Ingredientes ativos: Paclitaxel
Abraxane 5 mg / ml pó para suspensão para perfusão
Por que Abraxane é usado? Para que serve?
O que é Abraxane
Abraxane contém paclitaxel ligado à albumina, uma proteína humana, como ingrediente ativo em partículas minúsculas conhecidas como nanopartículas.O Paclitaxel pertence a um grupo de medicamentos chamados taxanos, que são usados na terapia do câncer.
- O paclitaxel é a parte do medicamento que afeta o tumor, ele age impedindo a divisão das células tumorais, que então morrem.
- A albumina é a parte do medicamento que ajuda o paclitaxel a se dissolver no sangue e viajar através das paredes dos vasos sanguíneos até o tumor. Isso significa que nenhum outro produto químico é necessário, o que pode causar efeitos colaterais, que podem ser fatais. Alguns efeitos colaterais são muito menores. comum com Abraxane.
Para que serve o Abraxane
Abraxane é usado para tratar os seguintes tipos de câncer:
Câncer de mama
- Câncer de mama que se espalhou para outras partes do corpo (isso é chamado de câncer de mama "metastático").
- Abraxane é utilizado no cancro da mama metastático quando pelo menos uma 'outra terapia foi tentada mas não funcionou e se o doente não é adequado para tratamentos contendo um grupo de medicamentos denominados' antraciclinas '.
- Pessoas com câncer de mama metastático que receberam Abraxane, nos casos em que outra terapia foi malsucedida, eram mais propensas a ver uma redução no tamanho do tumor e viveram mais do que as pessoas que fizeram uma terapia alternativa.
Câncer de pâncreas
- Abraxane é utilizado em conjunto com um medicamento denominado gencitabina para o cancro metastático do pâncreas. Pessoas com câncer pancreático metastático (câncer pancreático que se espalhou para outras partes do corpo) tratadas com Abraxane e gencitabina em um estudo clínico viveram mais do que pessoas que receberam gencitabina sozinha.
Câncer de pulmão
- Abraxane é utilizado juntamente com um medicamento denominado carboplatina para tratar o cancro do pulmão mais comum denominado “cancro do pulmão de células não pequenas”.
- Abraxane é usado no câncer de pulmão de células não pequenas quando a cirurgia ou a radioterapia não são adequadas para o tratamento da doença.
Contra-indicações Quando Abraxane não deve ser usado
Não use Abraxane
- se tem alergia ao paclitaxel ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6);
- se você está amamentando;
- se tiver uma contagem baixa de glóbulos brancos (glóbulos brancos, contagem inicial de neutrófilos <1.500 células / mm3 - informação sobre isto será fornecida pelo seu médico).
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Abraxane
Converse com seu médico ou enfermeira antes de usar Abraxane
- se a função renal é reduzida;
- se tem problemas graves de fígado;
- se você tem problemas de coração.
Consulte o seu médico ou enfermeiro se tiver alguma destas condições enquanto toma Abraxane; o seu médico pode decidir interromper o tratamento ou reduzir a dose:
- se você tiver hematomas, sangramento ou sinais de infecção, como dor de garganta ou febre;
- se você sentir dormência, formigamento, ardência, sensibilidade ao toque ou fraqueza muscular;
- se tiver problemas respiratórios, como falta de ar ou tosse seca.
Crianças e adolescentes
Este medicamento não foi estudado em crianças e adolescentes porque o cancro da mama, cancro do pâncreas e cancro do pulmão não ocorrem nestes grupos etários.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Abraxane
Informe o seu médico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica e medicamentos à base de plantas. Isso ocorre porque Abraxane pode afetar a forma como alguns outros medicamentos atuam, e alguns outros medicamentos podem afetar a forma como Abraxan atua
Tenha cuidado e consulte o seu médico ao tomar Abraxane juntamente com qualquer um dos seguintes:
- medicamentos para tratar infecções (ou seja, antibióticos, como eritromicina, rifampicina, etc.; pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se não tiver certeza se o medicamento que está tomando é um antibiótico), incluindo medicamentos para o tratamento de infecções fúngicas (por exemplo, cetoconazol )
- medicamentos usados para estabilizar o humor, às vezes também chamados de antidepressivos (por exemplo, fluoxetina)
- medicamentos usados para tratar convulsões (epilepsia) (por exemplo, carbamazepina, fenitoína)
- medicamentos usados para reduzir os níveis de lipídios no sangue (por exemplo, gemfibrozil)
- medicamentos usados para azia ou úlceras estomacais (por exemplo, cimetidina)
- medicamentos usados para tratar HIV e AIDS (por exemplo, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapina)
Avisos É importante saber que:
Gravidez, amamentação e fertilidade
Paclitaxel pode causar anomalias congênitas graves (nascimento) e, portanto, não deve ser usado durante a gravidez.
Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante a terapia com Abraxane e por 1 mês após a descontinuação da terapia.
Não amamente durante o tratamento com Abraxane, pois não se sabe se a substância ativa paclitaxel passa para o leite materno.
Os pacientes do sexo masculino são aconselhados a não gerar filhos durante a terapia e por seis meses após a terapia ter sido descontinuada, e a perguntar sobre o armazenamento de sêmen antes do tratamento, devido à possibilidade de a terapia com Abraxane produzir infertilidade permanente.
Consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.
Condução e utilização de máquinas
Algumas pessoas podem sentir cansaço ou tonturas após receber Abraxane. Se isso acontecer, não dirija veículos nem use ferramentas ou máquinas.
Se outros medicamentos forem prescritos como parte da sua terapia, consulte o seu médico sobre a possibilidade de conduzir e utilizar máquinas.
Abraxane contém sódio
Cada ml de Abraxane contém aproximadamente 4,2 mg de sódio. Se estiver a fazer uma dieta com baixo teor de sódio, deve ter isto em consideração.
Dosagem e método de uso Como usar Abraxane: Dosagem
Abraxane será administrado em uma veia por perfusão intravenosa por um médico ou enfermeiro. A quantidade administrada depende da superfície corporal e dos resultados das análises ao sangue. A dose usual para câncer de mama é 260 mg / m2 de área de superfície corporal, administrada durante 30 minutos. A dose usual para câncer de pâncreas avançado é 125 mg / m2 de área de superfície corporal, administrada por um período de 30 minutos e 30 minutos. A dose usual para o câncer de pulmão de células não pequenas é de 100 mg / m2 de área de superfície corporal, administrada durante 30 minutos.
Com que frequência o Abraxane é administrado?
Para o tratamento do câncer de mama metastático, Abraxane é geralmente administrado uma vez a cada três semanas (no dia 1 de um ciclo de 21 dias).
Para o tratamento do câncer de pâncreas avançado, Abraxane é administrado nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de tratamento de 28 dias, com gencitabina administrada logo após Abraxane.
Para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, Abraxane é dado uma vez por semana (ou seja, nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 21 dias) com carboplatina administrada uma vez a cada três semanas (ou seja, apenas no dia 1 de cada 21- ciclo diurno), imediatamente após a administração da dose de Abraxane.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou enfermeiro.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Abraxane
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Efeitos colaterais muito comuns podem afetar mais de 1 em 10 pessoas:
- Queda de cabelo (a maioria dos casos de queda de cabelo ocorre menos de um mês após o início do tratamento com Abraxane. Quando ocorre, a queda de cabelo é pronunciada (mais de 50%) na maioria dos pacientes)
- Irritação na pele
- Diminuição anormal do número de certos tipos de glóbulos brancos (neutrófilos, linfócitos ou leucócitos) no sangue
- Deficiência de eritrócitos (glóbulos vermelhos)
- Redução do número de plaquetas no sangue
- Efeitos nos nervos periféricos (dor, dormência, formigamento ou perda de sensibilidade)
- Dor em uma ou mais articulações
- Dor muscular
- Náusea, diarreia, prisão de ventre, irritação na boca, perda de apetite
- Ele vomitou
- Fraqueza e fadiga, febre
- Desidratação, mudanças de paladar, perda de peso
- Níveis baixos de potássio no sangue
- Depressão, distúrbios do sono
- Dor de cabeça
- Arrepios
- Dificuldade em respirar
- Tontura
- Inchaço das membranas mucosas e tecidos moles
- Aumento nos valores da função hepática
- Dor nas extremidades
- Tosse
- Dor abdominal
- nariz sangrando
Os efeitos colaterais comuns podem afetar até 1 em cada 10 pessoas:
- Comichão, pele seca, alterações nas unhas
- Infecção, febre com redução do número de um tipo de glóbulos brancos (neutrófilos) no sangue, rubor, candidíase oral, infecção grave do sangue que pode ser causada por uma redução dos glóbulos brancos
- Redução do número de todos os tipos de células sanguíneas
- Dor no peito ou garganta inflamada
- Indigestão, problemas abdominais
- Nariz cheio
- Dor nas costas, dor nos ossos
- Coordenação muscular reduzida ou dificuldade de leitura, lacrimejamento aumentado ou diminuído, perda de cílios
- Mudanças na frequência ou ritmo cardíaco, insuficiência cardíaca
- Diminuição ou aumento da pressão arterial
- Vermelhidão ou inchaço no local de inserção da agulha
- Ansiedade
- Infecção nos pulmões
- Infecção do trato urinário
- Obstrução intestinal, inflamação do intestino grosso, inflamação do ducto biliar
- Insuficiência renal aguda
- Aumento da bilirrubina no sangue
- Tosse com sangue
- Boca seca, dificuldade em engolir
- Fraqueza muscular
- Visão embaçada
Os efeitos colaterais incomuns podem afetar até 1 em 100 pessoas:
- Aumento de peso, aumento da lactato desidrogenase (uma enzima), redução da função renal, aumento do açúcar no sangue, aumento do fósforo no sangue
- Diminuição ou falta de reflexos, movimentos involuntários, neuralgia, desmaios, tontura ao levantar, tremor, paralisia do nervo facial
- Irritação nos olhos, dor nos olhos, vermelhidão nos olhos, coceira nos olhos, visão dupla, diminuição da acuidade visual ou visão de luzes piscando, visão turva devido ao inchaço da retina (edema macular cistóide)
- Dor de ouvido, zumbido nos ouvidos
- Tosse com muco, falta de ar ao caminhar ou subir escadas, nariz escorrendo ou seco, diminuição dos sons respiratórios, água nos pulmões, rouquidão, coágulo de sangue no pulmão, garganta seca
- Flatulência (gases intestinais), cólicas estomacais, dor nas gengivas, sangramento retal
- Dor ao urinar, micção frequente, sangue na urina, incontinência urinária
- Dor nas unhas, sensibilidade dolorosa das unhas, perda das unhas, urticária, dor na pele, reação fotossensível, distúrbio da pigmentação, aumento da sudorese, suores noturnos, manchas brancas na pele, lesões na pele, edema facial
- Diminuição do fósforo no sangue, retenção de líquidos, baixo teor de albumina no sangue, aumento da sede, diminuição do cálcio no sangue, diminuição do açúcar no sangue, diminuição do sódio no sangue
- Dor e congestão nasal, infecções de pele, infecção de cateter
- Hematoma
- Dor onde o tumor está localizado, necrose tumoral
- Diminuição da pressão arterial quando em pé, extremidades frias (mãos e pés)
- Dificuldade para andar, inchaço
- Reação alérgica
- Função hepática diminuída, fígado aumentado
- Dor no peito ? Inquietação
- Pequeno sangramento na pele devido a coágulos sanguíneos?
- Doença que envolve a destruição de glóbulos vermelhos e insuficiência renal aguda
Efeitos colaterais raros podem afetar até 1 em 1.000 pessoas:
- Reação cutânea a outro agente ou inflamação pulmonar após radiação
- Formação de coágulos sanguíneos
- Pulso muito lento, ataque cardíaco
- Vazamento do medicamento pela veia
- Um distúrbio do sistema de condução elétrica do coração (bloqueio atrioventricular)
Efeitos colaterais muito raros podem afetar até 1 em 10.000 pessoas:
Inflamação / erupção cutânea grave da pele e membranas mucosas (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica) Notificação de efeitos secundários Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou enfermeiro.Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Relate também os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e frasco para injectáveis após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
Frascos para injectáveis fechados: Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Após a primeira reconstituição, a suspensão deve ser usada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, a suspensão pode ser conservada no frigorífico (2 ° C - 8 ° C) até 8 horas no frasco para injectáveis guardado na embalagem exterior que protege o medicamento da luz.
A suspensão reconstituída em perfusão intravenosa pode ser conservada até 8 horas a uma temperatura não superior a 25 ° C.
O seu médico ou farmacêutico é responsável pela eliminação adequada do Abraxane não utilizado.
O que Abraxane contém
O ingrediente ativo é o paclitaxel.
Cada frasco contém 100 mg ou 250 mg de paclitaxel ligado à albumina formulada em nanopartículas
Após reconstituição, cada ml de suspensão contém 5 mg de paclitaxel ligado à albumina formulada em nanopartículas.
O outro componente é a albumina humana (contendo sódio, caprilato de sódio e N-acetil DL triptofanato).
Qual a aparência de Abraxane e conteúdo da embalagem
Abraxane é um pó branco a amarelo para suspensão para perfusão. Abraxane está disponível em frascos de vidro contendo 100 mg ou 250 mg de paclitaxel ligado à albumina formulado em nanopartículas.
Cada embalagem contém 1 frasco para injetáveis.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016.As informações presentes podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
ABRAXANE 5 MG / ML PÓ PARA SUSPENSÃO POR INFUSÃO
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injetáveis contém 100 mg de paclitaxel ligado à albumina formulada em nanopartículas.
Cada frasco contém 250 mg de paclitaxel ligado à albumina formulada em nanopartículas.
Após reconstituição, cada ml de suspensão contém 5 mg de paclitaxel ligado à albumina formulada em nanopartículas.
Excipientes com efeitos conhecidos
Cada ml de concentrado contém 0,183 mmol de sódio, equivalente a 4,2 mg de sódio.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Pó para suspensão para perfusão.
A suspensão reconstituída tem um pH de 6-7,5 e um valor de osmolalidade de 300-360 mOsm / kg.
O pó é de cor branca a amarela.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
A monoterapia com Abraxane está indicada para o tratamento do cancro da mama metastático em doentes adultos que não tiveram sucesso no tratamento de primeira linha para a doença metastática e para os quais a terapêutica padrão contendo antraciclina não está indicada (ver secção 4.4).
Abraxane em combinação com gencitabina é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com adenocarcinoma metastático do pâncreas.
Abraxane em combinação com carboplatina é indicado para o tratamento de primeira linha do câncer de pulmão de células não pequenas em pacientes adultos não candidatos a cirurgia potencialmente curativa e / ou radioterapia.
04.2 Posologia e método de administração
Abraxane só deve ser administrado sob a supervisão de um oncologista qualificado em enfermarias especializadas na administração de agentes citotóxicos. Não deve ser substituído por outras formulações de paclitaxel.
Dosagem
Câncer de mama
A dose recomendada de Abraxane é de 260 mg / m2 para ser administrada por via intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas.
Ajuste da dose durante o tratamento do câncer de mama
Em pacientes que apresentam neutropenia grave (contagem de neutrófilos 3 por uma semana ou mais) ou neuropatia sensorial grave durante a terapia com Abraxane, a dose deve ser reduzida para 220 mg / m2 em ciclos subsequentes. Se houver recorrência de neutropenia grave ou neuropatia sensorial, a dose deve ser reduzida para 180 mg / m2. Abraxane não deve ser administrado até que a contagem de neutrófilos volte a acima de 1.500 células / mm3. Para neuropatia sensorial de Grau 3, suspenda o tratamento até retornar ao Grau 1 ou 2 e, em seguida, reduza a dose para todos os cursos subsequentes.
Adenocarcinoma pancreático
A dose recomendada de Abraxane em combinação com gencitabina é 125 mg / m2, a ser administrada por via intravenosa durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. A dose concomitante recomendada de gencitabina é 1.000 mg / m2, a ser administrado por via intravenosa durante 30 minutos imediatamente após completar a administração de Abraxane nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias.
Ajuste de dose durante o tratamento de adenocarcinoma pancreático
Tabela 1: Reduções do nível de dose para pacientes com adenocarcinoma pancreático
Tabela 2: Modificações de dose para neutropenia e / ou trombocitopenia no início de um ciclo ou durante um ciclo para pacientes com adenocarcinoma pancreático
Abreviações: ANC = contagem absoluta de neutrófilos (ANC = Contagem Absoluta de Neutrófilos); WBC = leucócitos (WBC = glóbulos brancos)
Tabela 3: Modificações de dose para outras reações adversas a medicamentos em pacientes com adenocarcinoma pancreático
a Consulte a Tabela 1 para reduções de nível de dose
Câncer de pulmão de células não pequenas:
A dose recomendada de Abraxane é de 100 mg / m2, a ser administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de carboplatina é AUC = 6 mg · min / ml, a ser administrado apenas no dia 1 de cada ciclo de 21 dias, começando assim que o Abraxane terminar.
Ajuste da dose durante o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas:
Abraxane não deve ser administrado no dia 1 do ciclo até que a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja ≥ 1500 células / mm3 e a contagem de plaquetas seja ≥ 100.000 células / mm3. Para cada dose semanal subsequente de Abraxane, os pacientes devem ter um ANC ≥ 500 células / mm3 e uma contagem de plaquetas> 50.000 células / mm3; caso contrário, a dose deve ser suspensa até que esses valores sejam recuperados. Quando os valores retornarem a esses níveis, retome a dosagem na semana seguinte de acordo com os critérios mostrados na Tabela 4. Reduza a próxima dose apenas se os critérios na Tabela 4 forem atendidos.
Tabela 4: Reduções de dose para toxicidades hematológicas em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas
1 No dia 1 do ciclo de 21 dias, reduza a dose de Abraxane e carboplatina ao mesmo tempo. Nos dias 8 ou 15 do ciclo de 21 dias, reduza a dose de Abraxane; reduzir a dose de carboplatina no próximo ciclo.
2 Por até 7 dias após a dose programada do dia 1 do próximo ciclo
Para toxicidade cutânea de Grau 2 ou 3, diarreia de Grau 3 ou mucosite de Grau 3, interromper o tratamento até que a toxicidade melhore para ≤ Grau 1 e, em seguida, retome o tratamento de acordo com as diretrizes na Tabela 5. Para neuropatia periférica de Grau ≥ 3, suspenda o tratamento até que a condição retorne para ≤ Grau 1. O tratamento pode ser retomado no próximo nível de dose inferior nos seguintes ciclos, de acordo com as diretrizes na Tabela 5. Para qualquer outra toxicidade não hematológica de Grau 3 ou 4, interromper o tratamento até que a toxicidade melhore para ≤ grau 2, em seguida, retome o tratamento conforme relatado na Tabela 5.
Tabela 5: Reduções de dose para toxicidades não hematológicas em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas
1 No dia 1 do ciclo de 21 dias, reduza a dose de Abraxane e carboplatina ao mesmo tempo. Nos dias 8 ou 15 do ciclo de 21 dias, reduza a dose de Abraxane; reduzir a dose de carboplatina no próximo ciclo.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência hepática
Para doentes com compromisso hepático ligeiro (bilirrubina total> 1 a ≤ 1,5 x LSN e aspartato aminotransferase [AST] ≤ 10 x LSN) não é necessário ajuste da dose, independentemente da indicação. As doses são as mesmas que o esperado. Para doentes com função hepática normal.
Para pacientes com câncer de mama metastático e para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com insuficiência hepática moderada a grave (bilirrubina total> 1,5 a ≤ 5 x LSN e AST ≤ 10 x LSN), é recomendada uma redução de dose de 20%. A dose reduzida pode ser aumentada para a dose pretendida para doentes com função hepática normal, se o doente tolerar o tratamento durante pelo menos dois ciclos (ver secções 4.4 e 5.2).
Para os doentes com adenocarcinoma metastático do pâncreas com compromisso hepático moderado a grave, os dados disponíveis são insuficientes para permitir recomendações posológicas (ver secções 4.4 e 5.2).
Para doentes com bilirrubina total> 5 x LSN ou AST> 10 x LSN, não existem dados suficientes para permitir recomendações posológicas, independentemente da indicação (ver secções 4.4 e 5.2).
Pacientes com insuficiência renal
Para pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina estimada ≥ 30 para depuração de creatinina estimada
Pacientes idosos
Para pacientes com 65 anos de idade ou mais, nenhuma redução adicional da dose é recomendada além daquelas para todos os pacientes.
Dos 229 pacientes tratados com Abraxane em monoterapia para câncer de mama em um estudo randomizado, 13% tinham pelo menos 65 anos de idade e edema periférico em pacientes ≥ 65 anos de idade.
Dos 421 pacientes com adenocarcinoma pancreático tratados com Abraxane em combinação com gencitabina em um estudo randomizado, 41% tinham 65 anos de idade ou mais e 10% tinham 75 anos ou mais. Em doentes com 75 anos de idade ou mais tratados com Abraxane e gemcitabina, houve um aumento da incidência de reações adversas graves e reações adversas que conduziram à descontinuação do tratamento (ver secção 4.4). Os doentes com adenocarcinoma pancreático com 75 anos ou mais devem ser avaliados cuidadosamente antes de considerar o tratamento (ver secção 4.4).
Dos 514 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas tratados com Abraxane em combinação com carboplatina no estudo randomizado, 31% tinham 65 anos ou mais e 3,5% tinham 75 anos ou mais. Eventos de mielossupressão, neuropatia periférica e artralgia foram mais frequentes em pacientes com 65 anos de idade ou mais do que em pacientes com menos de 65 anos. A experiência com o uso de Abraxane / carboplatina em pacientes com 75 anos de idade ou mais é limitada.
A modelagem farmacocinética / farmacodinâmica, usando dados de 125 pacientes com tumores sólidos avançados, indica que pacientes ≥ 65 anos de idade podem estar mais propensos a desenvolver neutropenia durante o primeiro ciclo de tratamento.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Abraxane em crianças e adolescentes com idade entre 0-17 anos não foram estabelecidas.Não há indicação para um uso específico de Abraxane na população pediátrica na indicação de câncer de mama metastático, adenocarcinoma pancreático ou pulmão de células não pequenas Câncer.
Método de administração
Administre a suspensão reconstituída de Abraxane por via intravenosa usando um conjunto de infusão equipado com um filtro de 15 mícrons. Após a administração, recomenda-se irrigar a linha de perfusão com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg / ml (0,9%) para garantir a administração da dose total.
Para obter instruções sobre a reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
Amamentação (ver seção 4.6).
Pacientes com um valor inicial de contagem de neutrófilos 3.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Abraxane é uma formulação de paclitaxel ligada a nanopartículas de albumina, que pode ter propriedades farmacológicas substancialmente diferentes de outras formulações de paclitaxel (ver secções 5.1 e 5.2) .Não deve ser substituído por outras formulações de paclitaxel.
Hipersensibilidade
Foram notificados casos raros de reações de hipersensibilidade graves, incluindo acontecimentos muito raros de reações anafiláticas fatais. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente, iniciada a terapia sintomática e o paciente deve deixar de ser tratado com paclitaxel.
Hematologia
A supressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é comum após a terapia com Abraxane. A neutropenia está relacionada à dose e é uma forma de toxicidade limitadora da dose. O monitoramento frequente de hemogramas deve ser realizado durante a terapia com Abraxane. O paciente não deve ser submetido a ciclos subsequentes de Abraxane até que os neutrófilos voltem a níveis de> 1.500 células / mm3 e as plaquetas a níveis de> 100.000 células / mm3 (ver seção 4.2).
Neuropatia
A neuropatia sensorial é comum após a terapia com Abraxane, embora o desenvolvimento de sintomas graves seja menos comum. Neuropatia sensorial de grau 1 ou 2 geralmente não requer redução da dose. Quando Abraxane é usado isoladamente, se desenvolver neuropatia sensorial de Grau 3, a terapia deve ser suspensa até que a condição retorne ao Grau 1 ou 2, e é recomendado reduzir a dose em todos os ciclos subsequentes de Abraxane (ver parágrafo 4.2). Para o uso combinado de Abraxane e gencitabina, se desenvolver neuropatia periférica de Grau 3 ou superior, interromper o Abraxane; continuar o tratamento com gencitabina na mesma dose. Reiniciar o Abraxane em uma dose reduzida quando a neuropatia periférica cair para o Grau 0 ou 1 (ver seção 4.2). Para o uso combinado de Abraxane e carboplatina, na presença de neuropatia periférica de Grau 3 ou superior, o tratamento deve ser suspenso até melhora para Grau 0 ou 1 e, posteriormente, a dose de Abraxane e carboplatina deve ser reduzida em todos os ciclos subsequentes (ver seção 4.2).
Sepse
Sepse foi observada com uma incidência de 5% em pacientes com ou sem neutropenia tratados com Abraxane em combinação com gencitabina.Complicações devido ao câncer de pâncreas pré-existente, em particular obstrução biliar ou a presença de stent biliar, foram identificadas como fatores importantes envolvidos. Se um paciente tiver febre (independentemente da contagem de neutrófilos), inicie o tratamento com antibióticos de amplo espectro. Para neutropenia febril, suspenda Abraxane e gemcitabina até a febre diminuir e ANC ≥ 1.500 células / mm3 e, em seguida, retome o tratamento com níveis de dose reduzidos (ver secção 4.2).
Pneumonia
Pneumonia ocorreu em 1% dos pacientes quando Abraxane foi usado sozinho e em 4% dos pacientes quando Abraxane foi usado em combinação com gencitabina. Monitore todos os pacientes atentamente para sinais e sintomas de pneumonia. Uma vez descartada, uma "etiologia infecciosa e diagnóstico de pneumonia estabelecido, descontinuar definitivamente o tratamento com Abraxane e gencitabina e iniciar imediatamente a “terapêutica apropriada e medidas de suporte (ver secção 4.2).
Insuficiência Hepática
Uma vez que a toxicidade do paclitaxel pode ser aumentada na insuficiência hepática, deve-se ter cuidado ao administrar Abraxane a pacientes com insuficiência hepática. Pacientes com insuficiência hepática podem apresentar risco aumentado de toxicidade, especialmente após mielossupressão; esses pacientes devem ser monitorados cuidadosamente, pois podem desenvolver formas de mielossupressão profunda.
Abraxane não é recomendado em pacientes com bilirrubina total> 5 x LSN ou AST> 10 x LSN). Além disso, Abraxane não é recomendado em doentes com adenocarcinoma metastático do pâncreas com compromisso hepático moderado a grave (bilirrubina total> 1,5 x LSN e AST ≤ 10 x LSN) (ver secção 5.2).
Cardiotoxicidade
Relatos raros de insuficiência cardíaca congestiva e disfunção ventricular esquerda foram observados entre indivíduos tratados com Abraxane. A maioria dos indivíduos já havia sido exposta a drogas cardiotóxicas, como as antraciclinas, ou tinha doença cardíaca prévia. Portanto, os pacientes tratados com Abraxane precisarão ser cuidadosamente monitorados quanto ao início de eventos cardíacos.
Metástase CNS
A eficácia e segurança de Abraxane em pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC) não foram estabelecidas.Metástases no SNC geralmente não são bem controladas por quimioterapia sistêmica.
Sintomas gastrointestinais
Em caso de náusea, vômito e diarreia após a administração de Abraxane, os pacientes podem ser tratados com antieméticos comumente usados e agentes constipantes.
Pacientes com 75 anos ou mais
Para pacientes com 75 anos de idade ou mais, nenhum benefício foi demonstrado para o tratamento com Abraxane em combinação com gencitabina, em comparação com a gencitabina isolada. Em pacientes muito idosos (≥75 anos) tratados com Abraxane e gencitabina, houve um aumento da incidência de reações adversas graves e reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento, incluindo toxicidade hematológica, neuropatia periférica, diminuição do apetite e desidratação em pacientes com adenocarcinoma pancreático 75 anos de idade e mais velhos, avaliar cuidadosamente a capacidade de tolerar Abraxane em combinação com gencitabina, levando em consideração em particular o status de desempenho, comorbidades e aumento do risco de infecções (ver seções 4.2 e 4.8).
De outros
Embora os dados disponíveis sejam limitados, nenhum benefício claro em termos de sobrevida global prolongada foi demonstrado em pacientes com adenocarcinoma pancreático que tinham níveis normais de CA 19-9 antes do início do tratamento com Abraxane e gencitabina (ver seção 5.1).
Erlotinib não deve ser administrado em combinação com Abraxane mais gemcitabina (ver secção 4.5).
Excipientes
Na forma reconstituída, cada ml de Abraxane concentrado contém 0,183 mmol de sódio, equivalente a 4,2 mg de sódio. Pacientes com dieta baixa em sódio devem levar isso em consideração.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
O metabolismo do paclitaxel é catalisado em parte pelas isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4 do citocromo P450 (ver secção 5.2). Portanto, na ausência de um estudo farmacocinético de interação fármaco-fármaco, deve-se ter cuidado ao administrar paclitaxel concomitantemente com medicamentos conhecidos por terem propriedades inibitórias (por exemplo, cetoconazol e outros antifúngicos derivados de imidazol, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, cimetidina, ritonavir , saquinavir, indinavir e nelfinavir) ou indução (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina) da isoenzima CYP2C8 ou CYP3A4.
O paclitaxel e a gencitabina não têm uma via metabólica comum. A depuração do paclitaxel é determinada principalmente pelo metabolismo mediado pelo CYP2C8 e CYP3A4, seguido pela excreção biliar, enquanto a gencitabina é inativada pela citidina desaminase, seguida pela excreção urinária. As interações farmacocinéticas entre Abraxane e gencitabina não foram avaliadas em humanos.
Um estudo farmacocinético foi conduzido com Abraxane e carboplatina em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas. Não houve interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre Abraxane e carboplatina.
Abraxane é indicado como monoterapia para câncer de mama, em combinação com gencitabina para adenocarcinoma pancreático ou em combinação com carboplatina para câncer de pulmão de células não pequenas (ver seção 4.1). Abraxane não deve ser usado concomitantemente com outros agentes anticâncer.
04.6 Gravidez e lactação
Contracepção em homens e mulheres
Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante a terapia com Abraxane e por até um mês após a interrupção da terapia. Para pacientes do sexo masculino recebendo terapia com Abraxane, é aconselhável não gerar filhos durante a terapia e por seis meses após sua interrupção.
Gravidez
Existem dados muito limitados sobre a utilização de paclitaxel em mulheres grávidas. Pensa-se que o paclitaxel causa defeitos congénitos graves quando administrado durante a gravidez. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Abraxane não deve ser utilizado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos eficazes, a menos que o estado clínico da mãe exija tratamento com paclitaxel.
Hora da alimentação
Não se sabe se o paclitaxel é excretado no leite humano. Dada a possibilidade de efeitos secundários graves que podem ocorrer em crianças, Abraxane está contra-indicado durante a amamentação, pelo que a amamentação com leite materno deve ser suspensa durante o período de tratamento.
Fertilidade
Foi descoberto que Abraxane causa infertilidade em ratos machos (ver secção 5.3). Pacientes do sexo masculino são aconselhados a perguntar sobre o armazenamento de sêmen antes do tratamento, pois a terapia com Abraxane pode causar infertilidade permanente.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Abraxane tem efeitos leves ou moderados na capacidade de dirigir ou usar máquinas. Abraxane pode causar reações adversas como cansaço (muito frequente) e tonturas (frequentes) que podem afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser informados de que, em caso de cansaço ou tonturas, devem evitar conduzir e utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas clinicamente relevantes mais comuns associadas ao uso de Abraxane foram neutropenia, neuropatia periférica, artralgia / mialgia e doenças gastrointestinais.
A frequência das reações adversas associadas à administração de Abraxane está listada na Tabela 6 (Abraxane como monoterapia), Tabela 7 (Abraxane em combinação com gencitabina) e Tabela 9 (Abraxane em combinação com carboplatina).
As frequências são definidas como segue: muito comuns (≥1 / 10), comuns (≥1 / 100,
Câncer de mama (Abraxane administrado sozinho)
Tabela de reações adversas A Tabela 6 lista as reações adversas associadas à administração de Abraxane e experimentadas por pacientes incluídos em estudos onde Abraxane foi administrado como monoterapia para cada dose e indicação (N = 789).
Tabela 6: Reações adversas relatadas com Abraxane em monoterapia em ensaios clínicos para cada dose
MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias
SMQ = Consulta MedDra padronizada (consultas MedDRA padronizadas, grupo de vários termos preferenciais da MedDRA para interpretar um conceito médico).
1 A frequência das reações de hipersensibilidade é calculada com base em um caso fortemente relacionado em uma população de 789 pacientes.
2 Conforme relatado na monitorização pós-comercialização do Abraxane.
3 A frequência da pneumonia é calculada combinando dados de 1310 doentes em estudos clínicos tratados com Abraxane em monoterapia para cancro da mama e outras indicações utilizando a SMQ MedDRA para doença pulmonar intersticial. Ver secção 4.4.
Descrição das reações adversas selecionadas
As reações adversas mais comuns e clinicamente relevantes em 229 doentes com cancro da mama metastático tratados com 260 mg / m2 de Abraxane uma vez a cada três semanas no estudo clínico principal de fase III estão listadas abaixo.
Doenças do sistema sanguíneo e linfático
A forma mais frequente de toxicidade hematológica foi identificada como neutropenia (notificada em 79% dos doentes), que foi rapidamente reversível e relacionada com a dose; leucopenia foi encontrada em 71% dos pacientes. Neutropenia de grau 4 ocorreu em 9% dos pacientes tratados com Abraxane. Neutropenia febril ocorreu em quatro pacientes. Formas de anemia (Hb
Doenças do sistema nervoso
Em geral, a frequência e gravidade da neurotoxicidade em pacientes tratados com Abraxane foram relacionadas à dose. Neuropatia periférica (principalmente neuropatia sensorial de grau 1 ou 2) foi observada em 68% dos pacientes tratados com Abraxane, dos quais 10% eram de grau 3; não houve nenhum caso de neuropatia sensorial de grau 4.
Problemas gastrointestinais
29% dos pacientes relataram náuseas e 25% relataram diarreia.
Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo
Alopecia foi observada em> 80% dos pacientes tratados com Abraxane. A maioria dos casos de alopecia ocorreu dentro de um mês após o início do tratamento com Abraxane. Queda de cabelo pronunciada ≥ 50% é esperada na maioria dos pacientes com alopecia.
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
A artralgia ocorreu em 32% dos pacientes tratados com Abraxane, grave em 6% dos casos. 24% dos pacientes tratados com Abraxane tinham mialgia, que foi grave em 7% dos casos. Os sintomas, geralmente transitórios, apareceram tipicamente três dias após a administração do Abraxane e desapareceram em uma semana.
Perturbações gerais e condições no local de administração
Astenia / fadiga foi relatada em 40% dos pacientes.
Adenocarcinoma pancreático (Abraxane administrado em combinação com gencitabina)
Tabela de reações adversas
As reações adversas foram avaliadas em 421 pacientes tratados com Abraxane em combinação com gencitabina e em 402 pacientes tratados com monoterapia com gencitabina recebendo tratamento sistêmico de primeira linha para adenocarcinoma metastático do pâncreas em um estudo de fase III randomizado, controlado. A Tabela 7 lista as reações adversas avaliadas em pacientes com adenocarcinoma pancreático tratados com Abraxane em combinação com gencitabina.
Tabela 7: Reações adversas relatadas com Abraxane em combinação com gencitabina (N = 421)
MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias; SMQ = Consulta MedDra padronizada (consultas MedDRA padronizadas, grupo de vários termos preferenciais da MedDRA para interpretar um conceito médico).
1 avaliado por SMQ (escopo amplo).
2 avaliada pela SMQ doença pulmonar intersticial (amplo escopo).
Neste estudo de fase III randomizado, controlado e aberto, as reações adversas que resultaram em morte dentro de 30 dias da última dose do medicamento do estudo foram relatadas em 4% dos pacientes tratados com Abraxane em combinação com gencitabina e em 4% dos pacientes tratados com Abraxane em combinação com gencitabina.% Dos pacientes tratados apenas com gencitabina.
Descrição das reações adversas selecionadas
As incidências mais comuns e importantes de reações adversas em 421 pacientes com adenocarcinoma metastático do pâncreas, tratados com 125 mg / m2 de Abraxane em combinação com gencitabina, a uma dose de 1.000 mg / m2 administrada nos dias 1, 8 e 15 de cada Ciclo de 28 dias no ensaio clínico de fase III.
Doenças do sistema sanguíneo e linfático
A Tabela 8 relata a frequência e a gravidade das anormalidades hematológicas detectadas em laboratório para pacientes tratados com Abraxane em combinação com gencitabina ou apenas com gencitabina.
Tabela 8: Anormalidades hematológicas detectadas em laboratório no estudo de adenocarcinoma pancreático
Pacientes a405 avaliados no grupo Abraxane / gencitabina
b388 pacientes avaliados no grupo da gencitabina
c404 pacientes avaliados no grupo Abraxane / gencitabina
Neuropatia periférica
Para pacientes tratados com Abraxane em combinação com gencitabina, o tempo médio para o primeiro aparecimento de neuropatia periférica de Grau 3 foi de 140 dias. O tempo médio para melhora de pelo menos 1 grau foi de 21 dias, e o tempo médio para melhora de grau 3 para neuropatia periférica de grau 0 ou 1 foi de 29 dias. Dos pacientes que interromperam devido a neuropatia periférica, 44% (31/70 pacientes) foram capazes de reiniciar Abraxane em uma dose reduzida. Nenhum dos pacientes tratados com Abraxane em combinação com gencitabina apresentou neuropatia periférica de grau 4.
Sepse
A sepse foi observada com uma "incidência de 5% em pacientes com ou sem neutropenia tratados com Abraxane em combinação com gencitabina durante a realização de um estudo clínico em adenocarcinoma pancreático. Complicações devido a câncer pancreático pré-existente, particularmente obstrução biliar. Ou presença de stent biliar, foram identificados como fatores importantes envolvidos. Se um paciente tiver febre (independentemente da contagem de neutrófilos), inicie o tratamento com antibióticos de amplo espectro. Em caso de neutropenia febril, pare o Abraxane e a gencitabina até a febre e a ANC ≥ 1.500 células / mm3, então retomar o tratamento com níveis de dose reduzidos (ver secção 4.2).
Pneumonia
Pneumonia foi observada com uma incidência de 4% com o uso de Abraxane em combinação com gencitabina. Dos 17 casos de pneumonia notificados em pacientes tratados com Abraxane em combinação com gencitabina, 2 foram fatais. Monitore os pacientes de perto quanto a sinais e sintomas de pneumonia. Uma vez que uma etiologia infecciosa tenha sido excluída e um diagnóstico de pneumonia seja determinado, o tratamento com Abraxane e gencitabina deve ser descontinuado definitivamente e a terapia apropriada e medidas de suporte iniciadas imediatamente (ver secção 4.2).
Câncer de pulmão de células não pequenas (Abraxane administrado em combinação com carboplatina)
Tabela de reações adversas
As reações adversas associadas à administração de Abraxane em combinação com carboplatina estão listadas na Tabela 9.
Tabela 9: Reações adversas relatadas com Abraxane em combinação com carboplatina (N = 514)
MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias: SMQ = Consulta MedDra Padronizada
1 Com base em avaliações laboratoriais: maior grau de mielossupressão (população tratada)
2 avaliado por neuropatia SMQ (amplo escopo)
3 avaliado por SMQ doença pulmonar intersticial (amplo escopo)
Para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas tratados com Abraxane e carboplatina, o tempo médio para o primeiro aparecimento de neuropatia periférica de grau 3 relacionada ao tratamento foi de 121 dias, enquanto o tempo médio para melhora na neuropatia periférica relacionada ao tratamento de grau 3 a grau 1 foi de 38 dias. Nenhum dos pacientes tratados com Abraxane e carboplatina apresentou neuropatia periférica de grau 4.
Anemia e trombocitopenia foram relatadas mais comumente no braço Abraxane do que no braço Taxol (54% vs 28% e 45% vs 27%, respectivamente).
A toxicidade associada ao taxano relatada pelo paciente foi avaliada pelos 4 subgrupos do questionário Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) -Taxanes. Usando a análise de medidas repetidas, 3 dos 4 subgrupos (neuropatia periférica, dor nas mãos / pés e audição) favoreceram Abraxane e carboplatina (p ≤ 0,002). Para o outro subgrupo (edema), não houve diferenças entre os braços de tratamento.
Experiência pós-marketing
Durante a monitorização pós-comercialização de Abraxane, foram notificados casos de paralisia dos nervos cranianos, paresia das cordas vocais e - raramente - reacções de hipersensibilidade graves.
Durante o tratamento com Abraxane, houve raros relatos de diminuição da acuidade visual devido a edema macular cistóide. Abraxane deve ser descontinuado após o diagnóstico de edema macular cistóide.
Foram notificados casos de eritrodisestesia palmo-plantar em doentes anteriormente tratados com capecitabina como parte da monitorização contínua de Abraxane. Uma vez que estes acontecimentos foram notificados voluntariamente na prática clínica, não é possível fazer uma avaliação precisa da frequência causal e não há correlação com o uso da droga foi, portanto, verificado.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.
04.9 Overdose
Não existe um antídoto conhecido para a sobredosagem com paclitaxel. Em caso de sobredosagem, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado. A terapia deve ser direcionada às principais toxicidades esperadas, em particular: supressão da medula óssea, mucosite e neuropatia periférica.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antineoplásicos, alcalóides de plantas e outros produtos naturais, taxanos, código ATC: L01CD01
Mecanismo de ação
O paclitaxel é um agente antimicrotubular que promove a agregação dos microtúbulos dos dímeros de tubulina e os estabiliza impedindo sua despolimerização, inibindo a reorganização dinâmica normal da estrutura dos microtúbulos, essencial para a interfase vital e para as funções mitóticas celulares. Além disso, o paclitaxel induz a formação de aglomerados anormais ou "feixes". de microtúbulos durante o ciclo celular e de múltiplas astrosferas de microtúbulos durante a mitose.
Abraxane contém nanopartículas de paclitaxel ligadas à albumina sérica humana de aproximadamente 130 nm de tamanho, nas quais o paclitaxel está presente em um estado amorfo e não cristalino. Com administração intravenosa, as nanopartículas se dissociam rapidamente em complexos de paclitaxel ligados à albumina., Solúvel, cerca de 10 nm. no tamanho. A propriedade da albumina de mediar a transcitose endotelial caveolar dos constituintes do plasma é conhecida, e estudos em vitro demonstraram que a presença de albumina no Abraxane promove o transporte do paclitaxel através das células endoteliais. É hipotetizado que o aumento do transporte transendotelial caveolar é mediado pelo receptor de albumina gp-60, e que o aumento do acúmulo de paclitaxel ocorre na área do tumor devido à proteína ácida rica em cisteína secretada (Proteína secretada ácida rica em cisteína, SPARC), uma proteína de ligação à albumina.
Eficácia clínica e segurança
Câncer de mama
Estão disponíveis dados de 106 doentes de dois estudos abertos de braço único e de 454 doentes tratados num estudo comparativo aleatório de fase III para apoiar a utilização de Abraxane para o cancro da mama metastático Estes dados são apresentados a seguir.
Estudos abertos de braço único
Em um estudo, Abraxane foi administrado como uma infusão de 30 minutos em uma dose de 175 mg / m2 a 43 pacientes com câncer de mama metastático. No outro, a dose usada foi de 300 mg / m2 em uma infusão de 30 minutos em 63 pacientes com câncer de mama metastático. O medicamento foi administrado sem pré-tratamento com esteroides ou suporte programado com G-CSF. Os ciclos foram dados em intervalos. Taxas de resposta no total os pacientes foram 39,5% (IC 95%: 24,9% - 54,2%) e 47,6% (IC 95%: 35,3%), respectivamente.% - 60,0%). O tempo médio de progressão da doença foi de 5,3 meses (175 mg / m2; 95 % CI: 4,6 - 6,2 meses) e 6,1 meses (300 mg / m2; 95% CI: 4,2 - 9,8 meses).
Estudo comparativo randomizado
O estudo multicêntrico foi realizado em pacientes com câncer de mama metastático, tratados a cada 3 semanas com paclitaxel como agente único, ou na forma de paclitaxel formulado com solvente na dose de 175 mg / m2, como uma infusão de 3 horas com pré-tratamento para prevenção hipersensibilidade (N = 225), ou na forma Abraxane na dose de 260 mg / m2 por infusão com duração de 30 minutos sem pré-tratamento (N = 229).
Sessenta e quatro por cento dos pacientes apresentavam condições gerais deterioradas (ECOG 1 ou 2) na admissão ao estudo; 79% tinham metástases viscerais e 76% tinham metástases em mais de 3 locais. Quatorze por cento dos pacientes não receberam quimioterapia anterior; 27% tinham recebido quimioterapia adjuvante sozinha, 40% tinham doença metastática sozinha, quimioterapia e 19% tinham quimioterapia em ambas as situações de doença. Cinquenta e nove por cento haviam sido tratados com a droga experimental como terapia de segunda linha ou superior. Setenta e sete por cento dos pacientes haviam recebido anteriormente foi exposto a antraciclinas.
Os resultados para a taxa de resposta geral, tempo para progressão da doença, sobrevida livre de doença e sobrevida geral para pacientes recebendo terapia além de 1a são mostrados abaixo.
* Dados baseados no Relatório de Estudo Clínico: CA012-0 Apêndice Final, 23 de março de 2005
um teste de qui-quadrado
bTeste log-rank
No ensaio clínico randomizado e controlado, 229 pacientes tratados com Abraxane foram avaliados quanto à segurança. A neurotoxicidade do paclitaxel foi avaliada por melhora de um grau para pacientes que apresentaram neuropatia periférica de grau 3 em qualquer momento durante o curso da terapia. O curso natural da neuropatia periférica na resolução no início do estudo devido à toxicidade cumulativa de Abraxane após> 6 ciclos de tratamento não foi avaliado e permanece desconhecido.
Adenocarcinoma pancreático
Um estudo multicêntrico, multinacional, randomizado e aberto em 861 pacientes foi conduzido para comparar Abraxane / gencitabina com gencitabina isoladamente como tratamento de primeira linha em pacientes com adenocarcinoma metastático do pâncreas. Abraxane foi administrado aos pacientes (N = 431) como uma infusão intravenosa durante 30-40 minutos, na dose de 125 mg / m2, seguido de gencitabina como uma infusão intravenosa durante 30-40 minutos, na dose de 1.000 mg / m2, administrado nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. No braço de tratamento comparador, a monoterapia com gencitabina foi administrada aos pacientes (N = 430) na dose e regime recomendados. O tratamento foi administrado até a progressão da doença ou desenvolvimento de toxicidade inaceitável. Dos 431 pacientes com adenocarcinoma pancreático randomizados para tratamento com Abraxane em combinação com gencitabina, a maioria (93%) eram brancos, 4% eram negros e 2% eram asiáticos.16% tiveram uma pontuação na escala de Karnofsky (KPS) de 100; 42% tinham um KPS de 90; 35% tinham um KPS de 80; 7% tinham um KPS de 70 e alto risco cardiovascular, uma história de doença arterial periférica e / ou doença do tecido conjuntivo e / ou doença pulmonar intersticial foram excluídos do estudo.
Os pacientes receberam tratamento por uma duração média de 3,9 meses no braço com Abraxane / gencitabina e 2,8 meses no braço com gencitabina. 32% dos pacientes no braço com Abraxane / gencitabina foram tratados por 6 meses ou mais em comparação com 15% dos pacientes no braço com gencitabina. Para a população tratada, a intensidade da dose relativa mediana de gencitabina foi de 75% no braço de Abraxane / gencitabina e 85% no braço de gencitabina. A intensidade da dose relativa média de Abraxane foi de 81%. Braço de Abraxane / gencitabina, uma dose cumulativa mediana mais alta de gencitabina (11.400 mg / m2) foi administrado do que o braço de gencitabina (9.000 mg / m2).
O endpoint primário de eficácia foi a sobrevida global (OS). Os endpoints secundários chave foram a sobrevida livre de progressão (PFS) e a taxa de resposta geral (ORR), ambos avaliados por revisão radiológica independente, central e cega, usando as diretrizes RECIST (versão 1.0).
Tabela 11: Resultados de eficácia do estudo randomizado em pacientes com adenocarcinoma pancreático (população com intenção de tratar)
CI = intervalo de confiança, HRA + G / G = razão de risco de Abraxane + gencitabina / gencitabina, pA + G / pG = razão de Abraxane + taxas de resposta de gencitabina / gencitabina
modelo estratificado de riscos proporcionais de Cox
Log rank estratificado btest, estratificado por região geográfica (América do Norte vs. outros), KPS (70-80 vs. 90-100) e presença de metástases hepáticas (sim vs. não).
Houve uma melhora estatisticamente significativa na OS para pacientes tratados com Abraxane / gemcitabina em comparação à gencitabina sozinha, com um aumento de 1,8 meses na OS mediana, uma redução geral de 28% no risco de morte, uma melhora de 59% na sobrevida em 1 ano e uma Melhoria de 125% nas taxas de sobrevida em 2 anos.
Os efeitos do tratamento no sistema operacional foram a favor do braço Abraxane / gencitabina na maioria dos subgrupos pré-especificados (incluindo gênero, KPS, região geográfica, local de câncer pancreático primário, estágio no diagnóstico, presença de metástases hepáticas, presença de carcinomatose peritoneal, procedimento de Whipple anterior, presença de stent biliar no início do estudo, presença de metástases pulmonares e número de locais metastáticos). para sobrevivência foi 1,08 (IC 95% 0,653, 1,797). Para pacientes com níveis de CA 19-9 dentro da linha de base normal, o HR de sobrevivência foi 1,07 (IC 95% 0,692; 1,661).
Houve uma melhora estatisticamente significativa na PFS para pacientes tratados com Abraxane / gencitabina em comparação com a gencitabina sozinha, com um aumento de 1,8 meses na PFS mediana.
Câncer de pulmão de células não pequenas
Um estudo aberto, randomizado e multicêntrico foi conduzido em 1.052 pacientes virgens de quimioterapia com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IIIb / IV. O estudo comparou Abraxane em combinação com carboplatina versus paclitaxel formulado com solvente em combinação com carboplatina, como tratamento de primeira linha em pacientes com câncer avançado de pulmão de células não pequenas. Mais de 99% dos pacientes tinham um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Pacientes com neuropatia de grau ≥ 2 pré-existente ou fatores de risco graves que afetam qualquer um dos principais sistemas de órgãos foram excluídos. Abraxane foi administrado aos pacientes (N = 521) como uma infusão intravenosa durante 30 minutos, na dose de 100 mg / m2, nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21 dias, sem pré-medicação esteróide e sem profilaxia. Com colônia de granulócitos. fator estimulante. Imediatamente após o final da administração de Abraxane, a carboplatina foi administrada por via intravenosa em uma dose de AUC = 6 mg min / ml no dia 1 de cada ciclo de 21 dias apenas. Paclitaxel formulado com solvente foi administrado aos pacientes (N = 531) a uma dose de 200 mg / m2 por perfusão intravenosa durante 3 horas com pré-medicação padrão, imediatamente seguida por carboplatina, administrada por via intravenosa a uma dose de AUC 6 mg · min. / ml. Cada droga foi administrada no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Em ambos os braços, o tratamento foi administrado até a progressão da doença ou desenvolvimento de toxicidade inaceitável. Os pacientes receberam uma média de 6 ciclos de tratamento em ambos os braços do estudo.
O endpoint primário de eficácia foi a taxa de resposta geral, definida como a porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta completa confirmada ou resposta parcial objetiva, com base em uma revisão radiológica independente, central e cega de acordo com os critérios RECIST. (Versão 1.0). O braço de Abraxane / carboplatina relatou uma taxa de resposta geral significativamente maior do que os pacientes no braço de controle: 33% vs 25%, p = 0,005 (tabela 12). Houve uma diferença significativa na taxa de resposta geral no braço de Abraxane / carboplatina em comparação com o controle braço em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas escamosas (N = 450, 41% vs 24%, p
Tabela 12: Taxa de resposta geral no estudo randomizado em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (população com intenção de tratar)
IC = intervalo de confiança; HRA / T = razão de risco Abraxane + carboplatina / paclitaxel formulado com solvente + carboplatina; pA / pT = razão das taxas de resposta Abraxane + carboplatina / paclitaxel formulado com solvente + carboplatina.
o valor aP é baseado no teste qui-quadrado.
Não houve diferenças estatisticamente significativas na sobrevida livre de progressão (em uma avaliação radiológica cega) e na sobrevida geral entre os dois braços de tratamento. Uma análise de não inferioridade foi realizada para PFS e OS, com uma margem de não inferioridade pré-especificada de 15%. O critério de não inferioridade foi atendido para PFS e OS, com o limite superior de intervalo de confiança de 95% para taxas de risco associadas menores que 1,176 (tabela 13).
Tabela 13: Análise de não inferioridade de sobrevida livre de progressão e sobrevida global no estudo randomizado em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (população com intenção de tratar)
IC = intervalo de confiança; HRA / T = razão de risco Abraxane + carboplatina / paclitaxel formulado com solvente + carboplatina; pA / pT = razão das taxas de resposta Abraxane + carboplatina / paclitaxel formulado com solvente + carboplatina.
a De acordo com as considerações metodológicas da EMA relacionadas ao desfecho de PFS, as observações ausentes ou o início de uma nova terapia subsequente não foram usadas para censura.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Abraxane em todos os subgrupos da população pediátrica no cancro da mama metastático, adenocarcinoma pancreático e cancro do pulmão de células não pequenas (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
Os estudos clínicos permitiram que a farmacocinética do paclitaxel total fosse estabelecida após infusões de Abraxane com duração de 30-180 minutos em níveis de dose de 80 a 375 mg / m2. A exposição ao paclitaxel (AUC) aumenta linearmente de 2.653 a 16.736 ng.hr/ml com dosagens de 80 a 300 mg / m2.
Num estudo em doentes com tumores sólidos avançados, as características farmacocinéticas do paclitaxel após a administração intravenosa de 260 mg / m2 de Abraxane durante 30 minutos foram comparadas com as observadas após a injecção de 175 mg / m2 de paclitaxel no solvente durante 3 horas. Com base na análise farmacocinética não compartimental, a depuração plasmática do paclitaxel com Abraxane foi superior (43%) do que a obtida com a injeção de paclitaxel formulado com solvente, e o volume de distribuição também foi superior (53%).
Não houve diferença na meia-vida terminal.
Num estudo de dose repetida em 12 doentes tratados com Abraxane administrado por via intravenosa numa dose de 260 mg / m2, a variabilidade intra-individual na AUC foi de 19% (intervalo = 3,21% -27,70%). Não houve evidência de acumulação de paclitaxel com vários cursos de tratamento.
Distribuição
Após a administração de Abraxane a pacientes com tumores sólidos, o paclitaxel distribui-se uniformemente nas células sanguíneas e no plasma, com elevada ligação às proteínas plasmáticas (94%).
A ligação do paclitaxel às proteínas após a administração de Abraxane foi avaliada em pacientes em um estudo de comparação por ultrafiltração. A fração de paclitaxel livre foi significativamente maior com Abraxane (6,2%) do que com paclitaxel à base de solvente (2,3%). Isso resultou em uma exposição significativamente maior ao paclitaxel não ligado com Abraxane em comparação com o paclitaxel dissolvido em solvente, embora a exposição total seja comparável. Isto pode ser devido ao fato de que o paclitaxel não é aprisionado nas micelas de Cremophor EL, como é o caso com o paclitaxel dissolvido em solvente. De acordo com dados publicados, os resultados dos estudos em vitro em proteínas de ligação de soro humano, (com uso de paclitaxel em concentrações entre 0,1 e 50 mcg / ml), indicam que a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não afeta a ligação de paclitaxel às proteínas.
Com base na análise farmacocinética da população, o volume total de distribuição é de aproximadamente 1.741 L. A magnitude relevante do volume de distribuição indica uma distribuição extravascular extensa do paclitaxel e / ou a sua ligação aos tecidos.
Biotransformação e eliminação
De acordo com dados publicados, os resultados dos estudos em vitro em microssomas e seções de tecido de fígado humano indicam que o paclitaxel é metabolizado principalmente em 6α-hidroxipaclitaxel mais dois metabólitos menores, 3 "-p-hidroxipaclitaxel e 6α-3 "-p-diidroxiaclitaxel. A formação desses metabólitos hidroxilados é catalisada pelas isoenzimas CYP2C8, CYP3A4 e CYP2C8 e CYP3A4, respectivamente.
Em pacientes com câncer de mama metastático, após uma infusão de 260 mg / m2 de Abraxane por um período de 30 minutos, o valor médio para a excreção urinária cumulativa da substância ativa inalterada representou 4% da dose total administrada, e menos de 1% consistiu dos metabólitos 6α-hidroxipaclitaxel e 3 "-p-hidroxipaclitaxel, indicando uma grande taxa de eliminação não renal.O paclitaxel é eliminado principalmente por metabolismo hepático e excreção biliar.
No intervalo de dose clínica de 80 a 300 mg / m2, a depuração plasmática média do paclitaxel varia de 13 a 30 l / h / m2, enquanto a semivida terminal média varia de 13 a 27 horas.
Insuficiência Hepática
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética populacional de Abraxane foi estudado em doentes com tumores sólidos avançados. A análise incluiu pacientes com função hepática normal (n = 130) e insuficiência hepática preexistente leve (n = 8), moderada (n = 7) ou grave (n = 5) (de acordo com os critérios doGrupo de Trabalho de Disfunção de Órgãos Os resultados demonstram que a insuficiência hepática ligeira (bilirrubina total> 1 a ≤ 1,5 x LSN) não tem efeito clinicamente relevante na farmacocinética do paclitaxel. Pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total> 1,5 a ≤ 3 x LSN) ou grave (bilirrubina total> 3 a ≤ 5 x LSN) têm uma redução de 22% -26% na taxa de eliminação máxima de paclitaxel e um aumento de aproximadamente 20% na AUC média do paclitaxel em comparação com doentes com função hepática normal A insuficiência hepática não tem efeito na Cmax média do paclitaxel. Além disso, a eliminação do paclitaxel mostra uma correlação inversa com a bilirrubina total e uma correlação direta com a albumina sérica.
Os modelos farmacocinéticos / farmacodinâmicos indicam uma ausência de correlação entre a função hepática (indicada pela albumina basal ou nível de bilirrubina total) e neutropenia, após um ajuste para exposição ao Abraxane.
Não existem dados farmacocinéticos disponíveis para doentes com bilirrubina total> 5 x LSN ou para doentes com adenocarcinoma metastático do pâncreas (ver secção 4.2).
Falência renal
A análise farmacocinética populacional incluiu pacientes com função renal normal (n = 65) e insuficiência renal pré-existente leve (n = 61), moderada (n = 23) ou grave (n = 1) (de acordo com o projeto de diretriz de 2010 FDA). Insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina ≥ 30 a
Pacientes idosos
A análise farmacocinética populacional para Abraxane incluiu doentes com idades entre 24 e 85 anos e demonstra que a idade não afeta significativamente a taxa de eliminação máxima e a exposição sistémica (AUC e Cmax) do paclitaxel.
A modelagem farmacocinética / farmacodinâmica, usando dados de 125 pacientes com tumores sólidos avançados, indica que pacientes ≥ 65 anos de idade podem ser mais propensos a desenvolver neutropenia durante o primeiro ciclo de tratamento, embora a idade não afete a exposição plasmática ao paclitaxel.
Outros fatores intrínsecos
As análises farmacocinéticas populacionais para Abraxane indicam que o sexo, a raça (asiático vs branco) e o tipo de tumores sólidos não têm um efeito clinicamente importante na exposição sistémica (AUC e Cmax) do paclitaxel. Em doentes com peso de 50 kg de paclitaxel. Peso A AUC do paclitaxel foi aproximadamente 25% menor do que em pacientes com peso de 75 kg. A relevância clínica deste achado é desconhecida.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Não foram realizados estudos sobre o potencial carcinogênico do paclitaxel. Com base em dados publicados, no entanto, o paclitaxel em doses clínicas parece ser potencialmente carcinogênico e genotóxico devido ao seu mecanismo de ação farmacodinâmico. O paclitaxel foi considerado clastogênico e em vitro(aberrações cromossômicas em linfócitos humanos) que na Vivo (teste de micronúcleo em camundongos). Paclitaxel foi genotóxico na Vivo (teste de micronúcleo em camundongos), mas nenhuma propriedade mutagênica foi encontrada no teste de Ames ou no ensaio de mutação do gene hipoxantina-guanina-fosforibosil-transferase do ovário do hamster chinês (CHO / HGPRT).
Paclitaxel em doses abaixo das doses terapêuticas usadas em humanos foi relacionado a fertilidade prejudicada e toxicidade fetal em ratos Os estudos em animais com Abraxane revelaram efeitos tóxicos não reversíveis que afetam os órgãos reprodutores masculinos em níveis de exposição clinicamente relevantes.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Solução de albumina humana (contendo sódio, caprilato de sódio e N-acetil DL triptofanato).
06.2 Incompatibilidade
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.
06.3 Período de validade
Frasco fechado
3 anos
Estabilidade da suspensão reconstituída no frasco original
Após a primeira reconstituição, a suspensão deve ser imediatamente transferida para um saco de perfusão. No entanto, o medicamento era química e fisicamente estável em uso por 8 horas a 2 ° C - 8 ° C na embalagem original, protegido da luz intensa. Proteção de luz alternativa pode ser fornecida em uma sala limpa.
Estabilidade da suspensão reconstituída na bolsa de infusão
Após reconstituição, a suspensão colocada no saco de perfusão deve ser utilizada imediatamente. A droga foi, no entanto, química e fisicamente estável por 8 horas a temperaturas não superiores a 25 ° C.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Frascos fechados
Manter o frasco para injectáveis na embalagem exterior para proteger o medicamento da luz.O congelamento e refrigeração não têm efeitos adversos na estabilidade do medicamento.Este medicamento não requer temperaturas especiais de armazenamento.
Suspensão reconstituída
Para condições de armazenamento após reconstituição, ver seção 6.3.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Frasco para injectáveis de 50 ml (vidro tipo 1) com rolha (borracha butílica) e com selo (alumínio) contendo 100 mg de paclitaxel ligado a albumina formulada em nanopartículas.
Frasco para injectáveis de 100 ml (vidro tipo 1) com rolha (borracha butílica) e selo (alumínio) contendo 250 mg de paclitaxel ligado a albumina formulada em nanopartículas.
Embalagem com um frasco.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Precauções para preparação e administração
Paclitaxel é um medicamento anticâncer citotóxico; como com outros compostos potencialmente tóxicos, certas precauções devem ser tomadas ao manusear Abraxane. Recomenda-se o uso de luvas, óculos e roupas de proteção. Se a suspensão entrar em contato com a pele, lave a pele imediatamente e abundantemente com água e sabão. Se ocorrer contato com as mucosas, elas devem ser bem enxaguadas com água em abundância Abraxane só deve ser preparado e administrado por pessoal com formação adequada no manuseamento de agentes citotóxicos. Abraxane não deve ser manuseado por mulheres grávidas.
Dada a possibilidade de extravasamento, recomenda-se que o local da infusão seja monitorado cuidadosamente para infiltração durante a administração do medicamento.Limitar a infusão de Abraxane a 30 minutos, conforme indicado, reduz a probabilidade de reações relacionadas à infusão.
Reconstituição e administração do medicamento
Abraxane é fornecido como um pó liofilizado estéril e deve ser reconstituído antes do uso.Após a reconstituição, cada ml de suspensão contém 5 mg de paclitaxel ligado à albumina formulado em nanopartículas.
Frasco de 100 mg: Usando uma seringa estéril, injete lentamente 20 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg / ml (0,9%) para perfusão em um frasco de Abraxane por pelo menos 1 minuto.
Frasco de 250 mg: Usando uma seringa estéril, injete lentamente 50 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg / ml (0,9%) para perfusão em um frasco de Abraxane por pelo menos 1 minuto.
A solução deve ser orientada para a parede interna do frasco. A solução não deve ser injetada diretamente no pó, pois isso causará a formação de espuma.
Assim que terminar de adicionar a solução, deixe-a repousar durante pelo menos 5 minutos para que o pó penetre completamente. A seguir, agite suavemente e lentamente e / ou inverta o frasco para injetáveis, durante pelo menos 2 minutos, até que todo o pó esteja completamente ressuspenso. Evite formação de espuma Se houver formação de espuma ou grumos, deixe a solução repousar por pelo menos 15 minutos até que a espuma desapareça.
A suspensão reconstituída deve ter uma aparência leitosa e homogênea, sem precipitado visível. Podem ocorrer depósitos na suspensão reconstituída. Se precipitados ou depósitos forem visíveis, inverta suavemente o frasco novamente para garantir a ressuspensão completa antes de usar.
Examine a suspensão no frasco para injetáveis quanto à presença de precipitado. Não administre a suspensão reconstituída se forem observados precipitados no frasco para injetáveis.
O volume total exato da suspensão de 5 mg / ml necessário ao paciente deve ser calculado e a quantidade apropriada de Abraxane reconstituído deve ser injetada em uma bolsa de infusão intravenosa vazia e estéril de PVC ou outro material.
O uso de dispositivos médicos contendo óleo lubrificante de silicone (seringas e bolsas IV) para reconstituir e administrar Abraxane pode resultar na formação de filamentos proteicos. Administrar Abraxane usando um conjunto de infusão equipado com um filtro de 15 mícrons para evitar a administração desses filamentos. de um filtro de 15 mícrons remove os filamentos e não altera as propriedades físicas ou químicas do produto reconstituído.
O uso de filtros com um diâmetro de poro inferior a 15 mícrons pode fazer com que o filtro fique obstruído.
O uso de recipientes especiais ou conjuntos de administração que não contenham (2-etilhexil) ftalato (DEHP) não é necessário para a preparação e administração de infusões de Abraxane.
Após a administração, recomenda-se irrigar a linha de perfusão com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg / ml (0,9%) para garantir a administração da dose total.
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/07/428/001
EU / 1/07/428/002
039399011
039399023
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 11 de janeiro de 2008
Data da renovação mais recente: 11 de janeiro de 2013
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE julho de 2015
