Glivec - Folheto Informativo

- Se você está sendo tratado para Ph + ALL:

A dose inicial é de 600 mg, a serem tomados em 12 cápsulas uma vez por dia.

- Se você está sendo tratado para MSD / MPD:

A dose inicial é de 400 mg, a serem tomados em 8 cápsulas uma vez por dia.

- Se você está sendo tratado para HES / CLE:

A dose inicial é de 100 mg, a serem tomados em 2 cápsulas uma vez por dia. O seu médico pode decidir aumentar a dosagem para 400 mg, a ser tomada em 8 cápsulas uma vez por dia, com base na sua resposta ao tratamento.

- Se você está sendo tratado para DFSP:

A dose é de 800 mg por dia (16 cápsulas), a serem tomados em 8 cápsulas de manhã e 8 cápsulas à noite.

Uso em crianças e adolescentes

O seu médico irá dizer-lhe quantas cápsulas de Glivec deve dar ao seu filho. A quantidade de Glivec administrada dependerá do estado da criança, seu peso e altura. A dose diária total não deve exceder 800 mg em crianças com LMC e 600 mg em crianças com LLA Ph +. O tratamento pode ser administrado à criança em dose única diária ou, em alternativa, a dose diária pode ser dividida em duas administrações (metade de manhã e metade à noite).

Quando e como tomar Glivec

• Tome Glivec com uma refeição. Isso ajudará a proteger o estômago ao tomar Glivec.
• Engula as cápsulas inteiras com um copo grande de água.Não abra ou quebre as cápsulas, a menos que tenha dificuldade em engolir (por exemplo, em crianças).
• Se não conseguir engolir as cápsulas, você pode abri-las e despejar o pó em um copo de água sem gás ou suco de maçã.
• Se estiver grávida ou puder engravidar e estiver tentando abrir as cápsulas, deve manusear o conteúdo com cuidado para evitar o contato com a pele e os olhos ou inalação.Você deve lavar as mãos imediatamente após a abertura das cápsulas.

Quanto tempo tomar Glivec

Continue a tomar Glivec todos os dias durante o tempo que o seu médico lhe disser.

Superdosagem O que fazer se você tiver tomado Glivec em excesso

Se você tomar mais Glivec do que deveria

Se acidentalmente tomou demasiadas cápsulas, contacte imediatamente o seu médico. Você pode precisar de atenção médica. Leve a caixa de remédios com você.

Se você esquecer de tomar Glivec

• Se você se esquecer de uma dose, tome-a assim que se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da próxima dose, pule a dose esquecida.
• Em seguida, continue com sua dosagem normal.
• Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Glivec

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham. Geralmente são leves a moderados.

Alguns efeitos secundários podem ser graves. Informe o seu médico imediatamente se você tiver algum dos seguintes:

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas) ou frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

• Aumento de peso rápido. Glivec pode fazer com que seu corpo retenha água (retenção severa de líquidos).
• Sinais de infecção, como febre, calafrios fortes, faringite ou úlcera na boca.Glivec pode reduzir o número de glóbulos brancos para que você possa pegar infecções mais facilmente.
• Sangramento ou hematoma inesperado (quando não doeu).

Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas) ou raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas):

• Dor no peito, ritmo cardíaco irregular (sinais de problemas cardíacos).
• Tosse, dificuldade em respirar ou respiração dolorosa (sinais de problemas pulmonares).
• Tonturas, vertigens ou desmaios (sinais de tensão arterial baixa).
• Sensação de enjoo (náuseas), perda de apetite, urina de cor escura, amarelecimento da pele ou dos olhos (sinais de problemas de fígado).
• Erupção cutânea, pele vermelha com bolhas nos lábios, olhos, pele ou boca, descamação da pele, febre, manchas vermelhas ou roxas na pele, comichão, sensação de queimadura, erupção cutânea pustular (sinais de problemas de pele).
• Dor abdominal intensa, sangue no vômito, fezes ou urina, fezes pretas (sinais de distúrbios gastrointestinais).
• Diminuição significativa da quantidade de urina, sensação de sede (sinais de problemas renais).
• Sentir-se mal (náuseas) com diarreia e vômitos, dor abdominal ou febre (sinais de problemas intestinais).
• Dor de cabeça intensa, fraqueza ou paralisia dos membros ou face, fala arrastada, perda súbita de consciência (sinais de problemas do sistema nervoso, como sangramento ou inchaço no crânio / cérebro).
• Palidez, sensação de cansaço e pieira e urina de cor escura (sinais de valores baixos dos glóbulos vermelhos).
• Dor ocular ou deterioração da visão, sangramento nos olhos.
• Dor no quadril ou dificuldade para caminhar.
• Dedos ou dedos das mãos dormentes ou frios (sinais de síndrome de Raynaud).
• Inchaço súbito e vermelhidão da pele (sinais de uma infecção cutânea denominada celulite).
• Problemas de audição.
• Fraqueza muscular e espasmos musculares com ritmo cardíaco anormal (sinais de alterações na quantidade de potássio no sangue). ? Hematomas (hematomas).
• Dor de estômago com sensação de enjôo (náuseas).
• Espasmos musculares com febre, urina marrom-avermelhada, dores musculares ou fraqueza (sinais de problemas musculares).
• Dor pélvica por vezes acompanhada de náuseas e vómitos, com hemorragia vaginal inesperada, tonturas ou desmaios devido à tensão arterial baixa (sinais de problemas nos ovários e no útero).
• Náusea, falta de ar, batimento cardíaco irregular, urina turva, cansaço e / ou desconforto nas articulações associados a resultados de testes laboratoriais anormais (por exemplo, altos níveis de potássio, ácido úrico e cálcio e baixos níveis de fósforo no sangue).

Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):

• Combinação de uma reação cutânea generalizada grave, sensação de enjôo, febre, aumento do número de certos tipos de glóbulos brancos ou amarelecimento da pele ou olhos (sinais de icterícia, ou seja, um problema de fígado) com falta de ar, dor / desconforto no peito, diminuição significativa na produção de urina e sensação de sede, etc. (sinais de uma reação alérgica relacionada com o tratamento).

Se sentir algum dos efeitos descritos acima, informe o seu médico imediatamente.

Outros efeitos colaterais podem incluir:

Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):

• Dor de cabeça ou sensação de cansaço.
• Sentir-se mal (náuseas), vômitos, diarréia ou indigestão.
• Irritação na pele.
• Cãibras musculares ou dores nas articulações, músculos ou ossos.
• Inchaço, por exemplo, ao redor dos tornozelos ou olhos inchados.
• Ganho de peso.

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe o seu médico.

Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

• Anorexia, perda de peso ou paladar perturbado.
• Sensação de tontura ou fraqueza.
• Distúrbios do sono (insônia).
• Descarga dos olhos com coceira, vermelhidão e inchaço (conjuntivite), lacrimejamento aumentado ou visão turva.
• Nariz sangrando.
• Dor abdominal ou distensão abdominal, flatulência, azia ou prisão de ventre.
• Coceira.
• Queda de cabelo incomum ou afinamento.
• Dormência nas mãos ou pés.
• Ulcerações na boca.
• Dor nas articulações com inchaço.
• Boca seca, pele seca ou olhos secos.
• Redução ou aumento da sensibilidade da pele.
• Ondas de calor, calafrios ou suores noturnos.

Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe o seu médico.

Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):

• Vermelhidão e / ou inchaço das palmas das mãos e solas dos pés, que pode ser acompanhada por uma sensação de formigamento e ardência dolorosa.
• Diminuição do crescimento em crianças e adolescentes. Se algum destes efeitos o afetar gravemente, informe o seu médico.

Relatório de efeitos colaterais

Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. efeitos secundários pode ajudar fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Expiração e retenção

• Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
• Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem.
• Não armazene acima de 30 ° C.
• Conservar na embalagem original para proteger o medicamento da umidade.
• Não use se a embalagem estiver danificada ou mostrar sinais de adulteração.
• Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.

O que Glivec contém

• A substância ativa é o mesilato de imatinib. Cada cápsula de Glivec contém 50 mg de imatinib (como mesilato).
• Os outros componentes são celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio e sílica coloidal anidra. O invólucro da cápsula consiste em gelatina, óxido de ferro amarelo (E172) e dióxido de titânio (E171). A tinta de impressão consiste em óxido de ferro vermelho (E172), goma-laca, lecitina de soja.

Descrição da aparência do Glivec e conteúdo da embalagem

As cápsulas de Glivec 50 mg são amarelo claro a amarelo-laranja e marcadas com "NVR SH". Eles contêm um pó branco a amarelo.

São fornecidos em embalagens de 30 cápsulas.

Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.

01.0 NOME DO MEDICAMENTO

GLIVEC 50 MG CÁPSULAS DURAS

02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 50 mg de imatinib (como mesilato).

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

03.0 FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula dura

Pó branco a amarelo em uma cápsula opaca de amarelo claro a amarelo-laranja, com a impressão "NVR SH".

04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS

04.1 Indicações terapêuticas

Glivec é indicado para o tratamento de

• doentes adultos e pediátricos com leucemia mielóide crónica (LMC) recém-diagnosticada para o cromossoma Filadélfia (bcr-abl) positivo (Ph +) para os quais o transplante de medula óssea não é considerado um tratamento de primeira linha.

• pacientes adultos e pediátricos com LMC Ph + em fase crônica após falha da terapia com interferon-alfa ou fase acelerada ou crise blástica.

• pacientes adultos e pediátricos com recém-diagnosticada leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph + ALL) suplementados com quimioterapia.

• pacientes adultos com LLA Ph + recidivante ou refratária em monoterapia.

• pacientes adultos com doenças mielodisplásicas / mieloproliferativas (MDS / MPD) associadas a rearranjos do gene do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR).

• pacientes adultos com síndrome hipereosinofílica avançada (HES) e / ou leucemia eosinofílica crônica (CEL) com rearranjo FIP1L1-PDGFRa.

O efeito de Glivec no resultado do transplante de medula óssea não foi determinado.

Glivec é indicado para

• o tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrointestinais malignos irressecáveis ​​e / ou metastáticos (GIST), Kit positivo (CD 117).

• o tratamento adjuvante de pacientes adultos com risco significativo de recidiva após a ressecção de GISTs positivos para kit (CD 117). Pacientes com risco baixo ou muito baixo de recidiva não devem receber tratamento adjuvante.

• o tratamento de pacientes adultos com dermatofibrossarcoma protuberans irressecável (DFSP) e pacientes adultos com recidiva e / ou DFSP metastático que não são elegíveis para cirurgia.

Em pacientes adultos e pediátricos, a eficácia de Glivec é baseada na resposta hematológica e citogenética geral e nos valores de sobrevida livre de progressão na LMC, em valores de resposta hematológica e citogenética em Ph + ALL, MDS / MPD, em valores de resposta hematológica em HES / CLE e em valores de resposta objetivos em pacientes adultos com GIST e DFSP irressecáveis ​​e / ou metastáticos e sobrevida livre de recidiva no tratamento adjuvante de GIST. A experiência com Glivec em pacientes com MDS / MPD associado ao gene PDGFR é muito limitado (consulte a seção 5.1). Não há ensaios clínicos controlados que demonstrem benefício clínico ou aumento da sobrevida para essas condições, exceto aqueles conduzidos em LMC em fase crônica recém-diagnosticada.

04.2 Posologia e método de administração

A terapia deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de pacientes com tumores hematológicos e sarcomas malignos, conforme apropriado.

A dose prescrita deve ser administrada por via oral, com uma refeição e com um copo grande de água para reduzir o risco de irritação gastrointestinal.800 mg diários devem ser administrados como 400 mg duas vezes ao dia, de manhã e à noite. Para pacientes (crianças) que não conseguem engolir as cápsulas, o conteúdo pode ser diluído em um copo de água sem gás ou suco de maçã. Como os estudos em animais mostraram sinais de toxicidade reprodutiva e o risco potencial para o feto humano é desconhecido, as mulheres com potencial para engravidar que abrem as cápsulas devem manusear o conteúdo com cuidado e evitar o contacto com os olhos ou inalação (ver secção 4.6). As mãos devem ser lavadas imediatamente após manusear as cápsulas abertas.

Posologia para LMC em pacientes adultos

Para pacientes adultos com LMC em fase crônica, a dosagem recomendada de Glivec é 400 mg / dia. A LMC é definida como crônica quando todos os critérios a seguir são atendidos: blastos de medula óssea e sangue periférico, basófilos, plaquetas> 100 x 109 / l.

Para pacientes adultos em fase acelerada, a posologia recomendada de Glivec é de 600 mg / dia. A fase acelerada é definida pela presença de qualquer um dos seguintes: blastos no sangue ou na medula óssea ≥15%, mas

Para pacientes adultos em crise blástica, a posologia recomendada de Glivec é de 600 mg / dia. A crise blástica é definida pela presença de blastos no sangue ou na medula óssea ≥30% ou por doença extramedular diferente de hepatoesplenomegalia.

Duração do tratamento: em estudos clínicos, o tratamento com Glivec continuou até a progressão da doença. O efeito da interrupção do tratamento após obtenção de uma resposta citogenética completa não foi estudado.

As doses podem ser aumentadas de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em pacientes com doença em fase crônica ou de 600 mg para um máximo de 800 mg (administrado como 400 mg duas vezes ao dia) em pacientes com doença em fase crônica. ausência de reações adversas graves a medicamentos e neutropenia ou trombocitopenia graves não associadas à leucemia nas seguintes condições:

progressão da doença (a qualquer momento); falha em obter uma resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento; falha na obtenção de resposta citogenética após 12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematológica e / ou citogenética previamente obtida. Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto ao aumento da dose devido ao potencial de aumento da incidência de reações adversas com doses mais altas.

Posologia para LMC em pacientes pediátricos

A dosagem para pacientes pediátricos deve ser calculada com base na área de superfície corporal (mg / m2).

Uma dose diária de 340 mg / m2 é recomendada para crianças com LMC em fase avançada e crônica (não deve exceder a dose total de 800 mg). A dose diária total pode ser tomada como uma dose única ou dividida em duas administrações, uma de manhã e outra à noite. As recomendações posológicas baseiam-se atualmente num número limitado de doentes pediátricos (ver secções 5.1 e 5.2). dados no tratamento de crianças com menos de 2 anos de idade.

É possível aumentar a dose diária de 340 mg / m2 para 570 mg / m2 (sem exceder a dose total de 800 mg) na população pediátrica na ausência de reações adversas graves ao medicamento e neutropenia ou trombocitopenia graves não associadas a leucemia nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer momento); falha em alcançar uma resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento, falha em alcançar uma resposta citogenética após 12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematológica e / ou previamente obtida Resposta citogenética Os pacientes devem ser monitorados de perto após o aumento da dose, devido ao potencial aumento da incidência de reações adversas com doses mais altas.

Posologia para Ph + ALL em pacientes adultos

Para pacientes adultos com Ph + ALL, a dosagem recomendada de Glivec é de 600 mg / dia.

Hematologistas

Os especialistas no manejo dessa doença devem supervisionar a terapia em todas as fases do tratamento. Esquema de tratamento: com base nos dados existentes, Glivec demonstrou ser eficaz e seguro quando administrado em 600 mg / dia em combinação com quimioterapia nas fases de indução, consolidação e manutenção (ver secção 5.1) utilizada no tratamento de doentes adultos. recém diagnosticada Ph + ALL A duração da terapia Glivec pode variar dependendo do regime de tratamento escolhido, mas geralmente melhores resultados foram alcançados com uma exposição mais longa ao Glivec.

Para pacientes adultos com LLA Ph + recidivante ou refratária, a monoterapia com Glivec a 600 mg / dia é segura, eficaz e pode ser administrada até a progressão da doença.

Posologia para Ph + ALL em pacientes pediátricos

A dosagem para pacientes pediátricos deve ser calculada com base na área de superfície corporal (mg / m2).

Para crianças com Ph + ALL a dose diária recomendada é 340 mg / m2 (não deve exceder a dose total de 600 mg).

Dosagem para MDS / MPD

Para pacientes adultos com MDS / MPD, a dosagem recomendada de Glivec é 400 mg / dia.

Duração do tratamento: No único estudo clínico realizado até à data, o tratamento com Glivec foi continuado até à progressão da doença (ver secção 5.1) .Na altura da análise, a duração média do tratamento era de 47 meses (24 dias - 60 meses).

Posologia para HES / CLE

Para pacientes adultos com HES / CEL, a dosagem recomendada de Glivec é 100 mg / dia.

Um aumento da dose de 100 mg para 400 mg pode ser considerado na ausência de reações adversas ao medicamento, se as avaliações demonstrarem resposta terapêutica insuficiente.

O tratamento deve ser continuado enquanto o paciente continuar a se beneficiar dele.

Posologia para GISTs

Para pacientes adultos com GIST maligno irressecável e / ou metastático, a posologia recomendada de Glivec é 400 mg / dia.

Existem dados limitados sobre o efeito do aumento da dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em doentes que progridem para a dose mais baixa (ver secção 5.1).

Duração do tratamento: Em ensaios clínicos em doentes com GIST, o tratamento com Glivec foi continuado até à progressão da doença.No momento da análise, a duração do tratamento era em média de 7 meses (7 dias a 13 meses) .O efeito da interrupção do tratamento após a obtenção da resposta não foi estudado.

Para pacientes adultos com GIST, após a ressecção, a dosagem recomendada de Glivec para tratamento adjuvante é de 400 mg / dia. A duração ideal do tratamento adjuvante ainda não foi determinada. A duração do tratamento no estudo clínico que suporta esta indicação foi de 36 meses (ver secção 5.1).

Dosagem para DFSP

Para pacientes adultos com DFSP, a dosagem recomendada de Glivec é 800 mg / dia.

Ajuste de dose em caso de reações adversas

Reações adversas não hematológicas

Caso ocorra uma reação adversa não hematológica com o uso de Glivec, o tratamento deve ser suspenso até que o evento seja resolvido. Depois disso, o tratamento pode ser retomado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial do evento.

Se ocorrerem elevações dos níveis de bilirrubina maiores que 3 vezes o "limite superior institucional do normal" IULN ou níveis de transaminase hepática maiores que 5 vezes o limite IULN, Glivec deve ser suspenso enquanto a bilirrubina retornar aos valores abaixo de 1,5 vezes o limite IULN e os níveis de transaminase abaixo de 2,5 vezes o limite IULN. O tratamento com Glivec pode ser continuado com uma dosagem diária reduzida.

Em adultos a dose deve ser reduzida de 400 a 300 mg ou de 600 a 400 mg, ou de 800 mg a 600 mg e em crianças de 340 a 260 mg / m2 / dia.

Reações adversas hematológicas

É recomendada uma redução da dose ou descontinuação do tratamento para neutropenia e trombocitopenia graves, conforme indicado na tabela abaixo.

Ajustes de dose para neutropenia e trombocitopenia:

Categorias especiais de pacientes

Uso pediátrico: não há experiência em crianças com CML com menos de 2 anos de idade e em crianças com Ph + ALL com menos de 1 ano de idade (ver seção 5.1). Experiência em crianças com MDS / MPD, DFSP, GIST e com HES / LEC é muito limitado.

A segurança e eficácia do imatinib em crianças com MDS / MPD, DFSP, GIST e HES / CEL com menos de 18 anos não foram estabelecidas em estudos clínicos. Os dados publicados atualmente disponíveis estão resumidos na secção 5.1, mas não podem ser feitas recomendações em relação à posologia .

Insuficiência hepática: O imatinib é metabolizado principalmente pelo fígado. Pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave devem receber a dose mínima recomendada de 400 mg por dia. A dose pode ser reduzida se não for tolerada (ver secções 4.4, 4.8 e 5.2).

Classificação da disfunção hepática:

ULN = limite superior do normal para a instituição

AST = aspartato aminotransferase

Falência renal: Pacientes com disfunção renal ou em diálise devem receber a dose mínima recomendada de 400 mg por dia como dose inicial. No entanto, recomenda-se cautela nesses pacientes. A dose pode ser reduzida se não for tolerada. Se tolerado, a dose pode ser aumentada devido à falta de eficácia (ver seções 4.4 e 5.2).

Pessoas mais velhas: a farmacocinética do imatinib em idosos não foi estudada especificamente. Em pacientes adultos, não foram observadas diferenças farmacocinéticas significativas relacionadas à idade em ensaios clínicos envolvendo mais de 20% dos pacientes com 65 anos ou mais.

Nenhuma recomendação de dose específica é necessária em pessoas idosas.

04.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.

04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso

Quando o Glivec é administrado com outros medicamentos, são possíveis interações medicamentosas.

Deve-se ter cuidado ao administrar Glivec com inibidores da protease, antifúngicos azólicos, alguns macrolídeos (ver seção 4.5), substratos do CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortomibina, bortomibina , docetaxel, quinidina) ou varfarina e outros derivados cumarínicos (ver secção 4.5).

O uso concomitante de imatinib e medicamentos que induzem CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ouHypericum perforatum, também conhecido como St. John's Wort) pode reduzir significativamente a exposição ao Glivec, aumentando potencialmente o risco de falha do tratamento.Portanto, o uso concomitante de fortes indutores do CYP3A4 e imatinib deve ser evitado (ver secção 4.5).

Hipotireoidismo

Foram notificados casos clínicos de hipotiroidismo em doentes tireoidectomizados em reposição de levotiroxina durante a terapêutica com Glivec (ver secção 4.5). Os níveis do hormônio estimulador da tireoide (TSH) devem ser monitorados de perto em tais pacientes.

Hepatotoxicidade

O metabolismo de Glivec é principalmente hepático e apenas 13% da excreção ocorre por via renal. Em doentes com disfunção hepática (ligeira, moderada ou grave), as análises ao sangue periférico e as enzimas hepáticas devem ser cuidadosamente monitorizadas (ver secções 4.2, 4.8 e 5.2 ) Foi descoberto que os pacientes com GIST podem ter metástases hepáticas que podem causar insuficiência hepática.

Foram observados casos de lesão hepática, incluindo insuficiência hepática e necrose hepática com imatinib. Quando o imatinib é combinado com regimes de quimioterapia de alta dose, foi relatado um aumento nas reações hepáticas graves. A função hepática deve ser monitorizada de perto em situações em que o imatinib é combinado com regimes de quimioterapia, também conhecido por estar associado a disfunção hepática (ver secções 4.5 e 4.8).

Retenção de fluidos

Casos de retenção de líquidos grave (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascite, edema superficial) foram relatados em aproximadamente 2,5% dos pacientes recém-diagnosticados com LMC tratados com Glivec. Portanto, é altamente recomendável pesar os pacientes regularmente. O rápido ganho de peso inesperado deve ser investigado cuidadosamente e os cuidados de suporte apropriados e as medidas terapêuticas devem ser tomadas, se necessário. Em ensaios clínicos, existe um aumento da incidência destes acontecimentos em idosos e naqueles com história prévia de doença cardíaca, pelo que se deve ter cuidado em doentes com disfunção cardíaca.

Pacientes com doenças cardíacas

Pacientes com doença cardíaca, fatores de risco para insuficiência cardíaca ou história de insuficiência renal devem ser monitorados de perto e todos os pacientes com sinais ou sintomas relacionados a insuficiência cardíaca ou renal devem ser avaliados e tratados.

Em pacientes com síndrome hipereosinofílica (HES) com infiltração oculta de células HES no miocárdio, casos isolados de choque cardiogênico / disfunção ventricular esquerda foram associados à desgranulação de células HES logo após o início da terapia com imatinibe. A condição foi relatada como reversível com a administração sistêmica de esteroides, medidas hemodinâmicas de suporte e com a descontinuação temporária de imatinibe. Como eventos cardíacos adversos foram relatados raramente com imatinibe, a relação benefício / risco da terapia com imatinibe na população de pacientes com HES / CEL deve ser cuidadosamente considerada antes de iniciar o tratamento.

Doenças mielodisplásicas / mieloproliferativas com rearranjos do gene PDGFR podem estar associadas a níveis elevados de eosinófilos. Portanto, em pacientes com HES / CEL e em pacientes com MDS / MPD associados a níveis elevados de eosinófilos, a avaliação por um cardiologista, a realização de um ecocardiograma e a determinação da troponina sérica devem ser considerados antes da administração de imatinibe. da norma, no início da terapia, o controle periódico por um cardiologista e o uso profilático de corticoide sistêmico (1-2 mg / kg) devem ser considerados por uma a duas semanas concomitantemente ao “início da terapia.

Sangramento gastrointestinal

No estudo em doentes com GIST irressecável e / ou metastático, foram notificadas hemorragias gastrointestinais e intratumorais (ver secção 4.8). Com base nos dados disponíveis, não foram identificados fatores predisponentes (por exemplo, tamanho do tumor, localização do tumor, alterações de coagulação) que colocam os pacientes com GIST em um risco maior para ambos os tipos de sangramento. Como o aumento da vascularização e a propensão a sangrar fazem parte da natureza e do curso clínico dos GISTs, as práticas e procedimentos médicos comuns para monitorar e tratar o sangramento devem ser adotados para todos os pacientes.

Síndrome de lise tumoral

Devido à possível ocorrência de Síndrome de Lise Tumoral (TLS), a correção da desidratação clinicamente significativa e o tratamento de níveis elevados de ácido úrico são recomendados antes de iniciar Glivec (ver secção 4.8).

Análise laboratorial

Durante a terapia com Glivec, faça regularmente um hemograma completo. O tratamento de pacientes com LMC com Glivec foi associado a neutropenia ou trombocitopenia. No entanto, a ocorrência dessas citopenias provavelmente está relacionada ao estágio da doença tratada e foi mais frequente em pacientes com LMC em fase acelerada ou crise blástica do que em pacientes com LMC em fase crônica. O tratamento com Glivec pode ser interrompido ou a dose reduzida conforme recomendado na secção 4.2.

A função hepática (transaminase, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorada regularmente em pacientes tratados com Glivec.

Em pacientes com função renal comprometida, a exposição plasmática de imatinibe parece ser maior do que a observada em pacientes com função renal normal, possivelmente devido a níveis elevados de glicoproteína ácida alfa (AGP), uma proteína à qual o imatinibe se liga, nestes pacientes Os doentes com compromisso renal devem receber a dose inicial mais baixa. Os doentes com compromisso renal grave devem ser tratados com precaução. A dose pode ser reduzida se não for tolerada (ver secções 4.2 e 5.2).

População pediátrica

Foram notificados casos de retardo do crescimento em crianças e pré-adolescentes tratados com imatinib. Os efeitos a longo prazo do tratamento prolongado com imatinib no crescimento em crianças são desconhecidos. Portanto, é recomendada uma monitorização cuidadosa do crescimento em crianças a receber imatinib (ver secção 4.8).

04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Substâncias ativas que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinibe:

Substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (por exemplo, inibidores da protease, tais como indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifúngicos azol, incluindo posoconazol, alguns eriticonazol, alguns como o eriticonazol, itraconazol, itraconazol; , claritromicina e telitromicina) podem reduzir o metabolismo e aumentar as concentrações de imatinib. Houve um aumento significativo na exposição ao imatinibe (os valores médios de Cmax e AUC do imatinibe aumentaram 26% e 40%, respectivamente) em indivíduos saudáveis ​​quando coadministrado com uma dose única de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). É necessária precaução ao administrar Glivec com a família de inibidores CYP3A4.

Substâncias ativas que podem reduzir as concentrações plasmáticas de imatinibe:

Substâncias que estimulam a atividade do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona ouHypericum perforatum, também conhecido como St. John's Wort) pode reduzir significativamente a exposição ao Glivec, aumentando potencialmente o risco de falha do tratamento. O pré-tratamento com doses múltiplas de 600 mg de rifampicina seguido por uma dose única de 400 mg de Glivec resultou em uma diminuição da Cmax e AUC (0-∞) de pelo menos 54% e 74% em relação aos seus valores sem tratamento com rifampicina. Resultados semelhantes foram observados em pacientes com gliomas malignos tratados com Glivec enquanto tomavam medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (EIAED), como carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoína A AUC plasmática do imatinibe foi reduzida em 73% em comparação com pacientes não tratados com EIAED. O uso concomitante de rifampicina ou indutores fortes do CYP3A4 e imatinibe deve ser evitado.

Substâncias ativas cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo Glivec

Imatinib aumenta os valores médios de Cmax e AUC da sinvastatina (substrato do CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes, respectivamente, indicando uma "inibição do CYP3A4 pelo imatinib. Portanto, recomenda-se cautela ao administrar Glivec com substratos do CYP3A4 com janela terapêutica próxima ( por exemplo, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomibe, docetaxel e quinidina. Glivec pode aumentar as concentrações plasmáticas de outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo, benzidodiazol-triazers, alguns bloqueadores do canal de cálcio), Inibidores da HMG-CoA redutase, por exemplo, estatinas, etc.).

Devido ao conhecido risco aumentado de sangramento em conjunto com o uso de imatinibe (por exemplo, hemorragia), os pacientes que necessitam de anticoagulantes devem receber heparina padrão ou de baixo peso molecular em vez de derivados cumarínicos como a varfarina.

Em vitro Glivec inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentrações semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. Imatinib 400 mg duas vezes ao dia teve um efeito inibitório no metabolismo do metoprolol mediado pelo CYP2D6, com um aumento no Cmaxe da AUC em aproximadamente 23% (90 % CI [1,16-1,30]). Os ajustes de dose não parecem ser necessários quando o imatinib é coadministrado com substratos do CYP2D6, no entanto, recomenda-se precaução para substratos do CYP2D6 com uma janela terapêutica estreita, como o metoprolol.

O monitoramento clínico deve ser considerado em pacientes tratados com metoprolol.

Em vitro, Glivec inibe a O-glucuronidação do paracetamol com um valor Ki de 58,5 micromoles / l.

Esta inibição não foi observada na Vivo após a administração de 400 mg de Glivec e 1000 mg de paracetamol. Doses mais altas de Glivec e paracetamol não foram estudadas.

Portanto, deve-se ter cuidado quando altas doses de Glivec e paracetamol são usadas concomitantemente.

Em doentes tireoidectomizados em tratamento com levotiroxina, a exposição plasmática à levotiroxina pode ser diminuída quando coadministrada com Glivec (ver secção 4.4). Recomenda-se, portanto, precaução. O mecanismo da interação observada é, no entanto, atualmente desconhecido.

Existe experiência clínica de Glivec administrado concomitantemente com quimioterapia em doentes com LLA Ph + (ver secção 5.1), mas as interações medicamentosas entre o imatinib e os regimes de quimioterapia não foram totalmente caracterizadas.Os acontecimentos adversos do imatinib, como hepatotoxicidade, mielossupressão ou outros, podem aumentar e foi notificado que a utilização concomitante com L-asparaginase pode estar associada a um aumento da hepatotoxicidade (ver secção 4.8). Portanto, o uso de Glivec em combinação requer precauções especiais.

04.6 Gravidez e lactação

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem ser alertadas sobre a necessidade de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento.

Gravidez

Existem dados limitados sobre a utilização de imatinib em mulheres grávidas. No entanto, os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3) e o risco potencial para o feto é desconhecido. Glivec não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessário Se administrado durante a gravidez. gravidez, informe a paciente do risco potencial para o feto.

Hora da alimentação

A informação sobre a distribuição de imatinib no leite materno é limitada. Avaliações em duas mulheres a amamentar mostraram que tanto o imatinib como o seu metabolito ativo podem ser distribuídos para o leite materno. A relação leite / plasma, avaliada em um único paciente, foi determinada em 0,5 para o imatinibe e 0,9 para o metabólito, sugerindo maior distribuição do metabólito no leite. Levando em consideração a concentração combinada de imatinibe e o metabólito e a ingestão diária máxima de leite em bebês, a exposição total parece ser baixa (aproximadamente 10% de uma dose terapêutica). No entanto, como os efeitos de doses baixas de exposição em bebês são desconhecido, as mulheres que tomam imatinib não devem amamentar.

Fertilidade

Em estudos não clínicos, a fertilidade de ratos machos e fêmeas não foi afetada (ver secção 5.3). Não foram realizados estudos em doentes tratados com Glivec para avaliar o seu efeito na fertilidade e na espermatogénese. Os doentes que se preocupam com a sua fertilidade durante o tratamento com Glivec devem consultar o seu médico.

04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer efeitos indesejáveis ​​como tonturas, visão turva ou sonolência durante o tratamento com imatinib. Portanto, recomenda-se cautela ao dirigir veículos e usar máquinas.

04.8 Efeitos indesejáveis

Pacientes com cânceres avançados podem ter uma série de condições clínicas obscuras que tornam difícil avaliar a causa das reações adversas devido à variedade de sintomas relacionados à doença subjacente, sua progressão e a administração concomitante de vários medicamentos.

Em estudos clínicos de CML, a descontinuação do medicamento devido a reações adversas associadas ao medicamento foi observada em 2,4% dos pacientes recém-diagnosticados, em 4% dos pacientes em fase crônica avançada após falha da terapia com interferon, em 4% dos pacientes em fase crônica avançada. na fase acelerada após falha da terapia com interferon e em 5% dos pacientes com crise blástica após falha da terapia com interferon. Nos estudos GIST, a administração do medicamento foi interrompida em 4% dos pacientes devido a reações adversas relacionadas ao medicamento.

As reações adversas foram semelhantes em todas as indicações, com duas exceções. Houve mais mielossupressão observada em pacientes com LMC do que em pacientes com GIST, o que é provavelmente devido à doença subjacente. No estudo em pacientes com GIST irressecável e / ou metastático, 7 pacientes (5%) apresentaram sangramento GI de grau 3/4 CTC (3 pacientes), sangramento intratumoral (3 pacientes) ou ambos (1 paciente). A localização dos tumores GI pode ter sido a causa da hemorragia GI (ver secção 4.4). O sangramento gastrointestinal e o sangramento do tumor podem ser graves e às vezes fatais. As reações adversas associadas ao medicamento mais frequentemente (≥10%) notificadas em ambas as doenças foram náuseas ligeiras, vómitos, diarreia, dor abdominal, fadiga, mialgia, cãibras musculares e erupção cutânea. Edema superficial, descrito principalmente como edema periorbital ou de membros inferiores, foi comumente encontrado em todos os estudos. No entanto, esses edemas raramente foram graves e podem ser tratados com diuréticos, outras medidas de suporte ou reduzindo a dose de Glivec.

Quando o imatinibe foi combinado com quimioterapia de alta dose em pacientes com LLA Ph +, foi observada toxicidade hepática transitória em termos de transaminases elevadas e hiperbilirrubinemia.

Considerando as informações de segurança limitadas, os eventos adversos relatados até agora em crianças são consistentes com o perfil de segurança estabelecido em pacientes adultos com LLA Ph +. As informações de segurança para crianças com Ph + ALL são muito limitadas, no entanto, nenhuma nova preocupação de segurança foi identificada.

Várias reações adversas, como derrame pleural, ascite, edema pulmonar e ganho de peso rápido com ou sem edema superficial, podem ser descritas coletivamente como "retenção de líquidos". Geralmente, essas reações podem ser tratadas com a suspensão temporária de Glivec e diuréticos e outras medidas terapêuticas de suporte apropriadas. Algumas dessas reações, entretanto, podem ser graves ou fatais, e vários pacientes com crise blástica morreram com um quadro clínico complexo de derrame pleural, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. Nenhum aspecto particular de segurança emergiu dos estudos clínicos conduzidos em pacientes pediátricos.

Reações adversas

As reações adversas notificadas como mais do que um caso isolado estão listadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e frequência. As categorias de frequência são definidas usando a seguinte convenção: muito comum (≥1 / 10), comum (≥1 / 100,

Dentro de cada classe de frequência, os efeitos indesejáveis ​​são listados em ordem de frequência, os mais frequentes primeiro.

As reações adversas e suas frequências relatadas na Tabela 1 baseiam-se nos principais estudos essenciais.

Tabela 1 Reações adversas em estudos clínicos

1 Pneumonia foi mais comumente relatada em pacientes com LMC avançada e em pacientes com GIST.

2 A cefaleia foi mais comum em pacientes com GIST.

3 Em uma base paciente-ano, eventos cardíacos incluindo insuficiência cardíaca congestiva foram observados mais comumente em pacientes com LMC avançada do que em pacientes com LMC crônica.

4 O rubor foi mais comum em pacientes com GIST e sangramento (hematoma, hemorragia) foi mais comum em pacientes com GIST e LMC avançada (AP-CML e CMLBC).

5 Derrame pleural foi relatado mais comumente em pacientes com GIST e em pacientes com LMC avançada (CML-AP e CML-BC) do que em pacientes com LMC crônica.

6 + 7 Dor abdominal e sangramento gastrointestinal foram mais comumente observados em pacientes com GIST.

8 Foram relatados alguns casos fatais de insuficiência hepática e necrose hepática.

9 Dor musculoesquelética e eventos relacionados foram observados mais comumente em pacientes com LMC do que em pacientes com GIST.

Os seguintes tipos de reações foram notificados principalmente na experiência pós-comercialização com Glivec. Incluem notificações espontâneas e acontecimentos adversos graves notificados em estudos em curso, programas de acesso alargado, estudos de farmacologia clínica e estudos exploratórios em indicações não aprovadas. As reações são notificadas numa população. de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao imatinibe.

Tabela 2 Reações adversas de notificações pós-comercialização

1 Foram notificados casos fatais em doentes com doença avançada, infecções graves, neutropenia grave e outras doenças concomitantes graves.

Anormalidades nas análises laboratoriais:

Hematologia

Na LMC, as citopenias e, em particular, a neutropenia e a trombocitopenia, foram comuns em todos os estudos, com indicação de uma frequência mais elevada em doses elevadas ≥750 mg (estudo de fase I). No entanto, a ocorrência de citopenia também foi claramente dependente de o estágio da doença, a frequência de neutropenia (ANC

Na LMC em fase crônica recém-diagnosticada, neutropenia (ANC

No entanto, em casos raros, podem levar à suspensão permanente do tratamento. Em pacientes pediátricos com LMC, as toxicidades mais freqüentemente observadas foram citopenias de grau 3 ou 4, incluindo neutropenia, trombocitopenia e anemia. Eles geralmente ocorriam nos primeiros meses de terapia.

No estudo em pacientes com GIST irressecável e / ou metastático, anemia de grau 3 e 4 foi relatada em 5,4% e 0,7% dos pacientes, respectivamente, o que pode estar relacionado a sangramento gastrointestinal ou intratumoral pelo menos em alguns desses pacientes. Neutropenia de grau 3 e 4 foi observada em 7,5% e 2,7% dos pacientes, respectivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0,7% dos pacientes. Nenhum paciente desenvolveu trombocitopenia de grau 4. leucócitos (leucócitos) e contagens de neutrófilos ocorreram principalmente durante as primeiras seis semanas de terapia, com os valores permanecendo relativamente estáveis ​​depois disso.

Bioquímica

Elevação grave das transaminases de grau 3 ou 4 (alanina aminotransferase) e elevação de 4,8% da aspartato aminotransferase (AST) de grau 3 ou 4 foi observada em pacientes com LMC. 3%.

Houve casos de hepatite citolítica e colestática e insuficiência hepática; em alguns dos quais o resultado foi fatal, incluindo um paciente tratado com altas doses de paracetamol.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.

04.9 Overdose

A experiência com doses superiores à dose terapêutica recomendada é limitada. Casos isolados de sobredosagem com Glivec foram notificados espontaneamente e na literatura. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser observado e receber tratamento sintomático adequado. Normalmente o resultado relatado nestes casos foi "melhorado" ou "corrigido". Os seguintes eventos foram relatados em diferentes intervalos de dosagem:

População adulta

1200-1600 mg (duração do tratamento variando de 1 a 10 dias): Náusea, vômito, diarreia, erupção cutânea, eritema, edema, inchaço, fadiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dor abdominal, dor de cabeça, diminuição do apetite.

1800-3200 mg (até 3200 mg por dia durante 6 dias): Fraqueza, mialgia, aumento da creatina fosfoquinase, aumento da bilirrubina, dor gastrointestinal.

6400 mg (dose única): Foi relatado um caso na literatura de um paciente que apresentou náuseas, vômitos, dor abdominal, febre, inchaço da face, diminuição da contagem de neutrófilos, aumento das transaminases.

8-10 g (dose única): foram relatados vômitos e dor gastrointestinal.

População pediátrica

Uma criança de 3 anos exposta a uma dose única de 400 mg teve vômitos, diarreia e anorexia e outra criança de 3 anos exposta a uma dose única de 980 mg teve contagem de leucócitos diminuída e diarreia.

Em caso de sobredosagem, o doente deve ser observado e receber tratamento de suporte adequado.

05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

05.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: inibidor da proteína tirosina quinase, código ATC: L01XE01

Mecanismo de ação

Imatinib é uma pequena molécula inibidora de proteína-tirosina quinase que potentemente inibe a atividade da tirosina quinase Bcr-Abl, bem como vários receptores de tirosina quinase: Kit, o receptor do fator de célula-tronco (SCF) codificado pelo proto - oncogene c-Kit , receptores de domínio de discoidina (DDR1 e DDR2), receptor de fator de estimulação de colônia (CSF-1R) e receptores de fator de crescimento alfa e beta derivados de plaquetas (PDGFR-alfa e PDGFR-beta).

Imatinibe também pode inibir eventos celulares mediados pela ativação desses receptores de quinase.

Efeitos farmacodinâmicos

Imatinib é um inibidor da proteína tirosina quinase que inibe potentemente a tirosina quinase Bcr-Abl em níveis em vitro, no nível celular e na Vivo. O composto inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em linhas de células positivas para Bcr-Abl e células de leucemia frescas de LMC positiva para o cromossomo Filadélfia e pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA).

Na Vivo o composto exibe atividade antitumoral como um único agente em modelos animais com células tumorais positivas para Bcr-Abl.

Imatinib também é um inibidor do receptor de tirosina quinase para fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), PDGF-R e fator de células-tronco (SCF), c-Kit, e inibe eventos celulares mediados por PDGF e SCF. Em vitro, o imatinib inibe a proliferação e induz a apoptose em células de tumor estromal do trato gastrointestinal (GIST), que expressam uma mutação ativa de kit. A ativação constitutiva do receptor de PDGF ou proteína tirosina quinase Abl como consequência da fusão de diferentes proteínas parceiras ou produção constitutiva de PDGF tem estado envolvida na patogênese de MDS / MPD, HES / CLE e DFSP. Imatinibe inibe a sinalização. E a proliferação celular impulsionada. por desregulação de PDGFR e atividade de quinase Abl.

Estudos clínicos em leucemia mieloide crônica

A eficácia do Glivec é baseada em valores globais de resposta hematológica e citogenética e sobrevida livre de progressão da doença. Com exceção da LMC em fase crônica recém-diagnosticada, não existem ensaios clínicos controlados que demonstrem um benefício clínico, com a intenção de melhorar os sintomas relacionados à doença ou aumento da sobrevida. Três grandes estudos internacionais de fase II abertos e não controlados foram conduzidos em pacientes com LMC positiva para cromossomo Filadélfia (Ph +) com doença avançada, acelerada ou de crise blástica. outras leucemias Ph + ou crônicas fase CML, mas que não se beneficiou da terapia anterior com interferon-alfa (IFN) .Um grande, randomizado, aberto, estudo internacional de Fase III foi conduzido em pacientes com Ph + CML recentemente diagnosticado. Além disso, os pacientes pediátricos foram tratados em dois estudos de fase I e um de fase II.

Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham ≥60 anos de idade e 10-12% dos pacientes tinham ≥70 anos de idade.

Fase crônica, novo diagnóstico: Este estudo de fase III em pacientes adultos comparou o tratamento com Glivec sozinho e a combinação de interferon-alfa (IFN) e citarabina (Ara-C). Pacientes que não responderam (nenhuma resposta hematológica completa (REC) em 6 meses, aumento na contagem de leucócitos (WBC), nenhuma resposta citogenética importante (MCR) em 24 meses), que experimentaram uma perda de resposta (perda de REC e MCR) ou intolerância grave ao tratamento, foi autorizado a mudar para o tratamento alternativo. No braço do Glivec, os pacientes foram tratados com doses diárias de 400 mg. No braço do IFN, os pacientes foram administrados por via subcutânea com doses de IFN de 5 MIU / m2 / dia em combinação com Ara-C na dose de 20 mg / m2 / dia durante 10 dias por mês.

Um total de 1.106 pacientes foram randomizados, 553 para cada braço. As características basais dos dois grupos foram semelhantes. A idade média foi de 51 anos (variação de 18 a 70 anos), com 21,9% dos pacientes com idade ≥60 anos. 59% eram homens e 41% mulheres; 89,9% eram brancos e 4,7% negros. Sete anos após o último paciente ter sido inscrito, a duração mediana do tratamento de primeira linha foi de 82 e 8 meses no braço Glivec e no braço IFN, respectivamente.

A duração média do tratamento de segunda linha com Glivec foi de 64 meses. No geral, em pacientes em tratamento de primeira linha com Glivec, a dose média diária administrada foi de 406 ± 76 mg. O principal objetivo de eficácia do estudo é a sobrevivência livre de progressão. A progressão foi definida como um dos seguintes: progressão para uma fase acelerada ou crise blástica, morte, perda de resposta hematológica completa (REC) ou resposta citogenética principal (MCR) ou, em pacientes que não atingem REC, um aumento no número de leucócitos, apesar do manejo terapêutico adequado. Os principais desfechos secundários são a resposta citogenética principal, a resposta hematológica, a resposta molecular (mínimo residual da avaliação da doença), o tempo para a fase acelerada e a crise blástica e sobrevivência Os resultados são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3 Resposta no estudo de CML recém-diagnosticado (dados de 84 meses)

* p

** As taxas de resposta molecular são baseadas nas amostras disponíveis

Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após pelo menos 4 semanas):

WBC

Critérios de resposta citogenética: completa (0% metafases Ph +), parcial (1-35%), menor (36-65%) ou mínima (66-95%). A resposta principal (0-35%) combina respostas completas e parciais.

Principais critérios de resposta molecular: no sangue periférico ≥ 3 log de redução no transcrito Bcr-Abl (medido por transcriptase reversa quantitativa RT-PCR) a partir da linha de base padronizada.

As taxas de resposta hematológica completa, resposta citogenética principal e resposta citogenética completa no tratamento de primeira linha foram calculadas de acordo com o método de Kaplan-Meier, em que as não respostas foram truncadas na data da última avaliação. Com este método, a resposta cumulativa as taxas, estimadas para o tratamento de primeira linha com Glivec, foram melhores de 12 meses a 84 meses de terapia da seguinte forma: CHR de 96,4% para 98,4%, respectivamente, e CCyR de 69, respectivamente, 5% para 87,2%.

Após 7 anos de acompanhamento, houve 93 (16,8%) eventos de progressão no braço Glivec: 37 (6,7%) progressão de fase acelerada / crise blástica, 31 (5,6%) perda de MCyR, 15 (2,7%) perda de CHR ou aumento de leucócitos e 10 casos (1,8%) de morte não relacionada à LMC. Houve 165 eventos (29,8%) no tratamento com IFN + Ara-C, dos quais 130 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com IFN + Ara-C.

A taxa estimada de pacientes sem progressão para a fase acelerada ou crise blástica em 84 meses foi significativamente maior no braço Glivec do que no braço IFN (92,5% vs 85,1%, p

Houve 71 (12,8%) e 85 (15,4%) mortes nos braços Glivec e IFN + Ara-C, respectivamente.

A sobrevida global estimada em 84 meses é de 86,4% no braço de randomização Glivec e 83,3% no braço IFN + Ara-C, respectivamente (teste log-rank p = 0,073). O ponto final "tempo até o evento" é altamente influenciado pela "alta porcentagem de cross-over do braço IFN + Ara-C para o braço Glivec. O efeito do tratamento com Glivec na sobrevida em LMC em fase crônica recém-diagnosticada foi ainda avaliado por uma "análise retrospectiva dos dados Glivec relatados acima e os dados primários de outro estudo de Fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) com um regime de dosagem idêntico. A superioridade foi demonstrada nesta análise retrospectiva. de Glivec contra IFN + Ara -C em termos de sobrevida global (p

O grau de resposta citogenética e molecular teve um efeito evidente nos resultados de longo prazo em pacientes que receberam Glivec. Enquanto uma estimativa de 96% (93%) dos pacientes com CCyR (PCyR) em 12 meses estavam livres de progressão para fase acelerada / crise blástica em 84 meses, apenas 81% dos pacientes sem MCyR em 12 meses estavam livres de progressão para CML em estágio avançado aos 84 meses (p global

Neste estudo, os aumentos de dose autorizados foram de 400 mg por dia para 600 mg por dia e, em seguida, de 600 mg por dia para 800 mg por dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes experimentaram uma perda confirmada (mais de 4 semanas) de sua resposta citogenética. Destes 11 pacientes, 4 pacientes tiveram aumento de dose até 800 mg por dia, 2 destes com recuperação da resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, esta última também atingindo a resposta molecular), enquanto dos 7 pacientes que não houve aumento da dose, apenas um recuperou a resposta citogenética completa. A taxa de algumas reações adversas foi maior nos 40 pacientes nos quais a dose diária foi aumentada para 800 mg em comparação com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas mais frequentes incluíram sangramento gastrointestinal, conjuntivite e elevações de transaminases ou bilirrubina Outras reações adversas foram notificadas com igual ou menor frequência.

Fase crônica, falha da terapia com interferon: 532 pacientes adultos foram tratados com uma dose inicial de 400 mg. Os pacientes foram divididos em três categorias principais: insuficiência hematológica (29%), insuficiência citogenética (35%) ou intolerância ao interferon (36%). Os pacientes haviam recebido anteriormente uma mediana de 14 meses de terapia com IFN em doses ≥ 25 x 106 UI / semana e estavam todos na fase avançada crônica, com um tempo médio de 32 meses a partir do diagnóstico. A variável de eficácia primária do estudo foi a taxa de resposta citogenética principal (resposta completa mais resposta parcial, metáfases Ph + de 0 a 35% no osso medula).

Neste estudo, 65% dos pacientes alcançaram uma resposta citogenética importante que foi completa em 53% dos pacientes (confirmada para 43%) (Tabela 4). Uma resposta hematológica completa foi alcançada em 95% dos pacientes.

Fase acelerada: 235 pacientes adultos com doença em fase acelerada foram incluídos no estudo. Os primeiros 77 pacientes iniciaram o tratamento com 400 mg, posteriormente o protocolo foi ajustado para permitir doses maiores e os 158 pacientes restantes iniciaram o tratamento com 600 mg.

A variável de eficácia primária foi a taxa de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, nenhuma evidência de leucemia (ou seja, eliminação de blastos da medula e sangue, mas sem recuperação total de sangue periférico como é o caso para respostas completas)., Ou retorno à fase crônica da LMC . Uma resposta hematológica confirmada foi alcançada em 71,5% dos pacientes (Tabela 4). É importante ressaltar que uma resposta citogenética relevante também foi alcançada em 27,7% dos pacientes, que foi completa em 20,4% dos pacientes (confirmada para 16%).

Para pacientes tratados com 600 mg, a sobrevida livre de progressão mediana atual e as estimativas de sobrevida global foram de 22,9 e 42,5 meses, respectivamente.

Crise de explosão mieloide: 260 pacientes com crise blástica mieloide foram inscritos. 95 (37%) haviam sido submetidos a quimioterapia anteriormente para o tratamento de doença de fase acelerada ou crise blástica ("pacientes pré-tratados"), enquanto 165 (63%) não haviam sido tratados ("pacientes não tratados"). Os primeiros 37 pacientes iniciaram o tratamento com 400 mg, posteriormente o protocolo foi ajustado para permitir doses maiores e os 223 pacientes restantes iniciaram o tratamento com 600 mg. A variável de eficácia primária foi a taxa de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, nenhuma evidência de leucemia ou retorno à fase crônica da LMC, usando os mesmos critérios do estudo de fase acelerada. Neste estudo, 31% dos pacientes alcançaram uma resposta hematológica (36% em pacientes não tratados anteriormente e 22% em pacientes tratados anteriormente). A taxa de resposta foi, portanto, maior em pacientes tratados com 600 mg (33%) do que em pacientes tratados com 400 mg (16%, p = 0,0220). A estimativa de sobrevida média de pacientes previamente não tratados e tratados foi de 7,7 e 4,7 meses, respectivamente.

Crise de explosão linfóide: um número limitado de pacientes foi inscrito nos estudos de fase I (n = 10). O valor da resposta hematológica foi de 70%, com duração de 2-3 meses.

Tabela 4 Resposta em estudos de LMC em adultos

Pacientes pediátricos: Um total de 26 pacientes pediátricos idosos

Os pacientes foram tratados com doses de Glivec de 260 mg / m2 / dia (n = 5), 340 mg / m2 / dia (n = 9), 440 mg / m2 / dia (n = 7) e 570 mg / m2 / dia. morrer (n = 5). Entre os 9 pacientes com LMC em fase crônica para os quais os dados citogenéticos estavam disponíveis, 4 (44%) e 3 (33%) alcançaram resposta citogenética completa e parcial, respectivamente, para uma taxa maior de resposta citogenética (MCR) do que 77%.

Um total de 51 pacientes pediátricos com LMC em fase crônica não tratada, recentemente diagnosticada, foram inscritos em um estudo de fase II, aberto, de braço único, multicêntrico. Os pacientes foram tratados com Glivec 340 mg / m2 / dia, sem interrupções na ausência de toxicidade limitante da dose. Em pacientes pediátricos com CML recentemente diagnosticada, o tratamento com Glivec induziu uma resposta rápida com uma resposta hematológica completa (REC) de 78% após 8 semanas de terapia. A alta taxa de REC foi associada ao desenvolvimento de uma resposta citogenética completa (CCyR) de 65%, comparável aos resultados observados em adultos.Além disso, uma resposta citogenética parcial (PCyR) foi observada em 16% dos casos para uma resposta . maior (MCyR) do que 81%. Na maioria dos pacientes que alcançaram uma resposta citogenética completa (CCyR), a CCyR ocorreu entre o mês 3 e o mês 10 com um tempo médio de resposta, com base na estimativa de Kaplan-Meier, de 5,6 meses.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Glivec em todos os subgrupos da população pediátrica na leucemia mielóide crónica positiva para o cromossoma Filadélfia (translocação bcr-abl) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Estudos clínicos em Ph + ALL

Ph + ALL recentemente diagnosticado: Em um estudo controlado (ADE10) de imatinibe versus quimioterapia de indução em 55 pacientes recém-diagnosticados com 55 anos de idade ou mais, o imatinibe usado como agente único induziu uma taxa significativamente maior de respostas hematológicas completas do que a quimioterapia (96,3% vs 50%; p = 0,0001) Quando a terapia de resgate com imatinibe foi administrada a pacientes que não respondiam ou respondiam insuficientemente à quimioterapia, 9 pacientes (81,8%) de 11 tinham alcançado uma resposta hematológica completa. Este efeito clínico foi associado a uma maior redução no bcr- transcrição abl em pacientes tratados com imatinibe do que em pacientes tratados com quimioterapia após 2 semanas de terapia (p = 0,02). Todos os pacientes receberam imatinibe e quimioterapia de consolidação (ver Tabela 5) após a fase de indução e os níveis de transcrição bcr-abl na semana 8 eram idênticos em ambos os braços. Conforme previsto pelo desenho do estudo, nenhuma diferença foi observada na duração da remissão, sobrevida livre de doença ou sobrevida global, embora os pacientes com resposta molecular completa e permanecendo com doença residual mínima tiveram um melhor resultado em termos de duração. Remissão ( p = 0,01) e sobrevida livre de doença (p = 0,02).

Os resultados observados em uma população de 211 pacientes com LLA Ph + recém-diagnosticados em quatro ensaios clínicos não controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) são consistentes com os resultados descritos acima. Imatinib em combinação com quimioterapia de indução (ver Tabela 5) atingiu uma taxa de resposta hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes avaliáveis) e uma taxa de resposta citogenética superior a 90% (19 de 21 pacientes avaliáveis). Taxa de resposta molecular completa foi de 48% (49 de 102 pacientes avaliáveis). Nos dois estudos (AJP01 e AUS01), a duração da sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS) excedeu consistentemente 1 ano e foi superior aos controles históricos (p DFS

Tabela 5 Regimes de quimioterapia usados ​​em combinação com Glivec

Pacientes pediátricos: Um total de 93 pacientes pediátricos, adolescentes e adultos jovens com Ph + ALL (com idades entre 1 e 22 anos) foram inscritos na Fase III I2301, estudo de coorte sequencial multicêntrico, aberto, não randomizado e foram tratados com Glivec ( 340 mg / m2 / dia) em combinação com quimioterapia intensiva após terapia de indução. O Glivec foi administrado intermitentemente nas coortes 1-5, com duração crescente e início mais precoce do Glivec de coorte para coorte; a coorte 1 recebeu a menor intensidade de dose de Glivec e a coorte 5 recebeu a maior intensidade de dose (a maior duração em dias de tratamento com Glivec administrado continuamente por dia durante os primeiros cursos de tratamento de quimioterapia). Em pacientes na coorte 5 (n = 50), a exposição diária contínua de Glivec no início do curso de tratamento em combinação com quimioterapia melhorou a sobrevida livre de eventos (EFS) em 4 anos. Em comparação com controles históricos (n = 120), que recebeu quimioterapia padrão sem

Glivec (respectivamente 69,6% versus 31,6%). O OS estimado em 4 anos na coorte 5 foi de 83,6% contra 44,8% nos controles históricos. 20 dos 50 pacientes (40%) na coorte 5 receberam transplante de células-tronco hematopoéticas.

Tabela 6 Regimes de quimioterapia usados ​​em combinação com Glivec no estudo I2301

G-CSF = fator de crescimento de granulócitos, VP-16 = etoposídeo, MTX = metotrexato, IV = intravenoso, SC = subcutâneo, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabina, CPM = ciclofosfamida, VCR = vincristina, DEX = dexametasona, DAUN = daunorrubicina, 6-MP = 6-mercaptopurina, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase peguilada, MESNA = sulfonato de sódio-2-mercaptoetano, iii = ou até quando o nível de MTX é

O estudo AIT07 foi um estudo de Fase II / III, multicêntrico, aberto, randomizado que envolveu 128 pacientes (1 a

LLA recidivante / refratária Ph +: Quando o imatinibe foi usado como um agente único em pacientes com LLA Ph + recidiva / refratária, houve uma taxa de resposta hematológica de 30% (9% completa) e uma taxa de resposta citogenética 23% maior em 53 pacientes, de 411 avaliáveis ​​para a resposta. (Mais precisamente, de 411 pacientes, 353 foram tratados no "contexto de um programa de acesso expandido que não previa a coleta de dados sobre a resposta primária.) Em toda a população de 411 pacientes com LLA Ph + recidivante / refratária, o O tempo médio para progressão variou de 2,6 a 3,1 meses e, nos 401 pacientes avaliáveis, a sobrevida global mediana variou de 4,9 a 9 meses. Os dados foram semelhantes quando reanalisados ​​para incluir apenas pacientes com 55 anos de idade ou mais.

Estudos clínicos em MDS / MPD

A experiência com Glivec nesta indicação é muito limitada e baseia-se nas taxas de resposta hematológica e citogenética.Não existem estudos clínicos controlados que demonstrem benefício clínico ou aumento da sobrevivência. Um estudo clínico multicêntrico de Fase II aberto (estudo B2225) foi conduzido para avaliar o Glivec em diferentes populações de pacientes com doenças de risco associadas a Abl, Kit ou proteína tirosina quinases PDGFR. 7 pacientes foram incluídos neste estudo. Com MDS / MPD que tinha sido tratado com Glivec 400 mg por dia. Três pacientes tiveram uma resposta hematológica completa (CHR) e um paciente teve uma resposta parcial hematológica (PHR). No momento da análise original, três dos quatro pacientes com detecção do rearranjo do gene PDGFR, eles desenvolveram uma resposta hematológica (2 CHR e 1 PHR). A idade desses pacientes variou de 20 a 72 anos. Além disso, 24 pacientes adicionais com MDS / MPD foram relatados em 13 publicações. 21 pacientes foram tratados com Glivec 400 mg por dia, enquanto os outros 3 pacientes receberam doses mais baixas. onze pacientes com rearranjo do gene PDGFR foi encontrado, 9 deles tinham alcançado CHR e 1 PHR. A idade desses pacientes variou de 2 a 79 anos. Em uma publicação recente, informações atualizadas sobre 6 desses 11 pacientes revelaram que todos os pacientes permaneceram em remissão citogenética (variação de 32-38 meses).

A mesma publicação relatou dados de acompanhamento de longo prazo de 12 pacientes (incluindo 5 pacientes do estudo B2225) com MDS / MPD com rearranjos do gene PDGFR. Esses pacientes receberam Glivec por uma mediana de 47 meses (variação de 24 dias - 60 meses). Em 6 desses pacientes, o acompanhamento agora ultrapassa 4 anos. Onze pacientes alcançaram a CHR rapidamente, dez tiveram resolução completa das anormalidades citogenéticas e diminuição ou desaparecimento dos transcritos de fusão medidos por RT-PCR. As respostas hematológicas e citogenéticas foram mantidas por uma mediana de 49 meses (variação de 19-60) e 47 meses (variação de 16-59), respectivamente. A sobrevida global é de 65 meses a partir do diagnóstico (variação 25-234). A administração de Glivec a pacientes sem translocação genética geralmente não leva a melhorias.

Não existem estudos controlados em pacientes pediátricos com MDS / MPD. Cinco pacientes com MDS / MPD associado ao rearranjo do gene PDGFR foram relatados em 4 publicações. As idades desses pacientes variaram de 3 meses a 4 anos e o imatinibe foi administrado em uma dose de 50 mg por dia ou em doses variando de 92,5 a 340 mg / m2 por dia. Todos os pacientes alcançaram uma resposta hematológica completa, uma resposta citogenética e / ou uma resposta clínica.

Estudos clínicos em HES / CLE

Um estudo clínico multicêntrico de Fase II aberto (estudo B2225) foi conduzido para avaliar Glivec em diferentes populações de pacientes com doença grave associada a Abl, Kit ou proteína tirosina quinases PDGFR. Neste estudo, 14 pacientes com HES / CEL foram tratados com doses diárias de Glivec de 100 mg a 1.000 mg. 162 pacientes adicionais com HES / CEL, relatados em 35 relatos de casos e séries de casos publicadas, receberam Glivec em doses diárias de 75 mg a 800 mg. Foram anormalidades citogenéticas avaliadas em 117 pacientes da população total de 176 pacientes. Em 61 desses 117 pacientes, a quinase de fusão FIP1L1-PDGFRα foi identificada. Em 3 outros artigos publicados, quatro pacientes adicionais com HES testaram positivo para FIP1L1 quinase de fusão -PDGFRα. Todos os 65 pacientes, positivos para A quinase de fusão FIP1L1-PDGFRα atingiu uma CHR mantida por meses (variação de 1+ a 44+ meses truncada no momento do relatório). e relatado em uma publicação recente, 21 desses 65 pacientes também alcançaram remissão molecular completa com um acompanhamento médio de 28 meses (variação de 13-67 meses). A idade desses pacientes variou de 25 a 72 anos.Além disso, casos clínicos de melhora dos sintomas e outras anormalidades de órgãos funcionais foram relatados pelos investigadores. Foram notificadas melhorias no coração, sistema nervoso, pele / tecido subcutâneo, trato respiratório / torácico / mediastinal, músculo-esquelético / conjuntivo / vascular e gastrointestinal.

Não existem estudos controlados em doentes pediátricos com HES / CEL. Três pacientes com HES e CLE associados ao rearranjo do gene PDGFR foram relatados em 3 publicações. As idades desses pacientes variaram de 2 a 16 anos, e o imatinibe foi administrado em uma dose de 300 mg / m2 por dia ou em doses de 200 a 400 mg por dia. Todos os pacientes alcançaram resposta hematológica, resposta citogenética completa e / ou uma resposta molecular completa.

Estudos clínicos em GIST inoperável e / ou metastático

Um estudo internacional, randomizado, não controlado, de fase II, aberto foi conduzido em pacientes com tumores estromais gastrointestinais malignos metastáticos ou irressecáveis ​​(GIST). Neste estudo, 147 pacientes foram inscritos e randomizados. Receberam 400 mg ou 600 mg por via oral uma vez ao dia. por até 36 meses. Esses pacientes tinham idades entre 18 e 83 anos e tinham um diagnóstico patológico de GISTs malignos irressecáveis ​​e / ou metastáticos positivos para kit. Os testes imunohistoquímicos com o anticorpo do kit (A-4502, anti-soro de coelho policlonado, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) foram realizados periodicamente de acordo com a análise com o método do complexo avidina-biotina-peroxidase após recuperação do antígeno.

A evidência primária de eficácia foi baseada em valores de resposta objetivos. Os tumores precisavam ser mensuráveis ​​em pelo menos um ponto na doença, e a caracterização da resposta foi baseada nos critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Os resultados são relatados na Tabela 7.

Tabela 7 Melhor resposta do tumor no estudo STIB2222 (GIST)

Não houve diferenças na taxa de resposta entre os dois grupos de tratamento. Um número significativo de pacientes que apresentaram estabilização da doença no momento da análise intermediária obteve resposta parcial com tratamento mais longo (acompanhamento médio de 31 meses). O tempo médio de resposta foi de 13 semanas (IC de 95% 12-23). o tempo até a falha do tratamento em pacientes que responderam foi de 122 semanas (IC 95% 106-147), enquanto na população geral do estudo foi de 84 semanas (IC 95% 71-109). A sobrevida global mediana não foi alcançada. A estimativa de Kaplan-Meir para a sobrevida após 36 meses de seguimento é de 68%.

Nos dois estudos clínicos (estudo B2222 e estudo intergrupo S0033), a dose diária de Glivec foi aumentada até 800 mg em pacientes que progrediram para doses diárias mais baixas de 400 mg ou 600 mg. A dose diária foi aumentada para 800 mg em um total de 103 pacientes; 6 pacientes obtiveram resposta parcial e 21 doença estabilizada após o aumento da dose para um benefício clínico geral de 26%.A partir dos dados de segurança disponíveis, o perfil de segurança de Glivec não parece ser afetado pelo aumento da dose diária para 800 mg em pacientes que progridem para doses diárias mais baixas de 400 mg ou 600 mg.

Estudos clínicos para o tratamento adjuvante de GIST

O tratamento adjuvante com Glivec foi avaliado em um estudo de fase III multicêntrico, duplo-cego, de longo prazo, controlado por placebo (Z9001) envolvendo 773 pacientes. A idade desses pacientes variou de 18 a 91 anos. Os pacientes incluídos no estudo tinham diagnóstico histológico, por imunohistoquímica, de GIST primário com expressão da proteína do kit e diâmetro tumoral maior que 3 cm, com ressecção completa do primário GIST. Dentro de 14-70 dias antes da inscrição. Após a ressecção do GIST primário, os pacientes foram randomizados para um de dois grupos de tratamento: Glivec 400 mg / dia ou placebo por um ano.

O desfecho primário de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de recidiva (RFS), definida como o tempo desde a data da randomização até a data da recaída ou morte por qualquer causa.

Glivec prolongou significativamente a RFS, com 75% dos pacientes livres de recidiva aos 38 meses no grupo Glivec versus 20 meses no grupo placebo (IC 95%, respectivamente [30 - não estimável]; [14 - não estimável)]); (razão de risco = 0,398 [0,259-0,610], p

O risco de recorrência em pacientes após a ressecção do GIST primário foi avaliado retrospectivamente com base nos seguintes fatores prognósticos: tamanho do tumor, índice mitótico, localização do tumor. Os dados do índice mitótico estavam disponíveis para 556 de 713 pacientes [população com intenção de tratar (ITT)]. Resultados das análises de subgrupos, de acordo com as classificações de risco dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) e do Instituto de Patologia das Forças Armadas (AFIP) , são mostrados na Tabela 8. Nenhum benefício foi observado nos grupos de risco baixo e muito baixo. Nenhum benefício de sobrevida global foi observado.

Tabela 8 Resumo das análises de RFS do estudo Z9001 de acordo com as classificações de risco NIH e AFIP

* período de acompanhamento completo; NS - Não estimável

Um segundo estudo multicêntrico de fase III, aberto, (SSG XVIII / AIO) comparou 12 meses de tratamento com Glivec 400 mg / dia versus 36 meses de tratamento em pacientes após ressecção cirúrgica do GIST e com um dos seguintes fatores: tumor > 5 cm e contagem mitótica> 5/50 campos de alta potência (HPF); o diâmetro do tumor> 10 cm e qualquer contagem mitótica ou tumor de qualquer tamanho com contagem mitótica> 10/50 HPF ou ruptura do tumor na cavidade peritoneal. No total, 397 pacientes concordaram e foram randomizados no estudo (199 pacientes no braço de 12 meses e 198 pacientes no braço de 36 meses), a idade média foi de 61 anos (intervalo de 22-84 anos). O tempo médio para o acompanhamento foi de 54 meses (da data de randomização até a data de corte dos dados), com um total de 83 meses entre o primeiro paciente randomizado e a data de corte.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de recorrência (RFS), definida como o tempo desde a data da randomização até a data da recidiva ou morte por qualquer causa.

O tratamento com Glivec por 36 meses prolongou significativamente a RFS em comparação com o tratamento com Glivec por 12 meses (com Hazard Ratio (HR) geral = 0,46 [0,32; 0,65], p

Além disso, o tratamento com Glivec por 36 meses prolongou significativamente a sobrevida global (OS) em comparação com o tratamento com Glivec por 12 meses (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (Tabela 9).

Uma duração de tratamento mais longa (> 36 meses) pode atrasar o início de novas recidivas; no entanto, o impacto desta evidência na sobrevida global permanece desconhecido. O número total de mortes foi de 25 no braço de tratamento de 12 meses e 12 no braço de tratamento de 36 meses.

Na análise ITT, ou seja, incluindo toda a população do estudo, o tratamento com imatinibe por 36 meses foi superior ao tratamento por 12 meses. Em uma análise de subgrupo planejada por tipo de mutação, em pacientes com mutação relacionada ao exon 11, HR para RFS por 36 meses de tratamento foi de 0,35 [IC 95%: 0,22; 0,56]. Nenhuma conclusão pode ser tirada para outros subgrupos menos comuns de mutações devido ao baixo número de eventos observados.

Tabela 9 Tratamento com Glivec por 12 meses e 36 meses (Estudo SSGXVIII / AIO)

Não existem estudos controlados em doentes pediátricos com GISTs positivos para c-Kit. Dezessete pacientes com GIST (com ou sem Kit e mutações PDGFR) foram relatados em 7 publicações.

A idade desses pacientes variou de 8 a 18 anos e o imatinibe foi administrado nas formas adjuvante e metastática em doses diárias variando de 300 a 800 mg.

A maioria dos pacientes pediátricos tratados para GIST não apresentava dados de confirmação para mutações c-kit ou PDGFR, o que pode ter levado a resultados clínicos conflitantes.

Estudos clínicos no DFSP

Foi realizado um estudo clínico aberto, multicêntrico de Fase II (estudo B2225), que incluiu 12 pacientes com DFSP tratados com Glivec 800 mg por dia.A idade dos pacientes com DFSP variou de 23 a 75 anos; o DFSP foi metastático, com recorrência local após a ressecção cirúrgica inicial e considerado não mais ressecável no início do estudo.A evidência primária de eficácia foi baseada em taxas de resposta objetivas. Dos 12 pacientes inscritos, 9 tiveram uma resposta, uma das quais foi completa e 8 foram parciais. Três dos pacientes com resposta parcial foram posteriormente tornados livres da doença por cirurgia. A duração mediana da terapia no estudo B2225 foi de 6,2 meses, com uma duração máxima de 24,3 meses. Outros 6 pacientes com DFSP tratados com Glivec foram relatados em 5 casos clínicos publicados, com idades variando de 18 meses a 49 anos. Os pacientes adultos descritos na literatura publicada foram tratados com Glivec 400 mg (4 casos) ou 800 mg por dia (1 caso). Cinco pacientes tiveram uma resposta, 3 dos quais foram completos e 2 parciais. A duração mediana da terapia na literatura publicada variou de 4 semanas a mais de 20 meses. Translocação t (17:22) [(q22: q13)] ou seu produto gênico estava presente em quase todos os pacientes que responderam ao tratamento com Glivec.

Não existem estudos controlados em pacientes pediátricos com DFSP. Cinco pacientes com rearranjo do gene DFSP e PDGFR foram relatados em 3 publicações. A idade desses pacientes variou de neonatos a 14 anos e o imatinibe foi administrado na dose de 50 mg por dia ou em doses variando de 400 a 520 mg / m2 ao dia.Todos os pacientes obtiveram resposta parcial e / ou completa.

05.2 "Propriedades farmacocinéticas

Farmacocinética Glivec

A farmacocinética do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo de doses de 25 a 1.000 mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados ​​no dia 1 e no dia 7 ou no dia 28, altura em que as concentrações plasmáticas atingiram o estado de equilíbrio.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta média para a formulação em cápsulas é de 98%. Há alta variabilidade interpaciente nos níveis plasmáticos de AUC do imatinibe após uma dose oral. Quando administrado com uma refeição rica em gordura, a taxa de absorção do imatinibe foi minimamente reduzida (11% de redução na Cmax e prolongamento do Tmax em 1,5 h), com uma ligeira diminuição da AUC (7,4%) em relação às condições de jejum.O efeito de uma cirurgia anterior na absorção do fármaco não foi estudado.

Distribuição

Em concentrações clinicamente relevantes de imatinib, ligação às proteínas plasmáticas, com base em experimentos em vitro, foi de aproximadamente 95%, principalmente para a albumina e glicoproteínas alfa-ácidas, com ligação mínima às lipoproteínas.

Biotransformação

O principal metabólito circulante em humanos é o derivado N-desmetilado da piperazina, que exibe atividade in vitro semelhante à molécula da qual deriva. Verificou-se que a AUC plasmática deste metabólito é de apenas 16% da AUC do imatinibe.A ligação do metabólito N-desmetil às proteínas plasmáticas é semelhante à do composto original.

O imatinibe e o metabólito N-desmetil juntos foram responsáveis ​​por aproximadamente 65% da radioatividade circulante (AUC (0-48h)). O resto da radioatividade circulante deveu-se a uma série de metabólitos menores.

Os resultados em vitro mostraram que o CYP3A4 foi a principal enzima P450 humana que catalisa a biotransformação do imatinibe. De todo um grupo de comedicações potenciais (paracetamol, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiureia, norfloxacina, penicilina V), apenas eritromicina (IC50 50 mcM) e fluconazol (IC50 mcM) e metabolismo de 118 mcM ser clinicamente relevante.

Imatinib em vitro provou ser um inibidor competitivo de substratos marcados para CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4 / 5. Os valores de Ki em microssomas hepáticos humanos foram 27, 7,5 e 7,9 μmol / L, respectivamente. As concentrações plasmáticas máximas de imatinibe em pacientes são 2-4 μmol / le, portanto, é possível a inibição metabólica mediada por CYP2D6 e / ou CYP3A4 / 5 dos medicamentos concomitantes. Imatinibe não interferiu na biotransformação de 5-fluorouracila. Mas inibiu o metabolismo do paclitaxel, como consequência da inibição competitiva do CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Este valor de Ki é muito mais alto do que os níveis plasmáticos de imatinibe esperados em pacientes e, portanto, nenhuma interação é esperada com a coadministração de 5-fluorouracil ou paclitaxel e imatinibe.

Eliminação

Com base na recuperação do (s) composto (s) após uma dose oral de imatinib marcado com 14C, aproximadamente 81% da dose foi recuperada em 7 dias nas fezes (68% da dose) e na urina (13% da dose). 25% da dose a dose consistia em imatinib inalterado (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante metabolitos.

Farmacocinética plasmática Após a administração oral em voluntários saudáveis, o t½ foi de aproximadamente 18 horas, sugerindo que a dosagem uma vez ao dia é apropriada. O aumento médio da AUC após o aumento da dose foi linear e proporcional à dose no intervalo de 25-1.000 mg de imatinib após administração oral. A acumulação foi 1,5-2,5 vezes a que ocorre no estado estacionário após a administração de uma dose diária.

Farmacocinética em pacientes com GIST

Em pacientes com GIST, a exposição em estado estacionário foi 1,5 vezes maior do que a observada para pacientes com CML na mesma dose (400 mg por dia). Com base em análises farmacocinéticas preliminares da população em pacientes com GIST, havia três variáveis ​​(albumina, leucócitos e bilirrubina) que demonstrou ter uma correlação estatisticamente significativa com a farmacocinética do imatinibe. Uma diminuição nos valores de albumina causou uma redução na depuração (CL / f); e níveis mais elevados de leucócitos. levaram a uma redução na CL / f. No entanto, essas correlações não estão suficientemente marcados para justificar um ajuste de dose.Nesta população de pacientes, a presença de metástases hepáticas pode levar à insuficiência hepática e comprometimento do metabolismo.

Farmacocinética populacional

A análise farmacocinética populacional em pacientes com LMC revelou um efeito limitado da idade no volume de distribuição (aumento de 12% em pacientes com idade> 65 anos). Esta variação não é considerada clinicamente significativa. O efeito do peso corporal na depuração do imatinibe é tal que, para um paciente de 50 kg, a depuração média esperada é de 8,5 l / h, enquanto para um paciente de 100 kg de peso, a depuração aumentará até 11,8 l / h. Estas variações não são consideradas suficientes para permitir o ajuste da dose com base em quilogramas de peso corporal. O gênero não tem efeito sobre a cinética do imatinibe.

Farmacocinética em crianças

Como em pacientes adultos, o imatinibe foi rapidamente absorvido em pacientes pediátricos após a administração oral em estudos de fase I e de fase II. Ao administrar a crianças doses de 260 e 340 mg / m2 / dia, foi alcançada uma exposição semelhante à obtida em adultos tratados com doses de 400 mg e 600 mg, respetivamente. A comparação da AUC (0-24) com os níveis do dia 8 e do dia 1 na dose de 340 mg / m2 / dia mostrou acúmulo de fármaco 1,7 vezes maior que o que ocorre após a administração de dose única repetida diariamente.

Com base em uma análise farmacocinética da população combinada em pacientes pediátricos com doenças hematológicas (LMC, Ph + ALL ou outras doenças hematológicas tratadas com imatinibe), a depuração de imatinibe aumenta com o aumento da área de superfície corporal (ASC).

Após a correção para o efeito da BSA, outros fatores demográficos, como idade, peso corporal e índice de massa corporal, não demonstraram efeitos clinicamente significativos na exposição ao imatinibe. A análise confirmou que a exposição ao imatinibe em pacientes pediátricos recebendo 260 mg / m2 uma vez ao dia (não excedendo 400 mg uma vez ao dia) ou 340 mg / m2 uma vez ao dia (não excedendo 600 mg uma vez ao dia) foi semelhante à de pacientes adultos recebendo 400 mg de imatinibe ou 600 mg uma vez ao dia.

Função de órgão prejudicada

Imatinib e seus metabólitos não são excretados significativamente pelos rins. Pacientes com insuficiência renal leve e moderada parecem ter maior exposição plasmática do que a observada em pacientes com função renal normal. O aumento é de aproximadamente 1,5 a 2 vezes, correspondendo a um aumento de 1,5 vezes no AGP plasmático, ao qual o imatinibe se liga fortemente. A depuração do imatinibe como medicamento livre é provavelmente semelhante entre pacientes com função renal comprometida. a excreção renal representa apenas uma pequena via de eliminação do imatinib (ver secções 4.2 e 4.4).

Embora os resultados das análises farmacocinéticas tenham mostrado que existe uma variação considerável entre os indivíduos, a exposição média ao imatinib não aumentou em pacientes com vários graus de disfunção hepática em comparação com pacientes com função hepática normal (ver seções 4.2, 4.4 e 4.8).

05.3 Dados de segurança pré-clínica

O perfil de segurança pré-clínico do imatinib foi avaliado em ratos, cães, macacos e coelhos.

Estudos de toxicidade de dose múltipla revelaram alterações hematológicas leves a moderadas em camundongos, cães e macacos, acompanhadas por alterações na medula óssea em camundongos e cães.

O fígado foi um órgão-alvo em ratos e cães. Aumentos leves a moderados nos níveis de transaminase e diminuições leves nos níveis de colesterol, triglicerídeos, proteína total e albumina foram observados em ambas as espécies. Nenhuma alteração histopatológica hepática foi observada em camundongos. Nível grave de toxicidade hepática em cães tratados por 2 semanas, com elevação valores de enzimas hepáticas, necrose hepatocelular, necrose e hiperplasia das vias biliares.

Fenômenos de toxicidade renal foram encontrados em macacos em terapia por 2 semanas, com mineralização focal e dilatação dos túbulos renais e nefropatia tubular. Níveis aumentados de nitrogênio ureico no sangue (BUN) e creatinina foram observados em vários desses animais. Hiperplasia epitelial transicional na papila renal e bexiga urinária foi encontrada em camundongos em doses ≥6 mg. / Kg em um estudo de 13 semanas, sem relato quaisquer alterações nos parâmetros séricos e urinários. Com o tratamento crônico de imatinibe, é observado um aumento na taxa de infecções oportunistas.

Em um estudo de 39 semanas em macacos, nenhum NOAEL (nenhum nível de efeito adverso observado) foi estabelecido com a dose mais baixa de 15 mg / kg, que corresponde a aproximadamente um terço da dose humana máxima de 800 mg. calculado com base na área de superfície corporal. A terapia realizada nesses animais resultou em um agravamento das infecções maláricas normalmente suprimidas.

Imatinibe não foi considerado genotóxico quando testado em um ensaio de células bacterianas eu convido (Teste de Ames), com uma "análise de células de mamíferos em vitro (linfoma de camundongo) e com um teste de micronúcleo de camundongo na Vivo. Efeitos genotóxicos positivos foram obtidos para imatinibe em um ensaio de células de mamíferos em vitro (Ovário de hamster chinês) devido à clastogenicidade (aberração cromossômica) na presença de ativação metabólica. Dois compostos intermediários do processo de preparação, também presentes no produto final, foram positivos para mutagênese no teste de Ames e um deles também foi positivo na análise de linfoma de camundongo.

Em um estudo de fertilidade realizado em camundongos machos, com doses correspondentes aproximadamente à dose clínica diária máxima de 800 mg, determinada com base na área de superfície corporal, administrada durante 70 dias antes do acasalamento, o peso dos testículos, o do epidídimo e a porcentagem de espermatozoides móveis caiu para 60 mg / kg. Este fenômeno não foi detectado em doses ≤20 mg / kg. Uma redução leve a moderada na espermatogênese também foi observada no cão com doses orais ≥30 mg / kg. Quando a dosagem foi administrada a camundongos fêmeas por 14 dias, antes do acasalamento e até o sexto dia de gestação, não houve efeito no acasalamento ou no número de gestações. Com doses de 60 mg / kg, os ratos fêmeas exibiram perda fetal pós-implantação significativa e menos fetos vivos, o que não foi observado com doses ≤20 mg / kg.

Em um estudo de interferência de desenvolvimento pré e pós-natal conduzido em ratos, com administração oral, corrimento vaginal vermelho foi observado no grupo de 45 mg / kg / dia no dia 14 ou no dia 15 de gestação. Com a mesma dose, o número de natimortos e indivíduos que morreram entre os dias 0 e 4 após o parto aumentou. No mesmo nível de dose, o peso corporal médio desde o nascimento até o sacrifício terminal diminuiu na prole F1, e o número de indivíduos que atendiam aos critérios de separação do prepúcio foi ligeiramente reduzido. A fertilidade da geração F1 não foi afetada, enquanto um aumento no número de reabsorções e uma diminuição no número de fetos viáveis ​​foi observado na dose de 45 mg / kg / dia. Para ambas as mães e a geração F1, o nível de efeito não observado (NOEL) foi de 15 mg / kg / dia (um quarto da dose humana máxima de 800 mg).

Imatinib foi teratogênico em camundongos quando administrado durante a organogênese em doses ≥100 mg / kg, que é aproximadamente equivalente à dose clínica máxima de 800 mg / dia, conforme determinado pela área de superfície corporal. Os efeitos teratogênicos incluíram exencefalia ou encefalocele, ausência / redução de ossos frontais e ausência de ossos parietais Estes efeitos não foram observados com doses ≤30 mg / kg.

Num estudo de toxicologia do desenvolvimento em ratos juvenis (dia 10 ao dia 70 pós-parto), não foram identificados novos órgãos-alvo em comparação com órgãos-alvo conhecidos em ratos adultos. No estudo de toxicologia animal juvenil, os efeitos no crescimento, atraso na abertura vaginal e separação do prepúcio foram observados em aproximadamente 0,3-2 vezes a exposição pediátrica média na dose máxima recomendada de 340 mg / m2. Além disso, a mortalidade foi observada em animais jovens (por volta do desmame) em aproximadamente 2 vezes a exposição pediátrica média na dose máxima recomendada de 340 mg / m2.

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos tratados com doses de 15, 30 e 60 mg / kg / dia de imatinibe mostrou uma redução estatisticamente significativa na longevidade de machos tratados com 60 mg / kg / dia e fêmeas. Tratados com doses ≥30 mg / kg / dia. O exame histopatológico de cadáveres revelou cardiomiopatia (ambos os sexos), nefropatia progressiva crônica (mulheres) e papiloma da glândula prepucial como as principais causas de morte ou sacrifício. Os órgãos alvo para alterações neoplásicas foram os rins., A bexiga urinária, a uretra, as glândulas prepucial e clitoriana, o intestino delgado, as glândulas paratireoides, as glândulas supra-renais e a parte não glandular do estômago.

Papilomas / carcinomas das glândulas prepuciais e clitoriais foram observados em doses de 30 mg / kg / dia em diante, que representam aproximadamente 0,5 ou 0,3 vezes a exposição humana diária a 400 mg / dia ou 800 mg / dia, respectivamente. Dia (com base em AUC) e 0,4 vezes a exposição diária em crianças a 340 mg / m2 / dia (com base na AUC). O nível de efeito não observado (NOEL) foi de 15 mg / kg / dia. Adenoma / carcinoma renal, papiloma da bexiga urinária e uretra, adenocarcinomas do intestino delgado, adenomas das glândulas parótidas, tumores benignos e malignos da porção medular das glândulas adrenais e papilomas / carcinomas da parte não glandular do estômago foram observados a 60 mg / kg / dia, os quais representa aproximadamente 1,7 ou 1 vez a exposição humana diária a 400 mg / dia ou 800 mg / dia, respectivamente (com base na AUC) e 1,2 vezes a exposição diária em crianças a 340 mg / m2 / dia (com base na AUC). nenhum efeito observado (NOEL) foi de 30 mg / kg / dia.

Para humanos, o mecanismo e a relevância desses achados no estudo de carcinogênese em ratos ainda não foram elucidados.

Lesões não neoplásicas não identificadas em estudos pré-clínicos anteriores envolveram o sistema cardiovascular, pâncreas, órgãos endócrinos e dentes. As alterações mais notáveis ​​incluíram hipertrofia cardíaca e dilatação que levou a sinais de insuficiência cardíaca em alguns animais.

A substância ativa imatinib apresenta um risco ambiental para os organismos sedimentares.

06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

06.1 Excipientes

Conteúdo da cápsula: celulose microcristalina

Crospovidona

Estearato de magnesio

Sílica coloidal anidra

Casca da cápsula: Gelatina

Óxido de ferro amarelo (E172)

Dióxido de titânio (E171)

Tinta de impressão: óxido de ferro vermelho (E172)

Goma laca

Lecitina de soja

06.2 Incompatibilidade

Não é relevante.

06.3 Período de validade

2 anos

06.4 Precauções especiais de armazenamento

Não armazene acima de 30 ° C.

Conservar na embalagem original para proteger o medicamento da umidade.

06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem

Bolha de PVC / alumínio

Embalagens de 30 cápsulas.

06.6 Instruções de uso e manuseio

O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.

07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Reino Unido

08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU / 1/01/198/001

035372010

09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

Data da primeira autorização: 07 de novembro de 2001

Data da renovação mais recente: 07 de novembro de 2006

10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Julho de 2014

11.0 PARA MEDICAMENTOS DE RÁDIO, PREENCHA OS DADOS NA DOSIMETRIA DE RADIAÇÃO INTERNA

12.0 PARA MEDICAMENTOS DE RÁDIO, INSTRUÇÕES DETALHADAS ADICIONAIS SOBRE PREPARAÇÃO EXEMPORÁRIA E CONTROLE DE QUALIDADE