Ingredientes ativos: Denosumab
Solução injetável XGEVA 120 mg
Indicações Por que o Xgeva é usado? Para que serve?
XGEVA contém denosumab, uma proteína (anticorpo monoclonal) que atua na redução da destruição óssea causada por câncer disseminado para o osso (metástases ósseas) ou câncer ósseo de células gigantes.
XGEVA é usado em adultos com câncer para prevenir complicações graves causadas por metástases ósseas (por exemplo, fratura, pressão na medula óssea ou a necessidade de radioterapia ou cirurgia). O XGEVA também é usado no tratamento do câncer ósseo de células gigantes, que não pode ser tratado por cirurgia ou quando a cirurgia não é a melhor opção, em adultos e adolescentes cujos ossos pararam de crescer.
Contra-indicações Quando o Xgeva não deve ser usado
Não use XGEVA
- se tem alergia ao denosumab ou a qualquer outro componente de XGEVA.
O seu profissional de saúde não lhe administrará XGEVA se tiver um nível muito baixo de cálcio no sangue que não tenha sido tratado.
O seu profissional de saúde não lhe dará XGEVA se tiver feridas que não cicatrizaram devido à cirurgia dentária ou oral.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar o Xgeva
Suplemento de cálcio e vitamina D
Você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D durante o tratamento com XGEVA, a menos que seus níveis de cálcio no sangue estejam altos. Seu médico discutirá isso com você. Se o seu nível de cálcio no sangue estiver baixo, o seu médico pode decidir dar-lhe suplementos de cálcio antes de iniciar o tratamento com XGEVA.
Níveis baixos de cálcio no sangue
Informe o seu médico imediatamente se sentir espasmos musculares, espasmos ou cãibras e / ou dormência ou formigamento nos dedos das mãos e dos pés ou ao redor da boca e / ou convulsões, confusão ou perda de consciência durante o tratamento com XGEVA. Você pode ter níveis baixos de cálcio no sangue.
Informe o seu médico se você tem ou já teve problemas renais graves, insuficiência renal ou se fez diálise, pois isso pode aumentar o risco de ter níveis baixos de cálcio no sangue, especialmente se você não tomar suplementos de cálcio.
Problemas com sua boca, dentes ou mandíbula
Um efeito secundário denominado osteonecrose da mandíbula (degeneração óssea grave da mandíbula) foi comumente relatado (pode afetar até 1 em 10 pessoas) em pacientes recebendo injeções de XGEVA para doenças relacionadas ao câncer.
A osteonecrose da mandíbula também pode ocorrer após a interrupção do tratamento.
É importante tentar prevenir o desenvolvimento de osteonecrose da mandíbula, pois é uma condição dolorosa e difícil de tratar. Para reduzir o risco de desenvolver osteonecrose da mandíbula, é necessário tomar alguns cuidados.
Antes de receber tratamento, informe o seu médico / enfermeiro (profissional de saúde) se tiver algum problema com a boca ou os dentes. O seu médico deve atrasar o início do tratamento se tiver feridas na boca que não cicatrizaram devido a procedimentos dentais ou cirurgia oral. O seu médico pode pedir-lhe para fazer um exame dentário antes de iniciar o tratamento com XGEVA.
Durante o tratamento é necessário manter uma boa higiene oral e fazer check-ups dentais periódicos. Se você usar próteses, certifique-se de que elas sejam inseridas corretamente.
Se você estiver fazendo tratamento dentário ou planejando se submeter a cirurgia dentária (por exemplo, extrações dentárias), informe o seu médico de tratamento dentário e informe o seu dentista que você está sendo tratado com XGEVA.
Contacte o seu médico e dentista imediatamente se notar quaisquer problemas com a boca ou os dentes, como oscilação dos dentes, dor ou inchaço, ou se feridas ou secreção não cicatrizarem, pois podem ser sinais de osteonecrose da mandíbula / maxila .
Pacientes submetidos a quimioterapia e / ou radioterapia, tomando esteróides ou medicamentos antiangiogênicos (usados para tratar o câncer), submetidos a cirurgia dentária, não recebendo atendimento odontológico de rotina ou sofrendo de gengivas, são fumantes, podem ter um risco maior de desenvolver osteonecrose da mandíbula .
Fraturas incomuns do osso da coxa
Algumas pessoas desenvolveram fraturas incomuns no fêmur durante o tratamento com XGEVA. Contacte o seu médico se sentir uma dor nova ou invulgar na anca, virilha ou coxa.
Crianças e adolescentes
XGEVA não é recomendado para crianças e adolescentes com menos de 18 anos, exceto para adolescentes com tumor de células gigantes do osso cujos ossos pararam de crescer.A utilização de XGEVA em crianças e adolescentes com outros tumores que invadiram o osso não foi estudada.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Xgeva
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Em particular, é importante que você informe o seu médico se estiver tomando
- outro medicamento contendo denosumabe
- um bisfosfonato.
Não deve tomar XGEVA juntamente com outros medicamentos contendo denosumab ou bifosfonato
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
XGEVA não foi estudado em mulheres grávidas. É importante que informe o seu médico se está grávida, suspeita ou planeia engravidar. O uso de XGEVA não é recomendado se estiver grávida.As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes enquanto tomam XGEVA e durante pelo menos 5 meses após interromper o tratamento com XGEVA.
Se engravidar durante o tratamento com XGEVA ou menos de 5 meses após interromper o tratamento com XGEVA, informe o seu médico. Ela é incentivada a se inscrever no Programa de Vigilância de Gravidez da Amgen. Os detalhes do representante local da Amgen são fornecidos na secção 6 deste folheto.
Não se sabe se o XGEVA é excretado no leite humano. É importante que informe o seu médico se estiver a amamentar ou se planeia amamentar. O seu médico irá ajudá-la a decidir se deve parar de amamentar ou de tomar XGEVA, tendo em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício de tomar XGEVA para a mãe.
Se estiver a amamentar enquanto toma XGEVA, informe o seu médico. Ela é incentivada a se inscrever no Programa de Vigilância da Lactação da Amgen.Os detalhes do representante local da Amgen são fornecidos na secção 6 deste folheto.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de usar este medicamento.
Condução e utilização de máquinas
XGEVA não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
XGEVA contém sorbitol
Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento, uma vez que contém sorbitol (E420).
XGEVA contém sódio
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por 120 mg, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar o Xgeva: Posologia
A dose recomendada de XGEVA é de 120 mg administrada uma vez a cada 4 semanas, como uma injeção única sob a pele (subcutânea). XGEVA será injetado na coxa, abdômen ou braço.Se estiver sendo tratado para câncer ósseo de células gigantes, você receberá uma dose adicional 1 semana e 2 semanas após a primeira dose.
O XGEVA deve ser administrado sob a responsabilidade de um profissional de saúde.
Não agite excessivamente.
Você também deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D durante o tratamento com XGEVA. Seu médico discutirá isso com você.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Xgeva
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Informe imediatamente o seu médico se notar algum destes sintomas enquanto estiver a tomar XGEVA:
- espasmos, espasmos, cãibras musculares, dormência ou formigamento nos dedos das mãos e dos pés ou ao redor da boca e / ou convulsões, confusão ou perda de consciência. Esses sinais podem indicar níveis baixos de cálcio no sangue. Os níveis baixos de cálcio no sangue também podem levar a uma alteração no ritmo cardíaco, chamada de prolongamento do intervalo QT, que é observada na eletrocardiografia (ECG).
Informe imediatamente o seu médico e dentista se sentir algum destes sintomas durante o tratamento com XGEVA ou após interromper o tratamento com XGEVA:
- dor na boca e / ou mandíbula, inchaço ou feridas que não cicatrizam na boca ou mandíbula, secreção, dormência ou sensação de peso na mandíbula, ou oscilar um dente, pois esses sinais podem indicar degeneração óssea severa da mandíbula ( osteonecrose).
Efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):
- dor nos ossos, articulações e / ou músculos às vezes graves,
- respiração ofegante (dispneia),
- diarréia.
Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas):
- baixos níveis de cálcio no sangue (hipocalcemia),
- baixos níveis de fosfato no sangue (hipofosfatemia),
- dor persistente e / ou não cicatrização de feridas na boca ou mandíbula (osteonecrose da mandíbula),
- extração de dente,
- suor excessivo.
Efeitos colaterais raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas):
- reações alérgicas (por exemplo, respiração ofegante ou dificuldade em respirar; inchaço da face, lábios, língua, garganta ou outras partes do corpo; erupção cutânea, coceira ou urticária na pele). Em casos raros, as reações alérgicas podem ser graves.
- uma dor nova ou incomum no quadril, virilha ou coxa (pode ser um sinal precoce de uma possível fratura do osso da coxa).
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao comunicar os efeitos secundários, pode ajudar fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo e na embalagem exterior a seguir a VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C).
Não congele.
Conservar na embalagem original para proteger o medicamento da luz.
O frasco para injetáveis pode ser deixado fora do frigorífico até atingir a temperatura ambiente (até 25 ° C) antes da injeção, o que tornará a injeção mais confortável. Assim que o frasco para injetáveis atingir a temperatura ambiente (até 25 ° C), deve ser utilizado no prazo de 30 dias.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Prazo "> Outras informações
O que XGEVA contém
- O ingrediente ativo é o denosumabe. Cada frasco para injetáveis contém 120 mg em 1,7 ml de solução (correspondendo a 70 mg / ml).
- Os outros componentes são ácido acético glacial, hidróxido de sódio, sorbitol (E420) e água para preparações injetáveis.
Descrição da aparência de XGEVA e conteúdo da embalagem
XGEVA é uma solução injetável em frasco para injetáveis.
Cada embalagem contém um, três ou quatro frascos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
XGEVA é uma solução límpida, incolor a ligeiramente amarela. Pode conter vestígios de partículas claras a brancas.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO -
SOLUÇÃO XGEVA 120 MG PARA INJEÇÃO
▼ Medicamento sujeito a monitorização adicional. Isso permitirá a rápida identificação de novas informações de segurança. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas. Consulte a seção 4.8 para obter informações sobre como notificar reações adversas.
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA -
Cada frasco para injetáveis contém 120 mg de denosumab em 1,7 ml de solução (70 mg / ml).
Denosumab é um anticorpo monoclonal do tipo IgG2 humano produzido em uma linha de células de mamíferos (CHO) por tecnologia de DNA recombinante.
Excipiente (s) com efeito conhecido
Cada 1,7 ml de solução contém 78 mg de sorbitol (E420).
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA -
Solução injetável (injeção).
Solução límpida, incolor a ligeiramente amarela que pode conter vestígios de partículas de proteína translúcidas a brancas.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS -
04.1 Indicações terapêuticas -
Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (fraturas patológicas, radioterapia óssea, compressão da medula espinhal ou cirurgia óssea) em adultos com metástases ósseas de tumores sólidos.
Tratamento de adultos e adolescentes esqueleticamente maduros com tumor ósseo irressecável de células gigantes ou para os quais a ressecção cirúrgica pode causar morbidade grave.
04.2 Posologia e método de administração -
O XGEVA deve ser administrado sob a responsabilidade de um profissional de saúde.
Dosagem
A suplementação de pelo menos 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D por dia é necessária em todos os pacientes, exceto hipercalcemia (ver secção 4.4).
Os doentes em tratamento com XGEVA devem receber o folheto informativo e o cartão de memória para o doente.
Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em adultos com metástases ósseas de tumores sólidos
A dose recomendada é de 120 mg administrada como uma injeção subcutânea única uma vez a cada 4 semanas na coxa, abdômen ou braço.
Tumor de células gigantes do osso
A dose recomendada de XGEVA é de 120 mg, administrada como uma injeção subcutânea única, uma vez a cada 4 semanas na coxa, abdômen ou braço, com doses adicionais de 120 mg nos dias 8 e 15 de tratamento no primeiro mês de terapia.
Os pacientes no estudo de fase II que foram submetidos à ressecção completa do tumor de células gigantes do osso receberam um tratamento adicional de 6 meses após a cirurgia de acordo com o protocolo do estudo.
Os pacientes com câncer ósseo de células gigantes devem ser avaliados em intervalos regulares para determinar se eles continuam a se beneficiar do tratamento. Em pacientes cuja doença é controlada por XGEVA, o efeito de interromper ou interromper o tratamento não foi avaliado, no entanto, dados limitados nestes os pacientes não indicam um efeito rebote após a descontinuação do tratamento.
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso renal (ver secções 4.4 para recomendações sobre a monitorização dos níveis de cálcio, 4.8 e 5.2).
Pacientes com insuficiência hepática
A segurança e eficácia de denosumab não foram estudadas em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).
Pacientes idosos (idade ≥ 65 anos)
Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos (ver secção 5.2).
População pediátrica
A segurança e eficácia de XGEVA não foram estabelecidas em pacientes pediátricos (idade
XGEVA não é recomendado em pacientes pediátricos (idade
Tratamento de adolescentes esqueleticamente maduros com tumor ósseo irressecável de células gigantes ou nos quais a ressecção cirúrgica pode causar morbidade grave: a posologia é a mesma que para os adultos.
Em estudos em animais, a inibição do ligando RANK / RANK (RANKL) foi associada à inibição do crescimento ósseo e falha na erupção e estas alterações foram parcialmente reversíveis após a descontinuação da inibição de RANKL (ver parágrafo 5.3).
Método de administração
Para uso subcutâneo.
Para obter instruções sobre o uso, manuseio e descarte, consulte a seção 6.6.
04.3 Contra-indicações -
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
Hipocalcemia grave não tratada (ver secção 4.4).
Lesões não cicatrizadas por cirurgia dentária ou oral.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso -
Suplemento de cálcio e vitamina D
É importante que todos os doentes recebam uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D, exceto em caso de hipercalcemia (ver secção 4.2).
Hipocalcemia
A hipocalcemia pré-existente deve ser corrigida antes do início da terapia com XGEVA.
A hipocalcemia pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia com XGEVA. A monitoração dos níveis de cálcio deve ser feita antes da dose inicial de XGEVA, dentro de duas semanas após a dose inicial, em caso de suspeita de sintomas de hipocalcemia (ver seção 4.8 para a lista de sintomas) . O monitoramento adicional dos níveis de cálcio deve ser considerado durante a terapia em pacientes com fatores de risco para hipocalcemia, ou conforme indicado de outra forma com base na condição clínica do paciente.
Os pacientes devem ser encorajados a relatar sintomas indicativos de hipocalcemia. Se ocorrer hipocalcemia durante a administração de XGEVA, são necessários suplementos adicionais de cálcio e monitorização adicional.
Durante a utilização pós-comercialização, foi notificada hipocalcemia sintomática grave (incluindo casos fatais) (ver secção 4.8), com a maioria dos casos ocorrendo nas primeiras semanas após o início da terapêutica, mas podem ocorrer mais tarde.
Insuficiência renal
Doentes com compromisso renal grave (diálise de depuração da creatinina têm um risco aumentado de desenvolver hipocalcemia. O risco de desenvolver hipocalcemia e consequentes elevações nos níveis da hormona paratiroideia aumenta com o aumento do grau de compromisso renal. Monitorização regular dos níveis de doença renal. Cálcio é especialmente importante no esses pacientes.
Osteonecrose da mandíbula (ONJ)
ONJ foi relatado comumente em pacientes recebendo XGEVA (ver seção 4.8).
O início do tratamento / novo tratamento deve ser adiado em pacientes com lesões abertas e não cicatrizadas de tecidos moles na boca. Um exame odontológico com profilaxia dentária e uma avaliação individual de benefício / risco é recomendado antes do tratamento com XGEVA.
Os seguintes fatores de risco devem ser considerados ao avaliar o risco de um paciente desenvolver ONJ:
• a potência do medicamento que inibe a reabsorção óssea (o risco é maior com medicamentos mais potentes), a via de administração (o risco é maior com a administração parenteral) e a dose cumulativa da terapia de reabsorção óssea.
• tumor, condições comórbidas (por exemplo, anemia, coagulopatias, infecção), tabagismo.
• terapias concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inibidores da angiogênese, radioterapia da cabeça e pescoço.
• higiene oral deficiente, doença periodontal, próteses dentárias inseridas incorretamente, doença dentária preexistente, procedimentos dentários invasivos (por exemplo, extrações dentárias).
Todos os pacientes devem ser encorajados a manter uma boa higiene oral, fazer check-ups dentais periódicos e relatar imediatamente quaisquer sintomas orais, como mobilidade dentária, dor ou inchaço ou não cicatrização de feridas na boca ou presença de secreções durante o tratamento. . Durante o tratamento, procedimentos odontológicos invasivos só devem ser realizados após consideração cuidadosa e devem ser evitados próximo à administração de XGEVA.
O manejo de pacientes que desenvolvem ONJ deve ser feito em estreita colaboração entre o médico assistente e um dentista ou cirurgião maxilofacial com experiência no tratamento de ONJ. A interrupção temporária do tratamento com XGEVA deve ser considerada até que a condição seja resolvida e, quando possível, para mitigar os fatores de risco que contribuíram para o seu aparecimento.
Fraturas atípicas do fêmur
Foram notificados casos de fracturas femorais atípicas em doentes tratados com XGEVA (ver secção 4.8). As fraturas atípicas do fêmur podem ocorrer com mínimo ou nenhum trauma nas regiões subtrocantérica e diafisária do fêmur. Esses eventos são caracterizados por achados radiográficos específicos. Fraturas femorais atípicas também foram relatadas em pacientes com algumas condições comórbidas (por exemplo, deficiência de vitamina D, artrite reumatóide, hipofosfatasia) e no uso de certos medicamentos (por exemplo, bifosfonatos, glicocorticóides, inibidores da bomba de prótons). Esses eventos também ocorreram na ausência de terapia anti-reabsortiva. Fraturas semelhantes, relatadas em associação com o uso de bifosfonatos, são frequentemente bilaterais; portanto, o fêmur contralateral deve ser avaliado em pacientes tratados com denosumabe que sofreram uma fratura da diáfise do fêmur. Em pacientes com suspeita de fratura atípica do fêmur, a interrupção deve ser considerada. Da terapia com XGEVA, enquanto se aguarda a avaliação do paciente com base em uma análise individual de benefício / risco. Durante o tratamento com XGEVA, os pacientes devem ser aconselhados a relatar dor nova ou incomum na coxa, quadril ou virilha. Os pacientes que apresentam esses sintomas devem ser avaliados para uma fratura femoral incompleta.
Pacientes com um sistema esquelético em crescimento
XGEVA não é recomendado em doentes com sistema esquelético em crescimento (ver secção 4.2). Hipercalcemia clinicamente significativa foi relatada em pacientes com sistemas esqueléticos em crescimento tratados com XGEVA após semanas a meses de interrupção do tratamento.
Outros
Os doentes em tratamento com XGEVA não devem ser tratados concomitantemente com outros medicamentos contendo denosumab (para indicações de osteoporose).
Os pacientes que estão sendo tratados com XGEVA não devem ser tratados concomitantemente com bifosfonatos.
A degeneração óssea do tumor de células gigantes em doença maligna ou a progressão metastática da doença são eventos infrequentes e representam um risco conhecido em pacientes com tumor ósseo de células gigantes. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais radiológicos de malignidade, nova radioluscência ou osteólise. Os dados clínicos disponíveis não sugerem um risco aumentado de malignidade em pacientes com tumor ósseo de células gigantes tratados com XGEVA.
Advertências para excipientes
XGEVA contém sorbitol. Pacientes com condições hereditárias raras de intolerância à frutose não devem tomar XGEVA.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por 120 mg, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação -
Não foram realizados estudos de interação.
Em estudos clínicos, o XGEVA foi administrado em combinação com tratamentos antitumorais padrão e em pacientes previamente tratados com bifosfonatos. Não houve alterações clinicamente relevantes na concentração sérica mínima e farmacodinâmica de denosumabe (N-telopeptídeo ajustado pela creatinina urinária, uNTx / Cr) devido à terapia hormonal e / ou quimioterapia concomitante ou administração intravenosa anterior de bifosfonatos.
04.6 Gravidez e amamentação -
Gravidez
Não existem dados adequados disponíveis sobre a utilização de XGEVA em mulheres grávidas A toxicidade reprodutiva foi demonstrada num estudo em macacos cynomolgus com administração de denosumab durante a gravidez com AUC 12 vezes a dose humana (ver secção 5.3).
O uso de XGEVA não é recomendado em mulheres grávidas e em mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando contraceptivos altamente eficazes. As mulheres devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento com XGEVA e por pelo menos 5 meses após o tratamento. Tratamento. Quaisquer efeitos de É provável que o XGEVA seja maior durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez, uma vez que os anticorpos monoclonais são transportados através da placenta de forma linear à medida que a gravidez progride, com a maior quantidade transferida durante o terceiro trimestre da gravidez.
Hora da alimentação
Desconhece-se se o denosumab é excretado no leite materno humano. Os estudos em ratinhos eliminados sugerem que a ausência de RANKL durante a gravidez pode interferir com a maturação da glândula mamária, conduzindo a uma diminuição da lactação após o parto (ver secção 5.3). Deve-se tomar a decisão de se abster da amamentação ou da terapia com XGEVA, levando em consideração o benefício da amamentação para o recém-nascido / lactente e o benefício da terapia com XGEVA para a mulher.
Fertilidade
Não existem dados sobre os efeitos do denosumab na fertilidade humana. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos na fertilidade (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas -
O XGEVA não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis -
Resumo do perfil de segurança
O perfil geral de segurança é consistente em todas as indicações aprovadas.
A hipocalcemia foi frequentemente notificada após administração de XGEVA principalmente nas primeiras 2 semanas.A hipocalcemia pode ser grave e sintomática (ver secção 4.8 - descrição de reações adversas selecionadas). As diminuições nas concentrações de cálcio sérico são geralmente tratadas de forma adequada com suplementação de cálcio e vitamina D. As reações adversas mais comuns com XGEVA são dores musculoesqueléticas.
A segurança do XGEVA foi avaliada em:
• 5.931 pacientes com câncer avançado envolvendo osso em ensaios clínicos controlados ativos avaliando a eficácia e segurança de XGEVA versus ácido zoledrônico na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto.
• 523 pacientes com tumor de células gigantes do osso em um ensaio clínico de braço único para avaliar a eficácia e segurança de XGEVA.
As reações adversas identificadas nestes ensaios clínicos e no ambiente pós-comercialização são apresentadas na Tabela 1.
Tabela de reações adversas
Para a classificação das reações adversas com base nas taxas de incidência em três estudos clínicos de fase III e dois de fase II, foi utilizada a seguinte convenção (ver tabela 1): muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100,
Tabela 1: Reações adversas relatadas em pacientes com câncer avançado envolvendo osso ou câncer ósseo de células gigantes
¹ Consulte a seção Descrição de reações adversas selecionadas
² Ver seção Outras populações especiais
Descrição das reações adversas selecionadas
Hipocalcemia
Em três ensaios clínicos de fase III controlados com ativos em doentes com cancros avançados envolvendo ossos, foi notificada hipocalcemia em 9,6% dos doentes tratados com XGEVA e 5,0% dos doentes tratados com ácido zoledrónico.
Uma diminuição de grau 3 nos níveis de cálcio sérico foi detectada em 2,5% dos pacientes tratados com XGEVA e em 1,2% dos pacientes tratados com ácido zoledrônico. Uma diminuição de grau 4 nos níveis de cálcio sérico foi observada em 0,6% dos pacientes tratados com XGEVA e 0,2% de doentes tratados com ácido zoledrónico (ver secção 4.4).
Em dois ensaios clínicos de fase II de braço único em pacientes com tumor ósseo de células gigantes, a hipocalcemia foi relatada em 5,7% dos pacientes. Nenhum dos eventos adversos foi considerado sério.
Durante o uso pós-comercialização, foi relatada hipocalcemia sintomática grave (incluindo casos fatais), com a maioria dos casos ocorrendo nas primeiras semanas após o início da terapia. Exemplos de manifestações clínicas de hipocalcemia sintomática grave incluem prolongamento do intervalo QT, tetania, convulsões e estado mental alterado (incluindo coma) (ver secção 4.4). Os sintomas de hipocalcemia em ensaios clínicos incluíram parestesia ou rigidez muscular, espasmos, espasmos musculares e cãibras.
Osteonecrose da mandíbula (ONJ)
Em ensaios clínicos, a incidência de ONJ foi maior com uma duração de exposição mais longa; ONJ também foi diagnosticado após o final do tratamento com XGEVA, com a maioria dos casos ocorrendo dentro de 5 meses após a última dose. Pacientes com história de ONJ ou osteomielite da mandíbula / maxila, com inflamação dentária ou mandibular / maxilar ativa exigindo cirurgia, um resultado de cirurgia dentária / oral não resolvida, ou pacientes para os quais procedimentos odontológicos invasivos foram planejados, foram excluídos dos ensaios clínicos.
Nas fases de tratamento primário de três ensaios clínicos controlados de fase III em pacientes com câncer avançado envolvendo osso, ONJ foi confirmado em 1,8% dos pacientes tratados com XGEVA (exposição média de 12,0 meses; intervalo 0,1 - 40,5) e em 1,3 % de pacientes tratados com ácido zoledrônico. As características clínicas desses casos foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Entre os pacientes com ONJ confirmada, a maioria (81% em ambos os grupos de tratamento) tinha um histórico de extrações dentárias, higiene oral deficiente e / ou uso de aparelho ortodôntico A maioria dos indivíduos recebeu ou havia recebido quimioterapia.
Os estudos clínicos em pacientes com câncer de mama ou de próstata incluíram uma fase de extensão do tratamento com XGEVA (exposição geral mediana de 14,9 meses; intervalo de 0,1 - 67,2). ONJ foi confirmado em 6,9% dos pacientes com câncer de mama e câncer de próstata durante a fase de extensão do tratamento.
A incidência global confirmada de ONJ, ajustada para paciente-ano, foi de 1,1% durante o primeiro ano de tratamento, 3,7% durante o segundo ano e 4,6% nos anos subsequentes. O tempo médio para o "início de ONJ foi de 20,6 meses (intervalo: 4 - 53).
Em dois ensaios clínicos de fase II de braço único em pacientes com tumor de células gigantes do osso, ONJ ocorreu em 2,3% (12 de 523) dos pacientes tratados com XGEVA (exposição média geral de 20,3 meses; intervalo: 0-83,4). A incidência de ONJ, ajustada para o ano do paciente, foi de 0,2% durante o primeiro ano de tratamento e 1,7% durante o segundo ano. O tempo médio para o início da ONJ foi de 19,4 meses (intervalo: 11-40). Com base na duração da exposição, não há dados suficientes para pacientes com GCTB para avaliar o risco de ONJ além de 2 anos.
Em um estudo clínico de fase III, em pacientes com câncer de próstata não metastático (uma população de pacientes para a qual o XGEVA não é indicado), com uma "exposição mais longa ao tratamento (até 7 anos), a incidência de ONJ confirmada, corrigida por paciente- ano foi de 1,1% no primeiro ano de tratamento, 3,0% no segundo ano e 7,1% nos anos subsequentes.
Reações de hipersensibilidade ao medicamento
Eventos de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas raras, foram relatados em pacientes recebendo XGEVA durante o uso pós-comercialização.
Fraturas atípicas do fêmur
No programa de desenvolvimento clínico, foram raramente notificadas fracturas atípicas do fémur em doentes tratados com denosumab (ver secção 4.4).
Dor musculoesquelética
No cenário pós-comercialização, dor musculoesquelética, incluindo casos graves, foi relatada em pacientes tratados com XGEVA. Em estudos clínicos, dor musculoesquelética foi muito comum em ambos os grupos de tratamento com denosumabe e ácido zoledrônico. Dor musculoesquelética que levou à interrupção do tratamento foi incomum.
População pediátrica
O XGEVA foi estudado em um estudo clínico aberto envolvendo 18 adolescentes esqueleticamente maduros com tumor ósseo de células gigantes.Com base nesses dados limitados, o perfil de eventos adversos parece ser semelhante ao de adultos.
Outras populações especiais
Insuficiência renal
Num estudo clínico em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina com suplementação de cálcio. O risco de desenvolver hipocalcemia durante o tratamento com XGEVA é maior à medida que aumenta o grau de compromisso renal. Num estudo clínico em doentes sem cancro. Em estádio avançado, 19 % de pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina
Aumentos subsequentes dos níveis da hormona paratiroideia também foram observados em doentes com compromisso renal grave ou em diálise tratados com XGEVA. A monitorização dos níveis de cálcio e a suplementação adequada de cálcio e vitamina D são particularmente importantes em doentes com compromisso renal (ver secção 4.4).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação (Agência Italiana de Medicamentos - Site: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / gerentes).
04.9 Overdose -
Nenhum caso de sobredosagem foi relatado em estudos clínicos. Em ensaios clínicos, XGEVA foi administrado em doses até 180 mg a cada 4 semanas e 120 mg por semana durante 3 semanas.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propriedades farmacodinâmicas -
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de doenças ósseas - Outros medicamentos que afetam a estrutura e mineralização óssea, código ATC: M05BX04
Mecanismo de ação
RANKL é uma proteína e vem na forma transmembrana ou solúvel. RANKL é essencial para a formação, função e sobrevivência dos osteoclastos, o único tipo de célula responsável pela reabsorção óssea. A atividade osteoclástica aumentada, estimulada por RANKL, é um mediador chave da destruição óssea na doença óssea metastática e no mieloma múltiplo. Denosumab é um anticorpo monoclonal humano (IgG2) que tem como alvo e se liga a RANKL com alta afinidade e especificidade, evitando a ocorrência da interação RANKL / RANK, reduzindo assim o número e a função dos osteoclastos, resultando em diminuição da reabsorção óssea e destruição óssea induzida por câncer .
Os tumores de células gigantes do osso são caracterizados por células estromais neoplásicas que expressam o ligante RANK e células gigantes semelhantes a osteoclastos que expressam RANK. Em pacientes com câncer ósseo de células gigantes, o denosumabe se liga ao ligante RANK, reduzindo significativamente ou eliminando semelhantes a osteoclastos. células gigantes. Consequentemente, a osteólise é reduzida e o estroma proliferativo do tumor é substituído por um novo osso com uma estrutura diferenciada, densa e não proliferativa.
Efeitos farmacodinâmicos
Em estudos clínicos de fase II em pacientes com câncer em estágio avançado envolvendo osso, a administração subcutânea (sc) de XGEVA a cada 4 semanas ou a cada 12 semanas resultou em uma redução rápida dos marcadores de reabsorção óssea (uNTx / Cr, CTx do soro), com diminuições médias de aproximadamente 80% para uNTx / Cr dentro de uma semana, independentemente da terapia anterior com bifosfonatos ou nível basal de uNTx / Cr. Em estudos clínicos de fase III, as reduções médias de aproximadamente 80% no uNTx / Cr foram mantidas após 3 meses de tratamento em 2.075 pacientes com câncer avançado tratados com XGEVA e tratamento com bifosfonato naïve a IV.
Imunogenicidade
Em estudos clínicos, não foram observados anticorpos neutralizantes dirigidos a XGEVA. Com base nos resultados de um imunoensaio sensível, menos de 1% dos pacientes tratados com denosumabe por até 3 anos apresentaram resultados positivos para anticorpos não neutralizantes, sem evidência de alteração do perfil de resposta farmacocinética, toxicológica ou clínica.
Eficácia clínica em pacientes com metástases ósseas de tumores sólidos
Eficácia e segurança de XGEVA 120 mg s.c., administrado a cada 4 semanas ou ácido zoledrônico 4 mg i.v. (com ajuste de dose para redução da função renal), administrado a cada 4 semanas, foram comparados em três estudos randomizados, duplo-cegos, com controle ativo em pacientes virgens de tratamento com bifosfonato IV e com cânceres avançados com envolvimento ósseo: pacientes adultos com câncer de mama ( estudo 1), outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo (estudo 2) e câncer de próstata resistente à castração (estudo 3). ativo dentário ou mandibular / maxilar que requer cirurgia oral, uma condição dentária / oral não resolvida após a cirurgia, ou pacientes programados para tratamento dentário invasivo procedimentos não eram elegíveis para inscrição nestes estudos. Os desfechos primários e secundários avaliaram a ocorrência de um ou mais eventos relacionados ao esqueleto (SRE). Em estudos que demonstraram a superioridade de XGEVA sobre o ácido zoledrônico, os pacientes receberam uma fase de extensão. De tratamento pré-especificado, rótulo aberto com XGEVA por 2 anos .
O XGEVA reduziu o risco de desenvolver SREs e de desenvolver SREs múltiplos (primeiro e subsequentes) em pacientes com metástases ósseas de tumores sólidos (ver Tabela 2).
Tabela 2: Resultados de eficácia em pacientes com câncer avançado envolvendo osso
NR = não alcançado; NA = não disponível; HCM = hipercalcemia maligna; SMR = taxa de morbidade esquelética; HR = razão de risco; RRR = redução do risco relativo † Para os Estudos 1, 2 e 3, os valores de p ajustados são apresentados (desfechos: primeiro SRE e primeiro e subsequentes SREs); * Inclui todos os eventos esqueléticos ao longo do tempo; apenas os eventos que ocorreram ≥ 21 dias após o evento anterior são considerados.
** Incluindo NSCLC, câncer renal, câncer colorretal, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, câncer gastrointestinal / geniturinário e outros cânceres, exceto câncer de mama e de próstata
Progressão da doença e sobrevida geral
A progressão da doença foi semelhante entre XGEVA e ácido zoledrônico em todos os três estudos e na análise combinada pré-especificada de todos os três estudos.
Em todos os três estudos, a sobrevida global entre XGEVA e ácido zoledrônico foi balanceada em pacientes com câncer avançado envolvendo osso: pacientes com câncer de mama (taxa de risco e IC de 95%: 0,95 [0,81-1,11]), pacientes com câncer de próstata (taxa de risco e 95 % CI: 1,03 [0,91-1,17]) e pacientes com outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo (razão de risco e 95% CI: 0,95 [0,83-1,08]). Em uma análise post-hoc do estudo 2 (pacientes com outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo) a sobrevida geral foi examinada para os três tipos de tumor usados para estratificação (câncer de pulmão de células não pequenas, mieloma múltiplo e mais). A sobrevida geral foi maior. para XGEVA em câncer de pulmão de células não pequenas (taxa de risco [IC de 95%] de 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), maior para ácido zoledrônico em mieloma múltiplo (taxa de risco [IC de 95%] de 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) e semelhante para XGEVA e ácido zoledrônico em outros tipos de tumor (razão de risco [IC de 95%] de 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Fatores prognósticos e tratamentos antineoplásicos não foram verificados neste estudo. Em uma análise combinada pré-especificada dos estudos 1, 2 e 3, a sobrevida global foi semelhante entre XGEVA e ácido zoledrônico (razão de risco e IC de 95%: 0,99 [0,91-1,07]).
Efeitos na dor
O tempo para melhora da dor (ou seja, redução de 2 pontos da linha de base, na pior pontuação de dor do BPI-SF) foi semelhante para denosumabe e ácido zoledrônico em cada estudo e análises integradas. Em uma "análise post-hoc do conjunto de dados combinado, o tempo médio para o agravamento da dor (> 4 pontos no escore de dor de pior intensidade) em pacientes com dor leve ou sem dor no início do estudo foi atrasado para XGEVA em comparação com" ácido zoledrônico (198 vs . 143 dias) (p = 0,0002).
Eficácia clínica em adultos e adolescentes esqueleticamente maduros com tumor de células gigantes do osso
A segurança e eficácia de XGEVA foram estudadas em dois ensaios clínicos de fase II abertos e de braço único (estudos 4 e 5) em que 529 pacientes com tumor ósseo de células gigantes irressecáveis ou irressecáveis foram inscritos. Cirurgia que teria constituído grave morbidade.
O estudo 4 envolveu 37 pacientes adultos com tumor ósseo irressecável de células gigantes confirmado histologicamente ou tumor ósseo recorrente de células gigantes. Os critérios de resposta incluíram eliminação de células gigantes em uma base histopatológica ou ausência de progressão em base radiográfica.
Dos 35 pacientes incluídos na análise de eficácia, 85,7% (IC 95%: 69,7-95,2) tiveram uma resposta ao tratamento com XGEVA. Todos os 20 pacientes (100%) submetidos à avaliação histológica responderam ao tratamento. Nos 15 pacientes restantes, 10 (67%) laudos radiológicos não mostraram progressão da lesão-alvo.
O estudo 5 inscreveu 507 adultos ou adolescentes esqueleticamente maduros com tumor de células gigantes do osso e evidência de doença ativa mensurável.
Na Coorte 1 (pacientes com doença irressecável), o tempo médio para a progressão da doença não foi alcançado, 21 dos 258 pacientes tratados tiveram progressão da doença. Na Coorte 2 (pacientes com doença ressecável, mas para os quais a cirurgia planejada foi associada a morbidade grave), 209 de 228 pacientes avaliáveis tratados com XGEVA não foram submetidos à cirurgia no mês 6. No geral, de 225 pacientes para os quais era tumor ósseo de células gigantes a cirurgia foi agendada (excluindo apenas metástases pulmonares), 109 não foram submetidos a cirurgia e 84 foram submetidos a procedimentos menos invasivos do que o planejado no início do estudo. O tempo médio para a cirurgia foi de 261 dias.
Uma revisão retrospectiva independente dos dados de imagem radiológica foi realizada no recrutamento dos 305 pacientes nos Estudos 4 e 5. Cento e noventa tiveram uma resposta avaliável pelo menos uma vez e foram incluídos na análise (Tabela 3). No geral, o XGEVA alcançou respostas objetivas em 71,6% dos pacientes (IC 95%: 64,6-77,9) (tabela 3) avaliados usando diferentes metodologias, com a maioria das respostas definidas como redução na atividade do PET com fluorodeoxiglicose ou aumento da densidade medida em CT / HU, apenas 25,1% dos pacientes tiveram uma resposta de acordo com RECIST. O tempo médio para resposta foi de 3,1 meses (IC 95%: 2,89-3, 65) A duração média da resposta não foi avaliável (quatro pacientes tiveram progressão da doença após resposta objetiva. ) Em 190 indivíduos avaliáveis quanto à resposta objetiva do tumor, 55 indivíduos com GCTB foram submetidos à cirurgia, 40 dos quais foram submetidos a uma ressecção completa.
Tabela 3: Resposta objetiva ao tratamento em pacientes com câncer ósseo de células gigantes
¹ CI = intervalo de confiança exato
² RECIST 1.1: critérios modificados para avaliação da resposta em tumores sólidos para avaliação da massa tumoral por meio de tomografia axial computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM).
³ EORTC: critérios modificados da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer para avaliar a resposta metabólica por meio do uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons com Fluoridesoxiglicose (FDG-PET).
4Densidade / tamanho: Critérios modificados inversamente de Choi para avaliar o tamanho e a densidade do tumor usando unidades de Hounsfield com base em CT / MRI.
Efeito na dor
Na inscrição de 282 pacientes, no estudo 5 coortes combinadas 1 e 2, uma redução clinicamente significativa na pior dor (por exemplo, ≥ 2 pontos de diminuição da linha de base) foi relatada em 31,4% dos pacientes em risco (por exemplo, aqueles que tiveram a pior dor pontuação ≥ 2 no início do estudo) dentro de uma semana de tratamento e ≥ 50% na semana 5. Essas melhorias na dor permaneceram inalteradas nas avaliações subsequentes. O uso inicial de analgésicos pré-tratamento na coorte 1 e na coorte 2 foi avaliado usando uma escala de sete pontos , onde 74,8% dos pacientes relataram moderado ou não uso de analgésicos (por exemplo, pontuação analgésica ≤ 2) e 25,2% dos pacientes usam opioides fortes (por exemplo, pontuação analgésica de 3 a 7).
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com XGEVA em todos os subconjuntos da população pediátrica para a prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com metástases ósseas e em subconjuntos da população pediátrica com menos de 12 anos para o tratamento de gigante tumor de células ósseas (ver secção 4.2 para informações sobre utilização pediátrica).
No estudo 5, XGEVA foi avaliado em um subgrupo de 18 pacientes adolescentes (13 a 17 anos) com tumor de células gigantes do osso que atingiu a maturidade esquelética definida como pelo menos um osso longo maduro (por exemplo, úmero com crescimento epifisário de disco fechado-fechado placa do úmero) e peso corporal ≥ 45 kg. Uma resposta objetiva foi observada em quatro de seis adolescentes avaliáveis em uma análise intermediária do estudo 5. Uma avaliação por um investigador relatou que todos os 18 pacientes adolescentes tinham o melhor nível estável ou superior resposta da doença (resposta completa em 2 pacientes, resposta parcial em 8 pacientes e estabilidade da doença em 8 pacientes). A Agência Europeia de Medicamentos atrasou a obrigação de apresentar os resultados finais deste estudo.
05.2 "Propriedades farmacocinéticas -
Absorção
Após a administração subcutânea, a biodisponibilidade foi de 62%.
Biotransformação
O denosumabe é composto apenas por aminoácidos e carboidratos, como imunoglobulinas nativas, e é improvável que seja eliminado por mecanismos metabólicos hepáticos. Espera-se que o metabolismo e a eliminação do fármaco sigam as vias de depuração da imunoglobulina, ou seja, degradação em pequenos peptídeos e aminoácidos únicos.
Eliminação
Em indivíduos com câncer avançado, que receberam doses múltiplas de 120 mg a cada 4 semanas, foi observada uma acumulação de aproximadamente 2 vezes nas concentrações séricas de denosumabe e o estado de equilíbrio foi alcançado em 6 meses; isto é consistente com a farmacocinética independente do tempo. Em indivíduos com tumor ósseo de células gigantes que receberam 120 mg a cada 4 semanas com uma dose de ataque nos dias 8 e 15, os níveis de estado estacionário foram atingidos no primeiro mês de tratamento. Entre as semanas 9 e 49, os níveis médios variaram em menos de 9% Em indivíduos que pararam de tomar 120 mg a cada 4 semanas, a meia-vida média foi de 28 dias (intervalo: 14-55 dias).
Uma análise farmacocinética populacional não revelou alterações clinicamente significativas na exposição sistêmica ao denosumabe em estado estacionário para a idade (18-87 anos), raça / grupo étnico (indivíduos negros, hispânicos, asiáticos e brancos foram estudados), sexo ou tipo de tumor sólido . O ganho de peso foi associado a reduções na exposição sistêmica e vice-versa. As alterações não foram consideradas clinicamente relevantes, uma vez que os efeitos farmacodinâmicos baseados nos marcadores de remodelação óssea foram constantes em uma ampla faixa de pesos corporais.
Linearidade / não linearidade
O denosumabe exibiu farmacocinética não linear em vários níveis de dose, mas para doses de 60 mg (ou 1 mg / kg) e acima, exibiu aumentos aproximadamente proporcionais à dose na exposição. A não linearidade é provavelmente devido a um mecanismo de eliminação. Alvo mediado saturável, importante em baixas concentrações.
Insuficiência renal
Em estudos com denosumabe (60 mg, n = 55 e 120 mg, n = 32) em pacientes sem câncer avançado, mas com vários graus de função renal, incluindo pacientes em diálise, o grau de insuficiência renal não teve efeito sobre a farmacocinética do denosumabe; portanto, não é necessário ajuste de dose em caso de insuficiência renal. O monitoramento renal não é necessário ao receber XGEVA.
Insuficiência hepática
Não foram realizados estudos específicos em pacientes com insuficiência hepática. Em geral, os anticorpos monoclonais não são eliminados pelo metabolismo hepático. A farmacocinética do denosumabe não é afetada pela função hepática comprometida.
Cidadãos idosos
No geral, não foram observadas diferenças na segurança e eficácia entre pacientes geriátricos e pacientes mais jovens. Ensaios clínicos controlados de XGEVA em pacientes com mais de 65 anos de idade com neoplasias avançadas com envolvimento ósseo demonstraram eficácia e segurança semelhantes. Em indivíduos mais velhos e mais jovens Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes idosos.
População pediátrica
O perfil farmacocinético na população pediátrica não foi avaliado.
05.3 Dados de segurança pré-clínica -
Uma vez que a atividade biológica do denosumabe em animais é específica para primatas não humanos, avaliações de camundongos geneticamente modificados (knockout) ou o uso de outros inibidores biológicos da via foram usados para avaliar as propriedades farmacodinâmicas do denosumabe em modelos de roedores. RANK / RANKL , como OPG-Fc e RANK-Fc.
Em modelos de camundongos de metástase óssea de câncer de mama humano, receptor de estrogênio positivo e negativo, câncer de próstata e câncer de pulmão de células não pequenas, OPG-Fc reduziu lesões osteolíticas, osteoblásticas e osteolíticas / osteoblásticas, retardou a formação de metástases ósseas de novo e redução do crescimento tumoral do sistema esquelético. Nestes modelos, quando OPG-Fc foi combinado com terapia hormonal (tamoxifeno) ou quimioterapia (docetaxel), uma "inibição adicional do crescimento tumoral do sistema esquelético foi encontrada. no câncer de mama e próstata ou câncer de pulmão, respectivamente. Em um modelo de camundongo de indução de câncer de mama, RANK-Fc reduziu a proliferação induzida por hormônio no epitélio mamário e retardou a formação de tumor.
Não foram realizados testes padrão para investigar a potencial genotoxicidade do denosumab, uma vez que estes testes não são relevantes para esta molécula. No entanto, dadas as suas características, é improvável que o denosumab tenha potencial genotóxico.
O potencial carcinogênico do denosumab não foi avaliado em estudos de longo prazo com animais.
Em estudos de toxicidade de dose única e repetida conduzidos em macacos cynomolgus, as doses de denosumabe que resultaram em “exposição sistêmica 2,7 a 15 vezes a dose humana recomendada não tiveram impacto na fisiologia cardiovascular, fertilidade masculina ou fêmea, ou produto de toxicidade de órgão específico.
Em um estudo em macacos cynomolgus de dose múltipla de denosumabe durante o período equivalente ao primeiro trimestre da gravidez, as doses de denosumabe que resultaram em uma exposição sistêmica de 9 vezes da dose humana recomendada não induziu toxicidade materna ou danos ao feto em período equivalente ao primeiro trimestre, porém os linfonodos fetais não foram examinados.
Em outro estudo de macacos cynomolgus que receberam denosumabe durante a gravidez, em uma exposição sistêmica 12 vezes a dose humana, houve um aumento na mortalidade de natimortos e pós-natal; crescimento ósseo anormal resultando em resistência óssea reduzida, hematopoiese reduzida e desalinhamento dentário; ausência de linfonodos periféricos; e redução do crescimento neonatal. Não foi estabelecido um nível de dose que pode ser negativo para efeitos reprodutivos. Posteriormente, aos 6 meses após o nascimento, as alterações ósseas mostraram uma recuperação e não houve efeito sobre a erupção dentária. No entanto, os efeitos sobre os gânglios linfáticos e o desalinhamento dentário persistiram, e foi observado em uma mineralização mínima a moderada em vários tecidos (tratamento correlação incerta) .Não houve evidência de dano materno antes do parto. Os efeitos adversos maternos ocorreram com pouca frequência durante o trabalho de parto. O desenvolvimento da glândula mamária materna era normal.
Em estudos pré-clínicos de qualidade óssea conduzidos em macacos tratados a longo prazo com denosumabe, a diminuição da renovação óssea foi acompanhada por melhora da resistência óssea e histologia normal.
Em camundongos machos geneticamente modificados para expressar RANKL humano (camundongos knock-in) e submetidos a fratura transcortical, o denosumabe atrasou a remoção da cartilagem e a remodelação do calo em comparação com o grupo de controle, mas a força biomecânica não foi adversamente afetada.
Ausência de lactação devido à inibição da maturação da glândula mamária (desenvolvimento das estruturas lóbulo-alveolares da glândula mamária durante a gravidez) foi observada em camundongos knockout que não expressaram RANK ou RANKL, bem como formação prejudicada de camundongos recém-nascidos knockout RANK / RANKL exibidos perda de peso, diminuição do crescimento ósseo, placas de crescimento alteradas e falta de erupção dentária. Crescimento ósseo reduzido, placas de crescimento alteradas e erupção dentária prejudicada. também foram observados em estudos em ratos neonatais que receberam inibidores de RANKL; essas alterações foram parcialmente reversíveis após a descontinuação do inibidor de RANKL administração. Primatas adolescentes tratados com doses de 2,7 e 15 vezes de denosumabe (doses de 10 e 50 mg / kg) apresentaram anomalias do ca linhas de crescimento. Portanto, o tratamento com denosumabe pode prejudicar o crescimento ósseo em crianças com placas de crescimento abertas e inibir a erupção dentária.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS -
06.1 Excipientes -
Ácido acético glacial *
Hidróxido de sódio (para ajuste de pH) *
Sorbitol (E420)
Água para injetáveis
* O tampão de acetato é obtido pela mistura de ácido acético e hidróxido de sódio
06.2 Incompatibilidade "-
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.
06.3 Período de validade "-
3 anos.
O XGEVA pode ser armazenado à temperatura ambiente (até 25 ° C) por até 30 dias na embalagem original. Depois de retirado do frigorífico, o XGEVA deve ser utilizado neste período de 30 dias.
06.4 Precauções especiais de armazenamento -
Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C).
Não congele.
Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger o medicamento da luz.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem -
Solução de 1,7 ml em frasco para injetáveis descartáveis (vidro tipo I) com rolha (revestido com fluoropolímero elastomérico) e selo (alumínio) com tampa flip-off.
Embalagem com um, três ou quatro frascos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio -
Antes da administração, a solução de XGEVA deve ser inspecionada visualmente. A solução pode conter vestígios de partículas de proteína translúcidas a brancas.Não injete a solução se estiver turva ou descolorida. Não agite excessivamente. Para evitar problemas no local da injeção, deixe o frasco atingir a temperatura ambiente (até 25 ° C) antes da injeção e injete lentamente. Injecte todo o conteúdo do frasco para injectáveis. Recomenda-se uma agulha de aço de calibre 27 para a administração de denosumab. Não reutilize o frasco para injectáveis.
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA "AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO" -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holanda
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO -
EU / 1/11/703/001
EU / 1/11/703/002
EU / 1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO -
Data da primeira autorização: 13 de julho de 2011
Data da última renovação: 4 de abril de 2016
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO -
Dezembro 2016