer. O doping genético será complexo e medidas preventivas difíceis. por outro lado, todos insistem que o doping genético será usado pelos atletas assim que estiver disponível e que isso aconteça nos próximos anos.
Os profissionais que cercam os atletas de elite estão muito preocupados com a possível utilização do doping genético e recomendam a educação de seus atletas e de sua equipe médica de apoio, no apoio ao desenvolvimento de pesquisas de medidas preventivas de antidoping, esses profissionais estão convictos do problema da aplicação de doping genético para atletas surgirão nos próximos anos e que sua detecção será bastante difícil.
O mundo do esporte, mais cedo ou mais tarde, se verá confrontado com o fenômeno do doping genético; o número exato de anos que terá que decorrer para que isso aconteça é difícil de estimar, mas pode-se supor que isso acontecerá em breve, nos próximos anos (Olimpíadas de Pequim 2008 ou o mais tardar nas próximas).
Do ciclismo ao levantamento de peso, da natação ao futebol e esqui, todos os esportes podem se beneficiar da manipulação genética: basta selecionar o gene que melhora o tipo de desempenho necessário! [Bernardini B., 2006].
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