Ingredientes ativos: Dronedarona
MULTAQ 400 mg comprimidos revestidos por película
Por que o Multaq é usado? Para que serve?
MULTAQ contém uma substância ativa chamada dronedarona. Pertence a um grupo de medicamentos chamados antiarrítmicos que ajudam a regular o batimento cardíaco.
MULTAQ é utilizado se tiver um problema de batimento cardíaco, como batimento cardíaco com ritmo irregular (fibrilhação auricular) e um tratamento denominado cardioversão voltou a normalizar a frequência cardíaca.
MULTAQ evita a recorrência do problema de batimentos cardíacos irregulares. O seu médico irá considerar todas as opções de tratamento disponíveis antes de prescrever MULTAQ.
Contra-indicações Quando o Multaq não deve ser usado
Não tome MULTAQ:
- se você é alérgico à dronedarona ou a qualquer outro componente deste medicamento
- se tem problemas que afetam os nervos do coração (bloqueio cardíaco). Seu coração pode bater muito lentamente ou você pode sentir tonturas. Se você recebeu um marca-passo para este tipo de problema, você pode tomar MULTAQ
- se você tem uma frequência cardíaca muito lenta (menos de 50 batimentos por minuto),
- e o ECG (eletrocardiograma) mostrou um problema cardíaco denominado "intervalo QTc alongado" (este intervalo é maior que 500 milissegundos)
- se tem um tipo de fibrilhação auricular (FA) denominado fibrilhação auricular permanente. Na fibrilação atrial permanente, a FA está presente há muito tempo (pelo menos 6 meses) e o médico decidiu não restaurar o ritmo cardíaco ao ritmo atrial normal com um tratamento chamado cardioversão
- se tem ou teve um problema que impede o seu coração de bombear sangue para o corpo como deveria (uma doença designada por insuficiência cardíaca). Você pode sentir inchaço nos pés ou nas pernas, problemas respiratórios ao se deitar ou dormir, ou falta de ar ao se mover
- se a porcentagem de sangue que bombeia o coração cada vez que ele se contrai for muito baixa (uma condição chamada disfunção ventricular esquerda)
- se tomou amiodarona (outro medicamento antiarrítmico) anteriormente e teve problemas pulmonares ou hepáticos
- se estiver a tomar medicamentos para uma "infecção (incluindo infecções fúngicas ou SIDA), para alergias, para problemas de batimento cardíaco, para depressão ou após um transplante (ver" Outros medicamentos e MULTAQ "abaixo. permitir-lhe-á obter mais detalhes sobre o tipo de medicamentos que você não pode tomar junto com MULTAQ)
- se você tem um problema grave de fígado
- se você tem um problema renal grave
- se está a tomar dabigatrano (ver secção abaixo “Outros medicamentos e MULTAQ”).
Se alguma das situações acima se aplicar a você, não tome MULTAQ.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Multaq
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar MUTAQ se:
- tem um problema que causa níveis baixos de potássio ou magnésio no sangue. Este problema deve ser corrigido antes de iniciar o tratamento com MULTAQ
- tem mais de 75 anos
- tem uma condição em que as coronárias que fornecem sangue ao coração endurecem e diminuem de largura (doença da artéria coronária).
Enquanto estiver a ser tratado com MULTAQ, informe o seu médico se
- a fibrilhação auricular torna-se permanente enquanto toma MULTAQ. Você deve parar de tomar MULTAQ
- sofrem de inchaço nos pés ou nas pernas, dificuldade para respirar ao deitar ou dormir, falta de ar ao se mover ou ganho de peso (que são sinais e sintomas de insuficiência cardíaca)
- informe o seu médico imediatamente se desenvolver algum destes sinais e sintomas de problemas de fígado: dor ou desconforto de estômago (abdominal), perda de apetite, náuseas, vômitos, amarelecimento da pele ou da parte branca dos olhos (icterícia), cor incomum urina escura , fadiga (especialmente em associação com os outros sintomas descritos acima), coceira
- você tem falta de ar ou tosse seca. Informe o seu médico que examinará seus pulmões.
Se alguma das situações anteriores se aplicar a si (ou se não tiver a certeza), fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar MULTAQ.
Exames de coração, pulmão e sangue
O seu médico pode realizar testes enquanto estiver a tomar MULTAQ para verificar o seu estado de saúde e como o medicamento atua no seu caso.
- O médico pode verificar a atividade elétrica do coração com um ECG (eletrocardiograma).
- O seu médico pedirá análises ao sangue para verificar a sua função hepática antes de começar a tomar MULTAQ e durante a terapia.
- Se você estiver tomando certos medicamentos que previnem a formação de coágulos sanguíneos, como a varfarina, seu médico irá prescrever um exame de sangue chamado INR para verificar se o medicamento está funcionando bem
- O médico também pode realizar outros exames de sangue. Os resultados de uma das análises ao sangue para verificar a função renal (níveis de creatinina no sangue) podem mudar após a administração de MULTAQ. O seu médico terá isto em consideração ao verificar as suas análises ao sangue e utilizará outro parâmetro de referência para os níveis de creatinina no sangue "normais".
- Seu médico pode realizar uma avaliação clínica de seus pulmões.
Em alguns casos, pode ser necessário interromper a terapia com MULTAQ.
Diga a qualquer pessoa que faça análises ao sangue que está a tomar MULTAQ.
Crianças e adolescentes
MULTAQ não é recomendado para crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Multaq
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Dependendo da sua condição, o seu médico pode recomendar o uso de um medicamento contra a formação de coágulos sanguíneos (anticoagulante).
MULTAQ e alguns outros medicamentos podem interagir entre si e causar efeitos colaterais graves. O seu médico pode decidir alterar a dose de qualquer outro medicamento que esteja a tomar.
Não deve tomar nenhum dos seguintes medicamentos juntamente com MULTAQ:
- outros medicamentos usados para controlar o batimento cardíaco irregular ou rápido, como flecainamida, propafenona, quinidina, disopiramida, dofetilida, sotalol, amiodarona
- alguns medicamentos usados para tratar infecções fúngicas, como cetoconazol, voricanozol, itraconazol ou posaconazol
- alguns medicamentos para a depressão chamados antidepressivos tricíclicos
- alguns medicamentos tranquilizantes chamados fenotiazinas
- bepridil para dor no peito causada por doença cardíaca
- telitromicina, eritromicina ou claritromicina (antibióticos para infecções)
- terfenadina (um medicamento para alergia)
- nefazodona (um medicamento para a depressão)
- cisaprida (um medicamento para a regurgitação de alimentos ou líquido ácido do estômago para a boca)
- ritonavir (um medicamento para AIDS)
- dabigatrana (um medicamento para prevenir a formação de coágulos sanguíneos).
Deve informar o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos:
- outros medicamentos usados para hipertensão, dores no peito causadas por doença cardíaca ou outros problemas cardíacos, como verapamil, diltiazem, nifedipina, metoprolol, propranolol ou digoxina
- alguns medicamentos usados para baixar os níveis de colesterol no sangue (como sinvastatina, lovastatina, atorvastatina ou rosuvastatina)
- alguns medicamentos contra a formação de coágulos sanguíneos, como a varfarina
- alguns medicamentos para a epilepsia chamados fenobarbital, carbamazepina ou fenitoína
- sirolimus, tacrolimus, everolimus e ciclosporina (usados após um transplante)
- Erva de São João (erva de São João) - um medicamento à base de plantas para a depressão
- rifampicina - para tuberculose.
MULTAQ com comida e bebida
Não beba sumo de toranja enquanto estiver a tomar MULTAQ. Esta bebida pode aumentar os níveis de dronedarona no sangue e a probabilidade de ter efeitos secundários.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.
- MULTAQ não é recomendado se você estiver grávida ou acreditar que está grávida.
- Não tome MULTAQ se for uma mulher que possa ter filhos e não estiver a utilizar métodos contracetivos eficazes.
- Pare de tomar os comprimidos e consulte o seu médico imediatamente se engravidar durante o tratamento com MULTAQ.
- Se você é uma mãe que está amamentando um bebê, é recomendável que consulte o seu médico antes de tomar MULTAQ.
Condução e utilização de máquinas
MULTAQ geralmente não afeta a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, a sua capacidade de conduzir e utilizar máquinas pode ser prejudicada por efeitos indesejáveis, como fadiga (se houver).
MULTAQ contém lactose
A lactose é um tipo de açúcar. Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns tipos de açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dosagem e método de uso Como usar o Multaq: Dosagem
O tratamento com MULTAQ será feito sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de doenças cardíacas.
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Se você precisar mudar de amiodarona (outro medicamento para batimento cardíaco irregular) para MULTAQ, seu médico lidará com essa mudança com cautela.
Quanto medicamento tomar
A dose habitual é um comprimido de 400 mg duas vezes ao dia. Leva:
- um comprimido durante o café da manhã e
- um comprimido durante o jantar.
Se você acha que o efeito do medicamento é muito forte ou muito fraco, informe o seu médico ou farmacêutico.
Como tomar este medicamento
Engula o comprimido inteiro com um copo de água durante as refeições.O comprimido não deve ser dividido em doses iguais.
Se você esquecer de tomar MULTAQ
Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu. Tome a próxima dose na hora do dia em que normalmente a toma.
Se você parar de tomar MULTAQ
Não pare de tomar este medicamento sem primeiro consultar o seu médico ou farmacêutico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado muito Multaq
Contacte imediatamente o seu médico ou o serviço de urgência ou hospital mais próximo.Leve a embalagem do medicamento consigo.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Multaq
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Os seguintes efeitos colaterais foram relatados com o uso deste medicamento: Informe o seu médico imediatamente, se você notar algum dos seguintes efeitos colaterais graves - você pode precisar de ajuda médica urgente
Muito comum (afeta mais de 1 em 10 pacientes)
- doença causada pelo fato de o coração não bombear o sangue pelo corpo como deveria (insuficiência cardíaca congestiva). Em estudos clínicos, este efeito secundário foi observado com frequência semelhante em doentes tratados com MULTAQ e em doentes não tratados. Os sinais do distúrbio incluem inchaço dos pés ou das pernas, dificuldade para respirar ao deitar ou dormir, falta de ar ao se mover ou ganho de peso.
Comum (afeta até 1 em 10 pacientes)
- Diarréia, vômito em excesso, pois pode levar a problemas renais.
- Batimento cardíaco lento.
Incomum (afeta até 1 em 100 pacientes)
- Inflamação dos pulmões (incluindo cicatrizes e espessamento dos pulmões). Os sinais incluem falta de ar ou tosse improdutiva.
Raro (afeta até 1 em 1.000 pacientes)
- Problemas hepáticos, incluindo insuficiência hepática com risco de vida. Os sinais incluem dor ou desconforto de estômago (área abdominal), perda de apetite, náuseas, vômitos, amarelecimento da pele ou da parte branca dos olhos (icterícia), escurecimento anormal da urina, cansaço (especialmente em associação com outros sintomas listados acima) , coceira.
- Reações alérgicas, incluindo inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta.
Outros efeitos colaterais incluem:
Muito comum (afeta mais de 1 em 10 pacientes)
- mudanças nos resultados de um exame de sangue: seus níveis de creatinina no sangue
- alterações no ECG (eletrocardiograma), denominadas QTc prolongado de acordo com Bazett.
Comum (afeta até 1 em 10 pacientes)
- problemas digestivos, como diarreia, náuseas, vômitos e dor de estômago
- sentindo-se cansado
- problemas de pele, como erupção na pele ou coceira
- alterações nos resultados das análises ao sangue utilizadas para verificar a função hepática.
Incomum (afeta até 1 em 100 pacientes)
- outros problemas de pele, como vermelhidão da pele ou eczema (vermelhidão, coceira, queimação ou bolhas)
- pele mais sensível ao sol
- mudança de gosto.
Raro (afeta até 1 em 1.000 pacientes)
- perda de sabor
- inflamação dos vasos sanguíneos (vasculite, incluindo vasculite leucocitoclástica).
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto.
Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente por meio do sistema de notificação nacional.
Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na embalagem exterior após “VAL”. O prazo de validade refere-se ao último dia do mês indicado.
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
Não utilize este medicamento se notar sinais visíveis de deterioração (ver secção 6 "Descrição do aspecto de MULTAQ e conteúdo da embalagem").
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que MULTAQ contém
- O ingrediente ativo é a dronedarona. Cada comprimido revestido por película contém 400 mg de dronedarona (como cloridrato).
- Os outros componentes contidos no núcleo do comprimido são: hipromelose (E464), amido de milho, crospovidona (E1202), poloxâmero 407, lactose mono-hidratada, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio (E572).
- Os outros componentes contidos no revestimento do comprimido são: hipromelose (E464), macrogol 6000, dióxido de titânio (E171), cera de carnaúba (E903).
Descrição da aparência do MULTAQ e conteúdo do pacote
MULTAQ é um comprimido revestido por película (comprimido) branco, oval, com a gravação de uma onda dupla em um lado e o número "4142" no outro lado.
MULTAQ comprimidos revestidos por película é fornecido em embalagens de PVC opaco e blister de alumínio de 20, 50, 60 comprimidos e em embalagens de 100x1 comprimidos em PVC opaco e blisters de dose unitária de alumínio perfurados.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
MULTAQ 400 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 400 mg de dronedarona (na forma de cloridrato).
Excipientes com efeitos conhecidos:
Cada comprimido também contém 41,65 mg de lactose (na forma monohidratada).
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimidos brancos oblongos gravados com uma onda dupla numa das faces e o número “4142” na outra.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
MULTAQ é indicado para a manutenção do ritmo sinusal após cardioversão bem-sucedida em pacientes adultos clinicamente estáveis com fibrilação atrial (FA) paroxística ou persistente. Dado o seu perfil de segurança (ver secções 4.3 e 4.4), MULTAQ só deve ser prescrito após avaliação das opções de tratamento alternativas.
MULTAQ não deve ser administrado a pacientes com disfunção sistólica ventricular esquerda ou a pacientes com insuficiência cardíaca anterior ou atual.
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento com MULTAQ só deve ser iniciado e monitorizado sob a supervisão de um médico especialista (ver secção 4.4).
O tratamento com MULTAQ pode ser iniciado em ambulatório.
O tratamento com medicamentos antiarrítmicos de classe I ou III (como flecainida, propafenona, quinidina, disopiramida, dofetilida, sotalol, amiodarona) deve ser interrompido antes do início do tratamento com MULTAQ.
As informações sobre o momento ideal para mudar de amiodarona para MULTAQ são limitadas. Deve-se considerar que a amiodarona pode ter uma longa duração de ação após sua descontinuação devido à longa meia-vida. Se uma mudança estiver planejada, ela deve ser feita sob a supervisão de um médico especialista (ver seções 4.3 e 5.1).
Dosagem
Em adultos, a dose recomendada é de 400 mg duas vezes ao dia. Recomenda-se levar
• um comprimido durante o café da manhã e
• um comprimido durante o jantar
O sumo de toranja não deve ser tomado ao mesmo tempo que MULTAQ (ver secção 4.5).
Se uma dose for esquecida, o paciente deve tomar a próxima dose na hora normal do dia e não deve tomar uma dose dupla.
População pediátrica
A segurança e eficácia de MULTAQ em crianças com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas.Não existem dados disponíveis.
Cidadãos idosos
A eficácia e segurança do medicamento foram comparáveis em doentes idosos que não sofreram de outras doenças cardiovasculares e em doentes mais jovens. Deve ter-se cuidado em doentes com ≥ 75 anos quando estão presentes co-morbilidade (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1) Embora a exposição plasmática em mulheres idosas tenha sido maior em um estudo farmacocinético em mulheres saudáveis, o ajuste da dose não é considerado necessário (ver seções 5.1 e 5.2).
Insuficiência Hepática
Devido à falta de dados, MULTAQ está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.3 e 4.4). Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (ver seção 5.2).
Falência renal
MULTAQ é contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina (CrCl)
Método de administração
Uso oral
Recomenda-se que o comprimido seja engolido inteiro com um copo de água durante as refeições.O comprimido não pode ser dividido em doses iguais.
04.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
• Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, bloqueio de ramo completo, bloqueio distal, disfunção do nó sinusal, defeitos de condução atrial ou doença do nó sinusal (a menos que o medicamento seja usado em combinação com um marcapasso funcionando).
• Bradicardia batimentos por minuto (bpm)
• Fibrilação atrial permanente (duração de FA ≥ 6 meses ou desconhecida) e tentativas de restaurar o ritmo sinusal não são mais consideradas viáveis pelo médico
• Condições hemodinâmicas instáveis
• Insuficiência cardíaca anterior ou atual ou disfunção ventricular esquerda
• Toxicidade hepática e pulmonar relacionada ao uso anterior de amiodarona
• Coadministração de inibidores potentes do citocromo P 450 (CYP) 3A4, como cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, telitromicina, claritromicina, nefazodona e ritonavir (ver seção 4.5)
• Medicamentos capazes de induzir "torsades de pointes", como fenotiazina, cisaprida, bepridil, antidepressivos tricíclicos, terfenadina e alguns macrolídeos orais (como eritromicina), medicamentos antiarrítmicos de classe I e III (ver seção 4.5)
• Intervalo QTc (fórmula de Bazett) ≥ 500 milissegundos
• Insuficiência hepática grave
• Insuficiência renal grave (CrCl
• Coadministração de dabigatrana
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
O monitoramento cuidadoso é recomendado durante a administração da dronedarona por meio de avaliação periódica da função cardíaca, hepática e pulmonar (ver abaixo). Se houver recorrência da fibrilação atrial, deve-se considerar a descontinuação da dronedarona. O tratamento com dronedarona deve ser interrompido se o doente desenvolver qualquer uma das doenças que podem conduzir a qualquer uma das contra-indicações mencionadas na secção 4.3. A co-administração de medicamentos como digoxina e anticoagulantes deve ser monitorada.
Pacientes que desenvolvem fibrilação atrial permanente durante o tratamento
Um estudo clínico em pacientes com fibrilação atrial permanente (duração da fibrilação atrial de pelo menos 6 meses) e com fatores de risco cardiovascular foi encerrado prematuramente devido a um excesso de mortes relacionadas a causas cardiovasculares, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca em pacientes que receberam MULTAQ (ver seção 5.1). Recomenda-se que o ECG seja realizado periodicamente, pelo menos a cada 6 meses.Se os pacientes tratados com MULTAQ desenvolverem fibrilação atrial permanente, o tratamento com MULTAQ deve ser interrompido.
Pacientes com insuficiência cardíaca anterior ou atual ou disfunção sistólica do ventrículo esquerdo.
MULTAQ está contra-indicado em doentes com condições hemodinamicamente instáveis, com insuficiência cardíaca anterior ou atual ou disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (ver secção 4.3).
Os pacientes devem ser avaliados cuidadosamente quanto a sintomas de insuficiência cardíaca congestiva. Novo início ou agravamento de episódios de insuficiência cardíaca foram relatados espontaneamente durante o tratamento com MULTAQ. Os doentes devem ser aconselhados a consultar o seu médico se desenvolverem ou sentirem sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca, tais como aumento de peso, edema dependente da insuficiência cardíaca ou aumento da dispneia.Se desenvolver insuficiência cardíaca, o tratamento com MULTAQ deve ser interrompido.
Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo durante o tratamento. Se ocorrer disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, o tratamento com MULTAQ deve ser interrompido.
Pacientes com doença arterial coronariana
É necessário cuidado em pacientes com doença arterial coronariana.
Cidadãos idosos
É necessária precaução em doentes idosos ≥ 75 anos com comorbilidades múltiplas (ver secções 4.2 e 5.1).
Danos ao fígado
Foram notificados casos de lesão hepatocelular, incluindo insuficiência hepática aguda com risco de vida, em doentes tratados com MULTAQ após a sua comercialização. Devem ser realizados testes de função hepática antes de iniciar o tratamento com dronedarona, após uma semana e um mês após o início do tratamento e em seguida, repetido mensalmente por seis meses, no 9º e 12º mês e, a partir daí, periodicamente.
Se os níveis de alanina aminotransferase (ALT) forem iguais ou superiores a 3 vezes o limite superior do normal (LSN), os níveis de ALT devem ser medidos novamente dentro de 48 a 72 horas. Se os níveis de ALT forem confirmados como 3 x ULN ou mais, o tratamento com dronedarona deve ser descontinuado.
A investigação apropriada e a observação cuidadosa dos pacientes devem continuar até que os níveis de ALT normalizem.
Os pacientes devem relatar imediatamente ao médico quaisquer sintomas de dano potencial ao fígado (como dor abdominal intensa de início recente, anorexia, náusea, vômito, febre, mal-estar, fadiga, icterícia, urina de cor escura ou coceira).
Gestão do "aumento da creatininemia
Um aumento na creatinina sanguínea (aumento médio de 10 μmol / L) foi observado em indivíduos saudáveis e pacientes após a administração de dronedarona 400 mg duas vezes ao dia. Na maioria dos pacientes, esse aumento ocorre logo após o início da terapia e atinge um platô após 7 dias. Recomenda-se que os valores de creatinina plasmática sejam medidos antes e 7 dias após o início da terapia com dronedarona. Se for observado um aumento da creatinina sérica, a creatinina sérica deve ser medida novamente após mais 7 dias.Se nenhum aumento adicional na creatinina sérica for observado, este valor deve ser usado como um novo valor de referência inicial, levando em consideração que esse aumento pode ser esperado após a administração de dronedarona. Se a creatinina sérica continuar a aumentar, deve-se considerar uma investigação mais aprofundada e a descontinuação do tratamento.
Um aumento da creatinina sangüínea não precisa necessariamente levar à descontinuação do tratamento com inibidores da ECA ou antagonistas do receptor da angiotensina II (sartans).
Aumentos maiores nos níveis de creatinina após o início da terapia com dronedarona foram relatados após sua comercialização. Alguns casos também relatam um aumento no nitrogênio da ureia no sangue, possivelmente devido à hipoperfusão secundária ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (nitrogênio da ureia no sangue pré-estágio). Renal) . Nestes casos, a dronedarona deve ser descontinuada (ver secções 4.3 e 4.4). Recomenda-se que a função renal seja monitorada periodicamente e que investigações adicionais sejam consideradas, se necessário.
Desequilíbrio eletrolítico
Uma vez que os medicamentos antiarrítmicos podem ser ineficazes ou arritmogênicos em pacientes com hipocalemia, qualquer deficiência de potássio ou magnésio deve ser corrigida antes do início e durante o tratamento com dronedarona.
Alongamento do segmento QT
A atividade farmacológica da dronedarona pode induzir um alongamento moderado do QTc calculado com a fórmula de Bazett (cerca de 10 milissegundos) relacionado à repolarização prolongada.Estas variações estão relacionadas ao efeito terapêutico da dronedarona e não refletem sua toxicidade. O acompanhamento, incluindo ECG (eletrocardiograma), é recomendado durante o tratamento.O tratamento com dronedarona deve ser interrompido se o intervalo QTc (fórmula de Bazett) for ≥ 500 milissegundos (ver seção 4.3).
Com base na experiência clínica, a dronedarona demonstrou um baixo efeito pró-arrítmico e uma redução da morte arrítmica no estudo ATHENA (ver secção 5.1).
No entanto, podem ocorrer efeitos pró-arrítmicos em situações particulares, como o uso concomitante de medicamentos que promovem arritmia e / ou distúrbios eletrolíticos (ver secções 4.4 e 4.5).
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Casos de doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonia e fibrose pulmonar, foram relatados na experiência pós-comercialização. A ocorrência de dispneia ou tosse não produtiva pode estar relacionada à toxicidade pulmonar e os pacientes devem ser cuidadosamente avaliados clinicamente. A toxicidade pulmonar é confirmada que o tratamento deve ser descontinuado .
Interações (ver seção 4.5)
Digoxina.
A administração de dronedarona a pacientes em terapia com digoxina pode levar ao aumento das concentrações plasmáticas de digoxina e, assim, piorar os sintomas e sinais associados à toxicidade da digoxina.
Recomenda-se a monitorização clínica, biológica e de ECG e a dose de digoxina reduzida para metade. Além disso, pode ocorrer um efeito sinérgico na frequência cardíaca e na condução atrioventricular.
A co-administração de beta bloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio que têm um efeito depressivo no nó sinusal e no nó atrioventricular devem ser realizados com cautela. Estes medicamentos devem ser administrados inicialmente em doses baixas e o aumento da dose só deve ser decidido após avaliação por ECG. Recomenda-se que o ECG seja realizado e a posologia ajustada, se necessário, em pacientes que já recebem bloqueadores dos canais de cálcio ou beta bloqueadores antes de iniciar o tratamento com dronedarona .
Anticoagulantes
Os pacientes devem ser tratados adequadamente com terapia anticoagulante, conforme indicado pelas diretrizes clínicas para o tratamento da FA. O International Normalized Ratio (INR) deve ser monitorado de perto após o início da terapia com dronedarona em pacientes em uso de antagonistas da vitamina K, conforme indicado no impresso desses produtos.
O uso de indutores não é recomendado potente CYP 3A4 tais como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína ou erva de São João (erva de São João).
Inibidores da monoamina oxidase (MAO) pode reduzir a depuração do metabólito ativo da dronedarona e, portanto, deve ser usado com cautela.
Estatinas deve ser usado com cautela. Doses iniciais e de manutenção mais baixas para estatinas devem ser consideradas e os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais clínicos de toxicidade muscular.
Os pacientes devem ser aconselhados a evitar bebidas contendo suco de toranja durante a administração de dronedarona.
Lactose
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
A dronedarona é metabolizada principalmente pelo CYP 3A4 (ver secção 5.2). Portanto, os inibidores e indutores de CPY 3A4 podem interagir com a dronedarona.
A dronedarona é um inibidor moderado do CYP 3A4, CYP 2D6 e um inibidor potente das Pglicoproteínas (P-gp). Portanto, a dronedarona pode interagir com medicamentos que são substratos de Pgp, CYP 3A4 ou CYP 2D6. Dronedarona e / ou seus metabólitos também foram mostrados em vitro para inibir proteínas de transporte pertencentes às famílias de transportadores de ânions orgânicos (OAT), polipeptídeos de transporte de ânions orgânicos (OATP) e transportadores de cátions orgânicos (OCT).
A dronedarona não tem efeito potencial significativo na inibição dos substratos CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 e CYP 2B6.
Uma potencial interação farmacodinâmica com beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e digitálicos também pode ser esperada.
Medicamentos capazes de induzir "torsades de pointes"
Os medicamentos capazes de induzir "torsades de pointes", como fenotiazinas, cisaprida, bepridil, antidepressivos tricíclicos, alguns macrolídeos orais (como a eritromicina), terfenadina e medicamentos antiarrítmicos de classe I ou III são contra-indicados devido ao risco potencial de desenvolver pró-arritmia (ver parágrafo 4.3). Deve-se ter cuidado ao coadministrar bloqueadores beta ou digitálicos.
Efeito de outros medicamentos no MULTAQ
Inibidores fortes de CYP 3A4
Doses diárias repetidas de 200 mg de cetoconazol resultaram em um aumento de 17 vezes na exposição à dronedarona. Portanto, o uso concomitante de cetoconazol e outros inibidores potentes do CYP 3A4, como itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina ou nefazodona é contraindicado (ver seção claritromicina ou nefazodona 4.3).
Inibidores moderados / fracos do CYP 3A4
• Eritromicina
A eritromicina, um macrolídeo oral, pode induzir torsades de pointes e, como tal, está contra-indicada (ver seção 4.3). Doses repetidas de eritromicina (500 mg três vezes ao dia durante 10 dias) resultaram em aumento da exposição à dronedarona no estado estacionário em 3,8 vezes .
• Antagonistas de cálcio
Os bloqueadores dos canais de cálcio, diltiazem e verapamil, são substratos moderados e / ou inibidores do CYP 3A4. Além disso, em consideração à sua ação de bradicardização, o verapamil e o diltiazem podem interagir com a dronedarona de um ponto de vista farmacodinâmico.
Doses repetidas de diltiazem (240 mg duas vezes ao dia), verapamil (240 mg uma vez ao dia) e nifedipina (20 mg duas vezes ao dia) resultaram em um aumento na exposição à dronedarona de 1,7 - 1,4 e 1,2 vezes, respectivamente. Dronedarona (400 mg duas vezes ao dia) também resultou no aumento da exposição aos bloqueadores dos canais de cálcio (verapamil 1,4 vezes e nisoldipina 1,5 vezes) .Em ensaios clínicos, 13% dos pacientes receberam bloqueadores dos canais de cálcio em combinação com dronedarona Não houve aumento do risco de hipotensão, bradicardia e insuficiência cardíaca.
Em geral, devido a interações farmacocinéticas e possíveis interações farmacodinâmicas, bloqueadores do canal de cálcio depressores do nódulo sinusal e nódulo atrioventricular, como verapamil e diltiazem, devem ser usados com cautela quando administrados em combinação com dronedarona. Estes medicamentos devem ser administrados inicialmente em doses baixas e o aumento da dose apenas deve ser feito após avaliação por ECG. Recomenda-se que um ECG seja realizado e a dose do bloqueador dos canais de cálcio ajustada, se necessário, em pacientes já em tratamento com cálcio. da terapêutica com dronedarona (ver secção 4.4).
• Outros inibidores fracos / moderados do CYP 3A4
Outros inibidores moderados do CYP3A4 também podem aumentar a exposição à dronedarona.
Indutores de CYP 3A4
A rifampicina (600 mg uma vez ao dia) reduz a exposição à dronedarona em 80% sem alterar substancialmente a exposição ao seu metabólito ativo. Portanto, a co-administração de rifampicina e outros indutores potentes do CYP 3A4, como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína ou erva de São João não é recomendada pois reduzem a exposição à dronedarona.
Inibidores MAO
Em um estúdio em vitro Os MAOs contribuíram para o metabolismo do metabólito ativo da dronedarona.
A relevância clínica desta observação é desconhecida (ver secções 4.4 e 5.2).
Efeito de MULTAQ em outros medicamentos
Interações com medicamentos metabolizados pelo CYP 3A4
• Estatinas
A dronedarona pode aumentar a exposição às estatinas, que são substratos do CYP 3A4 e / ou P-gp.
A dronedarona (400 mg duas vezes ao dia) aumenta a exposição à sinvastatina e à sinvastatina ácida em 4 e 2 vezes, respectivamente.A dronedarona também deve aumentar a exposição à lovastatina dentro do mesmo intervalo que o ácido da sinvastatina. Foi observada uma interação fraca entre a dronedarona e a atorvastatina (resultando num aumento de 1,7 vezes na exposição média à atorvastatina). Foi observada uma interação fraca entre a dronedarona e as estatinas transportadas pelo OATP, como a rovustatina (resultando em um aumento médio de 1,4 vezes na exposição à rovustatina).
Os estudos clínicos não revelaram preocupações de segurança quando a dronedarona foi administrada em combinação com estatinas metabolizadas pelo CYP 3A4. No entanto, casos de rabdomiólise foram relatados espontaneamente quando a dronedarona foi administrada em combinação com uma estatina (particularmente sinvastatina) e, conseqüentemente, o uso concomitante de estatinas deve ser realizado com cautela.
Doses iniciais e de manutenção mais baixas devem ser consideradas de acordo com o RCM das estatinas individuais e os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais clínicos de toxicidade muscular (ver secção 4.4).
• Antagonistas de cálcio
A interação da dronedarona com bloqueadores dos canais de cálcio é descrita acima (ver secção 4.4).
• Imunossupressores
A dronedarona pode aumentar as concentrações plasmáticas dos imunossupressores (tacrolimus, sirolimus, everolimus e ciclosporina). Recomenda-se a monitoração das concentrações plasmáticas e o ajuste adequado da dose quando coadministrado com dronedarona.
• Contraceptivos orais
Não foram observadas reduções nos níveis de etinilestradiol e levonorgestrel em indivíduos saudáveis que receberam dronedarona (800 mg duas vezes ao dia) em combinação com contraceptivos orais.
Interações com medicamentos metabolizados pelo CYP 2D6: bloqueadores beta, antidepressivos
• Bloqueadores beta
Sotalol deve ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com MULTAQ (ver secções 4.3 e 4.4).
A exposição aos beta-bloqueadores que são metabolizados pelo CYP 2D6 pode ser aumentada pela dronedarona. Além disso, os beta-bloqueadores podem interagir com a dronedarona do ponto de vista farmacodinâmico. A dronedarona, administrada na dose de 800 mg por dia, aumenta a exposição. 1.6- metoprolol vezes e propranolol 1,3 vezes (ou seja, muito menos do que a diferença de 6 vezes observada entre metabolizadores fracos e metabolizadores extensos do CYP 2D6). Episódios de bradicardia foram observados com mais frequência em ensaios clínicos quando a dronedarona foi administrada em combinação com betabloqueadores.
Devido às interações farmacocinéticas e possíveis interações farmacodinâmicas, os bloqueadores beta devem ser usados com cautela quando administrados em combinação com a dronedarona. Estes medicamentos devem ser administrados inicialmente em baixas doses e o escalonamento da dose deve ser feito somente após avaliação por ECG. Recomenda-se a realização de um ECG e ajuste da dosagem de betabloqueadores, se necessário, em pacientes já em tratamento com betabloqueadores. início da terapêutica com dronedarona (ver secção 4.4).
• Antidepressivos
Uma vez que a dronedarona é um inibidor fraco do CYP 2D6 em humanos, presume-se que a interação com medicamentos antidepressivos metabolizados pelo CYP 2D6 é limitada.
Interações de substrato P-gp
• Digoxina
A dronedarona (400 mg duas vezes ao dia) aumenta a exposição à digoxina em 2,5 vezes ao inibir a função de transporte da gp-P. Além disso, os digitálicos podem interagir com a dronedarona do ponto de vista farmacodinâmico. Pode ser encontrado. Um efeito sinérgico na frequência cardíaca e na condução atrioventricular . Em estudos clínicos, foram observados níveis aumentados de digitálicos e / ou distúrbios gastrointestinais indicadores de toxicidade digitálicos quando a dronedarona foi administrada em combinação com digitálicos.
Recomenda-se reduzir a dosagem de digoxina em aproximadamente 50%, monitorar de perto os níveis séricos de digoxina e realizar monitoramento clínico e de ECG.
• Dabigatran
Quando o dabigatrano etexilato 150 mg uma vez ao dia foi coadministrado com dronedarona 400 mg duas vezes ao dia, a AUC 0-24 e a Cmax do dabigatrano aumentaram 100% e 70%, respetivamente. Não existem dados clínicos disponíveis para a coadministração destes medicamentos em doentes com fibrilhação auricular A co-administração está contra-indicada (ver secção 4.3).
Interações com varfarina e losartana (substratos do CYP 2C9)
• Varfarina e outros antagonistas da vitamina K
A dronedarona (600 mg duas vezes ao dia) aumenta a exposição da S-varfarina em 1,2 vezes, sem alterações na R-varfarina e com apenas um aumento na Razão Normalizada Internacional (INR) de apenas 1,07 vezes.
No entanto, um aumento clinicamente significativo no INR (≥ 5), geralmente dentro de 1 semana do início da terapia com dronedarona, foi relatado em pacientes que tomam anticoagulantes orais. Consequentemente, o INR deve ser monitorado de perto após o início da terapia com dronedarona em pacientes tratados com antagonistas da vitamina K de acordo com a literatura aprovada.
• Losartan e outros ARAIIs (antagonistas do receptor da angiotensina-II)
Não foram observadas interações entre a dronedarona e o losartana e não são esperadas interações entre a dronedarona e outros ARAIIs.
Interações com teofilina (substrato do CYP 1A2)
A dronedarona administrada em 400 mg duas vezes ao dia não aumenta a exposição em estado estacionário à teofilina.
Interações com metformina (subestado de OCT1 e OCT2)
Nenhuma interação foi observada entre dronedarona e metformina, um substrato de OCT1 e OCT2.
Interações com omeprazol (substrato do citocromo CYP 2C19)
A dronedarona não afeta a farmacocinética do omeprazol, um substrato do citocromo CYP 2C19.
Interações com clopidogrel
A dronedarona não afeta a farmacocinética do clopidogrel e do seu metabolito ativo.
Outra informação
O pantoprazol (40 mg uma vez ao dia), um medicamento que aumenta o pH gástrico sem exercer qualquer efeito sobre o CYP, não interage significativamente com a farmacocinética da dronedarona.
Suco de toranja (inibidor de CYP 3A4)
Doses repetidas de 300 ml de sumo de toranja três vezes ao dia aumentaram a exposição à dronedarona em 3 vezes.Portanto, os doentes devem ser aconselhados a evitar bebidas à base de sumo de toranja ao administrar a dronedarona (ver secção 4.4).
04.6 Gravidez e lactação
Mulheres em idade fértil e gravidez
Não existem dados sobre o uso de dronedarona em mulheres grávidas ou são limitados em número.
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).
MULTAQ não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar métodos contraceptivos.
Hora da alimentação
Não se sabe se a dronedarona e seus metabólitos são excretados no leite. Os dados farmacodinâmicos / toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção da dronedarona e dos seus metabolitos no leite. Não pode ser excluído um risco para os recém-nascidos / lactentes.
Deve ser tomada uma decisão sobre a interrupção da amamentação ou a interrupção / abstenção da terapêutica com MULTAQ, tendo em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
Fertilidade
Os estudos em animais não demonstraram problemas de fertilidade atribuíveis à dronedarona.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Multaq não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
No entanto, a capacidade de conduzir e utilizar máquinas pode ser prejudicada por reações adversas como a fadiga.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A avaliação de fatores intrínsecos como sexo ou idade na incidência de quaisquer reações adversas que surgiram durante o tratamento mostrou uma interação com o sexo (pacientes do sexo feminino) para a incidência de quaisquer reações adversas e reações adversas graves.
Em ensaios clínicos, a descontinuação precoce do tratamento devido a reações adversas ocorreu em 11,8% dos doentes tratados com dronedarona e 7,7% do grupo do placebo. As razões mais comuns para a descontinuação da terapia com MULTAQ foram distúrbios gastrointestinais (3,2% dos pacientes tratados com dronedarona versus 1,8% dos pacientes tratados com placebo).
As reações adversas mais frequentemente observadas nos 5 estudos realizados com dronedarona na dose de 400 mg duas vezes ao dia foram: diarreia, náuseas e vómitos, fadiga e astenia.
Tabela de reações adversas
O perfil de segurança da dronedarona na dose de 400 mg duas vezes ao dia administrada a pacientes com fibrilação atrial (FA) ou flutter atrial (FLA) é baseado em 5 estudos controlados por placebo nos quais um total de 6.285 foram randomizados. Pacientes (3.282 pacientes tratados com dronedarona 400 mg duas vezes ao dia e 2.875 doentes tratados com placebo). A exposição média nos estudos foi de 13 meses. No estudo ATHENA, o acompanhamento máximo foi de 30 meses. Algumas reações adversas foram identificadas durante a vigilância pós-comercialização.
As reações adversas são classificadas por sistemas e órgãos.
As frequências são definidas da seguinte forma: muito frequentes (≥1 / 10); comum (≥1 / 100,
Tabela 1: reações adversas
* (≥ 10%) 5 dias após o início da terapia (ver seção 4.4)
** (> 450 ms. Masculino> 470 ms. Feminino) (consulte a seção 4.4)
Descrição das reações adversas selecionadas
Em 5 estudos controlados com placebo, foi encontrada insuficiência cardíaca congestiva no grupo da dronedarona com uma incidência comparável ao grupo do placebo (muito comum, 11,2% versus 10,9%). Esta percentagem deve ser considerada no contexto da elevada incidência subjacente de insuficiência cardíaca congestiva em doentes com fibrilhação auricular. Também foram notificados casos de insuficiência cardíaca congestiva na experiência pós-comercialização (frequência desconhecida) (ver secção 4.4).
Em 5 estudos controlados com placebo, eventos pulmonares ocorreram em 0,6% dos pacientes no grupo da dronedarona versus 0,8% dos pacientes com placebo. Durante a experiência pós-comercialização foram notificados casos de doença pulmonar intersticial incluindo pneumonia e fibrose pulmonar (frequência desconhecida). Vários doentes tinham sido previamente expostos à amiodarona (ver secção 4.4).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Anexo V.
04.9 Overdose
Não se sabe se a dronedarona e / ou seus metabólitos podem ser removidos por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração).
Não há antídoto específico. Em caso de sobredosagem, recomenda-se uma terapia de suporte sintomática com o objetivo de aliviar os sintomas.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: terapia cardíaca, antiarrítmico classe III.
Código ATC: C01BD07.
Mecanismo de ação
Em animais, a dronedarona previne a fibrilação atrial ou restaura o ritmo sinusal normal, dependendo do modelo usado. A dronedarona também evita a taquicardia e a fibrilação ventricular em vários modelos animais. Esses efeitos provavelmente resultam de suas propriedades eletrofisiológicas pertencentes a todos os quatro. A dronedarona da classe de Vaughan é Williams um bloqueador multicanal que inibe as correntes de potássio (incluindo IK (Ach), IKur, IKr, IKs), prolongando assim o potencial de ação cardíaco e os períodos refratários (classe III). Também inibe as correntes de sódio (classe Ib) e cálcio (classe IV). A dronedarona antagoniza a atividade adrenérgica (classe II) de uma forma não competitiva.
Propriedades farmacodinâmicas
Em modelos animais, a dronedarona reduz a freqüência cardíaca. Prolonga a duração do ciclo de Wenckebach e dos intervalos AH, -PQ e -QT sem produzir um efeito marcante ou causar um ligeiro aumento nos intervalos QTc e sem alterar os intervalos HV e -QRS. A dronedarona aumenta os períodos refratários efetivos (PRE) do átrio, nódulo atrioventricular e o PRE ventricular é ligeiramente prolongado com um grau mínimo de frequência - dependência inversa.
A dronedarona reduz a pressão arterial e a contratilidade miocárdica (dP / dTmax) sem alterar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo e diminui o consumo de oxigênio do miocárdio.
A dronedarona tem propriedades vasodilatadoras nas artérias coronárias (relacionadas à ativação da via do óxido nítrico) e nas artérias periféricas.
A dronedarona exibe efeitos antiadrenérgicos indiretos e antagonismo parcial à estimulação adrenérgica. Reduz a resposta da pressão dos receptores alfa-adrenérgicos à adrenalina e as respostas dos receptores beta1 e beta2 ao isoproterenol.
Eficácia clínica e segurança
Redução do risco de hospitalização relacionada à FA
A eficácia da dronedarona na redução do risco de hospitalização relacionada à FA foi demonstrada em pacientes com FA ou com histórico de FA e com fatores de risco adicionais no estudo ATHENA, um estudo multicêntrico, multinacional, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo .
Os pacientes deveriam ter pelo menos um fator de risco (incluindo idade, hipertensão, diabetes, evento cerebrovascular anterior, diâmetro do átrio esquerdo ≥ 50 mm ou FEVE
Quatro mil seiscentos e vinte e oito (4.628) pacientes foram randomizados e tratados por até 30 meses (acompanhamento médio: 22 meses) com dronedarona, 400 mg duas vezes ao dia (2.301 pacientes) ou placebo (2.327 pacientes).) , bem como receber terapia convencional que incluía beta-bloqueadores (71%), inibidores da ECA ou ARAIIs (69%), digitálicos (14%), bloqueadores dos canais de cálcio (14%), estatinas (39%), anticoagulantes orais (60 %), terapia antiplaquetária crônica (6%) e / ou diuréticos (54%).
O desfecho primário do estudo foi o tempo para a primeira hospitalização por razões cardiovasculares ou morte por qualquer causa.
Os pacientes tinham entre 23 e 97 anos e 42% tinham mais de 75 anos. Quarenta e sete por cento (47%) dos pacientes eram mulheres e a maioria era branca (89%).
A maioria dos pacientes tinha hipertensão (86%) e doença cardíaca estrutural (60%) (incluindo doença cardíaca coronária: 30%; insuficiência cardíaca congestiva (ICC): 30%; FEVE
Vinte e cinco por cento (25%) dos pacientes apresentavam fibrilação atrial no início do estudo.
A dronedarona reduziu a incidência de hospitalização cardiovascular ou morte por qualquer causa em 24,2% em comparação com o placebo (p
A redução da hospitalização cardiovascular ou morte por qualquer causa foi comparável em todos os subgrupos, independentemente das características iniciais ou do medicamento administrado (inibidores da ECA ou ARAIIs; betabloqueadores, digitálicos, estatinas, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos).
Manutenção do ritmo sinusal
Nos estudos EURIDIS e ADONIS, um total de 1.237 pacientes com um episódio anterior de FA ou FLA foram randomizados em um ambiente ambulatorial e tratados com dronedarona 400 mg duas vezes ao dia (n = 828) ou placebo (n = 409), além de terapias convencionais (incluindo anticoagulantes orais, bloqueadores beta, inibidores da ECA ou ARAIIs, agentes antiplaquetários usados em crônicos, diuréticos, estatinas, digitálicos e bloqueadores dos canais de cálcio). Pacientes que tiveram pelo menos um episódio de FA / FLA documentado por ECG durante os últimos 3 meses e que estavam em ritmo sinusal por pelo menos uma hora foram monitorados por 12 meses. Pacientes em amiodarona foram obrigados a realizar ECG aproximadamente 4 horas após a primeira administração do fármaco para verificar sua boa tolerabilidade. Outros fármacos antiarrítmicos tiveram que ser suspensos por pelo menos 5 meias-vidas plasmáticas antes de o fármaco ser administrado pela primeira vez.
A idade dos pacientes variou de 20 a 88 anos, predominantemente caucasianos (97%), do sexo masculino (69%). As co-morbidades mais comumente observadas foram: hipertensão (56,8%) e doença cardíaca estrutural (41,5%), incluindo coração doença (21,8%).
Os dados agrupados dos estudos EURIDIS e ADONIS, bem como os dos estudos individuais, mostraram que a dronedarona atrasa de forma consistente a primeira recidiva de AF / FLA (parâmetro de avaliação primário).
A dronedarona reduziu o risco da primeira recaída de AF / FLA durante os 12 meses de duração do estudo em 25% (p = 0,00007) em comparação com o placebo. O tempo médio desde a randomização até a primeira recidiva de AF / FLA no grupo da dronedarona foi de 116 dias, o que é 2,2 vezes maior do que o observado no grupo do placebo (53 dias).
O estudo DIONYSOS comparou a eficácia e segurança da dronedarona (400 mg duas vezes ao dia) versus amiodarona (600 mg por dia durante 28 dias e, em seguida, 200 mg por dia) ao longo de um período de 6 meses. Total de 504 pacientes com FA documentada, 249 tratados com dronedarona e 255 tratados com amiodarona.Os pacientes tinham entre 28 e 90 anos, 49% tinham mais de 65 anos. A incidência do endpoint primário de eficácia, definido como primeira recidiva da FA ou descontinuação prematura do medicamento do estudo devido à intolerância ou falta de eficácia em 12 meses, foi de 75% no grupo da dronedarona e 59% no grupo da dronedarona. Tratado com amiodarona (perigo razão = 1,59, valor p log-rank
Recaídas de FA (incluindo ausência de cardioversão) foram mais frequentes no grupo da dronedarona, enquanto a descontinuação prematura do medicamento do estudo devido à intolerância foi mais frequente no grupo da amiodarona. A incidência do principal endpoint de segurança, definido como a ocorrência de tireóide específica, hepática , eventos pulmonares, neurológicos, cutâneos, oculares ou gastrointestinais, ou descontinuação prematura do medicamento do estudo após qualquer evento adverso, foi reduzido em 20% no grupo da dronedarona em comparação com o grupo tratado com amiodarona (p = 0,129). Esta redução deveu-se principalmente ao início de menos eventos neurológicos e da tireoide, uma tendência para menos doenças da pele e dos olhos e menos descontinuação prematura do medicamento do estudo por eventos adversos em comparação com o grupo tratado com amiodarona.
Mais eventos adversos gastrointestinais, principalmente diarreia, foram observados no grupo da dronedarona (12,9% vs 5,1%).
Pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca em repouso ou com esforço mínimo durante o mês antes da hospitalização, ou pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca durante o mês anterior.
O estudo ANDROMEDA foi realizado em 627 pacientes com disfunção ventricular esquerda, hospitalizados com insuficiência cardíaca nova ou agravada e que apresentaram pelo menos um episódio de dispneia aos esforços mínimos ou em repouso (classe III ou IV da NYHA) ou dispneia paroxística noturna no mês anterior para a admissão. A idade dos pacientes variava de 27 a 96 anos, 68% tinham mais de 65 anos. O estudo foi encerrado prematuramente devido a um desequilíbrio no número de mortes observadas no grupo dronedarona [n = 25 versus 12 (placebo), p = 0,027] (consulte as seções 4.3 e 4.4).
Pacientes com fibrilação atrial permanente:
O estudo PALLAS foi um estudo randomizado controlado por placebo, que avaliou o benefício clínico da dronedarona 400 mg BID como um adjunto à terapia padrão em pacientes com fibrilação atrial permanente e fatores de risco adicionais (pacientes com insuficiência cardíaca congestiva? 69%, doença cardíaca coronária ? 41%, AVC prévio ou TIA? 27%, FEVE ≤ 40%? 20,7% e pacientes ≥ 75 anos com hipertensão e diabetes? 18%). O estudo foi encerrado prematuramente após a randomização de 3.149 pacientes (placebo = 1.577; dronedarona = 1.572) devido ao aumento significativo da insuficiência cardíaca (placebo = 33; dronedarona = 80; HR = 2,49 (1,66-3, 74)]; de acidente vascular cerebral [placebo = 8; dronedarona = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] e mortes relacionadas com doenças cardiovasculares [placebo = 6; dronedarona = 15; HR = 2, 53 (0,98-6,53)] (ver seções 4.3 e 4.4) .
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral, em estado de alimentação, a dronedarona é bem absorvida (pelo menos 70%). No entanto, a biodisponibilidade absoluta da dronedarona (administrada com alimentos) é de 15% devido ao metabolismo de primeira passagem do medicamento. A ingestão concomitante de alimentos aumenta a biodisponibilidade da dronedarona aproximadamente 2-4 vezes. As concentrações plasmáticas máximas da dronedarona e do principal metabolito ativo circulante (o metabolito N-debutil) são alcançados dentro de 3-6 horas após a administração oral. O estado de equilíbrio é alcançado em 4- 8 dias de tratamento após doses repetidas de 400 mg duas vezes ao dia e a taxa de acumulação média da dronedarona varia de 2,6 a 4,5. A Cmax média da dronedarona no estado estacionário é de 84-147 ng / ml e a exposição do metabólito principal N-debutil é semelhante ao do composto original. Tanto a farmacocinética da dronedarona como a do seu metabolito N-debutil desvia moderadamente da proporcionalidade da dose: um aumento de 2 vezes na dose resulta num aumento aproximado de 2,5-3,0 vezes na Cmax e "AUC.
Distribuição
Em vitro, a ligação da dronedarona e do seu metabolito N-debutil às proteínas plasmáticas é de 99,7% e 98,5%, respetivamente, e não é saturável. Ambos os compostos ligam-se principalmente à albumina.O volume de distribuição em estado estacionário (Vss) varia de 1.200 a 1.400 L após administração intravenosa (iv).
Biotransformação
A dronedarona é extensamente metabolizada, principalmente pelo CYP 3A4 (ver secção 4.5). A via metabólica mais importante inclui o processo de N-debutilação para formar o principal metabólito ativo circulante seguido pela oxidação, desaminação oxidativa para formar o metabólito ácido propanóico inativo seguido por oxidação e oxidação direta. Os MAOs contribuem em parte para o metabolismo do metabolito ativo da dronedarona (ver secção 4.5).
O metabólito N-debutil exibe uma atividade farmacodinâmica 3-10 vezes menos potente do que a dronedarona. Este metabólito contribui para a atividade farmacológica da dronedarona em humanos.
Eliminação
Após administração oral, aproximadamente 6% da dose radiomarcada é excretada na urina principalmente como metabólitos (nenhum composto é excretado inalterado na urina) e 84% é excretado nas fezes principalmente como metabólitos. A depuração plasmática da dronedarona varia de 130 a 130 a 150 L / h após a administração intravenosa A meia-vida de eliminação terminal da dronedarona é de aproximadamente 25-30 horas e a de seu metabólito N-debutil é de cerca de 20-25 horas. Em pacientes, a dronedarona e seu metabólito são completamente eliminados do plasma em 2 semanas após a interrupção da terapia com uma dose de 400 mg duas vezes ao dia.
Populações especiais
A farmacocinética da dronedarona em pacientes com FA é comparável à observada em indivíduos saudáveis. Sexo, idade e peso corporal são fatores que influenciam a farmacocinética da dronedarona.
Cada um desses fatores exerce uma "influência limitada sobre a dronedarona.
Sexo
Em pacientes do sexo feminino, as exposições à dronedarona e seu metabólito N-debutil são em média 1,3-1,9 vezes maiores do que em pacientes do sexo masculino.
Cidadãos idosos
O número total de indivíduos que participaram dos ensaios clínicos com dronedarona consistiu em 73% de pacientes com 65 anos (e mais) e 34% de indivíduos com 75 anos (e mais). As exposições à dronedarona foram 23% maiores em pacientes com 65 anos de idade (e mais velhos) em comparação com pacientes com menos de 65 anos de idade.
Insuficiência Hepática
Em indivíduos com insuficiência hepática moderada, a exposição à fração livre da dronedarona aumentou 2 vezes e a do metabólito ativo foi reduzida em 47% (ver seção 4.2).
O efeito da insuficiência hepática grave na farmacocinética da dronedarona não foi avaliado (ver secção 4.3).
Falência renal
O efeito da insuficiência renal na farmacocinética da dronedarona não foi avaliado em um estudo específico. Não se espera que o compromisso renal altere a farmacocinética da dronedarona, uma vez que nenhum composto inalterado é excretado na urina e apenas aproximadamente 6% da dose é excretada na urina como metabolitos (ver secção 4.2).
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Com base em um teste de micronúcleo de camundongo in vivo e quatro testes em vitro, a dronedarona não apresentou efeitos genotóxicos.
Nos estudos de carcinogenicidade de dois anos, a dose mais elevada de dronedarona administrada por via oral ao longo de um período de 24 meses foi de 70 mg / kg / dia no rato e 300 mg / kg / dia no rato.
Um aumento da incidência de tumores da glândula mamária em camundongos fêmeas, sarcoma histiocítico em camundongos e hemangioma dos gânglios linfáticos mesentéricos em ratos foram observados apenas nas doses mais altas testadas (correspondendo a uma exposição 5-10 vezes maior. Em comparação com a dose terapêutica em humanos )
Os hemangiomas não são alterações pré-cancerosas e não evoluem para hemangiossarcomas malignos em animais ou em humanos. Nenhuma dessas observações foi considerada relevante para humanos.
Em estudos de toxicidade crónica, foi observada fosfolipidose reversível e ligeira (acumulação de macrófagos espumosos) nos gânglios linfáticos mesentéricos, principalmente no rato. Este efeito é considerado específico da espécie e não relevante para os humanos.
A dronedarona causou efeitos marcantes no desenvolvimento embriofetal do rato após a administração de altas doses, como aumento da perda pós-implantação, diminuição do peso fetal e placentário e malformações externas, viscerais e esqueléticas.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo dos tablets:
hipromelose (E464),
amido de milho,
crospovidona (E1202),
poloxamer 407,
lactose monohidratada,
sílica coloidal anidra,
estearato de magnésio (E572).
Revestimento de comprimidos:
hipromelose (E464),
macrogol 6000,
dióxido de titânio (E171),
cera de carnaúba (E903).
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
• Blisters de PVC / alumínio opacos em embalagens contendo 20, 50, 60 comprimidos revestidos por película
• Blister de PVC / alumínio opaco, perfurado para dose unitária, em embalagens contendo 100x1 comprimidos revestidos por película
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
grupo sanofi-aventis
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
França
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/09/591/001 - Caixa com 20 comprimidos revestidos por película
039589015
EU / 1/09/591/002 - Caixa de 50 comprimidos revestidos por película
039589027
EU / 1/09/591/003 - Caixa de 60 comprimidos revestidos por película
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EU / 1/09/591/004 - Caixa de comprimidos revestidos por película 100x1
039589041
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 26 de novembro de 2009
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
OPINIÃO 21/03/2017
