Ingredientes ativos: vacina contra papilomavírus humano [Tipos 6, 11, 16, 18] (recombinante, adsorvido)
Gardasil, suspensão injetável
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
SUSPENSÃO INJETÁVEL GARDASIL
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 dose (0,5 ml) contém aproximadamente:
Proteína L1 do papilomavírus humano 1 tipo 6 20 mcg
Proteína L1 do papilomavírus humano 1 tipo 11 40 mcg
Proteína L1 do papilomavírus 1 humano tipo 16 40 mcg
Proteína L1 do papilomavírus humano 1 tipo 18 20 mcg
1 Papilomavírus humano = HPV.
2 proteína L1 na forma de partículas semelhantes a vírus produzidas por células de levedura (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (Strain 1895)) por tecnologia de DNA recombinante.
3 adsorvido em adjuvante de sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo (0,225 miligramas de Al).
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Suspensão injetável.
Antes de agitar, Gardasil pode aparecer como um líquido transparente com um precipitado branco. Depois de bem mexido, parece um líquido branco opalescente.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Gardasil é uma vacina indicada para uso a partir dos 9 anos de idade para a prevenção de:
- Lesões genitais pré-cancerosas (do colo do útero, vulva e vagina), lesões anais pré-cancerosas, cânceres cervicais e anais causados por vários tipos oncogênicos de Papilomavírus Humano (HPV)
- lesões genitais (condiloma acuminado) causadas por tipos específicos de HPV
Consulte as seções 4.4 e 5.1 para obter informações importantes sobre dados de suporte para indicações terapêuticas.
O uso de Gardasil deve ser estabelecido de acordo com as recomendações oficiais.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
Indivíduos de 9 a 13 anos de idade, inclusive
Gardasil pode ser administrado de acordo com um esquema de 2 doses (0,5 ml aos 0,6 meses) (ver secção 5.1).
Se a segunda dose da vacina for administrada antes de 6 meses após a primeira dose, uma terceira dose deve ser sempre administrada.
Alternativamente, Gardasil pode ser administrado de acordo com um esquema de 3 doses (0,5 ml em 0, 2, 6 meses).
A segunda dose deve ser administrada pelo menos um mês após a primeira dose e a terceira dose pelo menos 3 meses após a segunda dose. Todas as três doses devem ser administradas dentro de um período de 1 ano.
Indivíduos com 14 anos ou mais
Gardasil deve ser administrado de acordo com um esquema de 3 doses (0,5 ml aos 0, 2, 6 meses).
A segunda dose deve ser administrada pelo menos um mês após a primeira dose e a terceira dose deve ser administrada pelo menos 3 meses após a segunda dose. Todas as três doses devem ser administradas dentro do período de 1 ano.
O uso de Gardasil deve estar de acordo com as recomendações oficiais.
População pediátrica:
A segurança e eficácia de Gardasil em crianças com menos de 9 anos não foram estabelecidas.Não existem dados disponíveis (ver secção 5.1).
Recomenda-se que os indivíduos a receber a primeira dose de Gardasil completem o esquema de vacinação com Gardasil (ver secção 4.4).
A necessidade de uma dose de reforço não foi estabelecida.
Método de administração
A vacina deve ser administrada por injeção intramuscular. O local preferido é a região deltóide da parte superior do braço ou a área ântero-lateral superior da coxa.
Gardasil não deve ser injetado por via intravascular. A administração subcutânea e intradérmica não foi estudada. Esses métodos de administração não são recomendados (ver seção 6.6).
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
Os indivíduos que desenvolverem sintomas indicativos de hipersensibilidade após receberem uma dose de Gardasil não devem receber doses adicionais de Gardasil.
A administração de Gardasil deve ser adiada em indivíduos que sofram de doença febril aguda grave. No entanto, a presença de uma infecção leve, como uma infecção leve do trato respiratório superior ou febre baixa, não é uma contra-indicação para a imunização.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
A decisão de vacinar um indivíduo deve levar em consideração o risco de exposição anterior ao HPV e o benefício potencial da vacinação.
Tal como acontece com todas as vacinas injetáveis, o tratamento médico adequado deve estar sempre disponível no caso de uma rara reação anafilática após a administração da vacina.
Síncope (desmaio) pode ocorrer após ou mesmo antes de qualquer vacinação, especialmente em adolescentes, como uma resposta psicogênica à injeção de agulha. Este fenômeno pode ser acompanhado por vários distúrbios neurológicos, como distúrbios visuais transitórios, parestesia e movimentos tônicos. -Membros clônicos durante o fase de recuperação Portanto, os indivíduos vacinados devem ser mantidos em observação por aproximadamente 15 minutos após a administração da vacina.
É importante que procedimentos adequados sejam implementados para evitar lesões causadas por desmaios.
Como acontece com qualquer outra vacina, a vacinação com Gardasil pode não garantir a proteção de todos os indivíduos vacinados.
Gardasil protege apenas contra doenças causadas pelos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 e, até certo ponto, contra doenças causadas por alguns tipos de HPV relacionados (ver secção 5.1). Portanto, as precauções adequadas contra doenças sexualmente transmissíveis devem continuar a ser seguidas.
Gardasil é indicado apenas para uso profilático e não tem efeito sobre infecções ativas ou doença clínica por HPV estabelecida. Gardasil não demonstrou ter um efeito terapêutico. A vacina, portanto, não é indicada para o tratamento de câncer cervical, lesões displásicas de alto grau do colo do útero, vulva e vagina ou verrugas genitais. A vacina também não é indicada para prevenir a progressão de outras lesões existentes relacionadas ao Papilomavírus Humano.
Gardasil não previne lesões devido a um tipo de HPV da vacina em indivíduos infectados com o mesmo tipo de HPV no momento da vacinação (ver secção 5.1).
Para o uso de Gardasil em mulheres adultas, a variabilidade da prevalência dos tipos de HPV em diferentes áreas geográficas deve ser levada em consideração.
A vacinação não substitui o rastreamento cervical de rotina. Uma vez que nenhuma vacina é 100% eficaz e o Gardasil não protege contra todos os tipos de HPV ou infecções pré-existentes por HPV, o rastreio cervical de rotina continua a ser crítico e deve ser realizado de acordo com as recomendações locais.
A segurança e imunogenicidade da vacina foram avaliadas em indivíduos com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) com idades entre os 7 e os 12 anos (ver secção 5.1). Pessoas com uma resposta imunológica reduzida, devido ao uso de terapia imunossupressora forte, um defeito genético ou outras causas, podem não responder à vacina.
Esta vacina deve ser administrada com cautela a indivíduos com trombocitopenia ou qualquer outro distúrbio de coagulação, pois pode ocorrer sangramento nesses indivíduos após a administração intramuscular.
Estudos de extensão de longo prazo estão em andamento para determinar a duração da proteção (ver seção 5.1).
Não existem dados de segurança, imunogenicidade ou eficácia para apoiar a intercambialidade de Gardasil com outras vacinas contra o HPV.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Em todos os estudos clínicos, os indivíduos que receberam imunoglobulinas ou produtos de sangue humano nos 6 meses anteriores à primeira dose da vacina foram excluídos.
Use com outras vacinas
A administração concomitante (no entanto, em locais de injeção diferentes para vacinas injetáveis) de Gardasil com vacina contra hepatite B (recombinante) não interfere com a resposta imunológica aos tipos de HPV. O nível de anti-HBs seroprotetor ≥ 10 mIU / ml) não foi afetado (96,5% para a vacinação concomitante e 97,5% para a vacina contra a hepatite B administrada isoladamente).
Os títulos geométricos médios de anticorpos anti-HBs foram reduzidos na coadministração, no entanto, o significado clínico desta observação não foi estabelecido.
Gardasil pode ser administrado concomitantemente com uma vacina de reforço combinada contendo difteria (d) e tétano (T) juntamente com coqueluche [componente acelular] (ap) e / ou poliomielite [inativada] (IPV) (vacinas dTap, dT-IPV, dTap- IPV) sem interferir de forma alguma na resposta imune aos diferentes componentes de cada vacina. No entanto, uma tendência mais baixa nos níveis de GMT anti-HPV foi observada no grupo de pacientes que receberam coadministração.
O significado clínico desta observação é desconhecido. Estes dados baseiam-se nos resultados observados num estudo clínico realizado com a administração de uma vacina combinada dTap-IPV concomitantemente com a primeira dose de Gardasil (ver secção 4.8).
A co-administração de Gardasil com vacinas diferentes das mencionadas acima não foi estudada.
Use com anticoncepcionais hormonais
Em ensaios clínicos, 57,5% das mulheres dos 16 aos 26 anos e 31,2% das mulheres dos 24 aos 45 anos que receberam Gardasil estavam a utilizar contraceptivos hormonais durante o período de vacinação. O uso de anticoncepcionais hormonais não parece ter afetado a resposta imunológica ao Gardasil.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não foram realizados estudos de vacinas específicas em mulheres grávidas. Durante o programa de desenvolvimento clínico, 3.819 mulheres (das quais 1.894 receberam a vacina e 1.925 o placebo) desenvolveram pelo menos uma gravidez. Nenhuma diferença significativa foi relatada no tipo de anormalidades ou na proporção de gestações malsucedidas em mulheres que receberam Gardasil e aquelas que receberam placebo. Estes dados em mulheres grávidas (mais de 1.000 casos afetados) não indicam malformação ou toxicidade fetal / neonatal.
Os dados sobre a administração de Gardasil durante a gravidez não forneceram nenhum relatório sobre a segurança de uso. No entanto, esses dados são insuficientes para recomendar o uso de Gardasil durante a gravidez.A vacinação deve ser adiada até o final da gravidez.
Hora da alimentação
Em mães que amamentam que receberam Gardasil ou placebo durante o período de vacinação dos ensaios clínicos, a incidência de reações adversas em mães e bebês foi comparável entre o grupo da vacina e do placebo. Além disso, a imunogenicidade da vacina foi comparável entre mães lactantes e mulheres que não estavam amamentando durante a administração da vacina.
Portanto, Gardasil pode ser usado durante a amamentação.
Fertilidade
Os estudos em animais não revelaram efeitos nefastos diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não foi observado nenhum efeito na fertilidade masculina em ratos (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
A. Resumo do perfil de segurança
Em 7 ensaios clínicos (incluindo 6 controlados por placebo), os indivíduos inscritos receberam Gardasil ou placebo no dia da inscrição e aproximadamente 2 e 6 meses após a inscrição. Poucos indivíduos (0,2%) descontinuaram o estudo devido a reações adversas. A segurança foi avaliada, tanto para toda a população do estudo (6 estudos) quanto para um subgrupo predefinido da população do estudo (1 estudo), com base na vigilância do cartão de vacinação (VRC - boletim de vacinação), no prazo de 14 dias após cada injeção de Gardasil ou placebo. Os indivíduos que foram monitorados com base na vigilância por meio do cartão de vacinação VRC incluíram 10.088 indivíduos que receberam Gardasil (incluindo 6.995 mulheres de 9 a 45 anos e 3.093 homens de 9 a 26 anos, no momento da inscrição) e 7.995 indivíduos que receberam placebo ( 5.692 mulheres e 2.303 homens).
As reações adversas mais comuns observadas foram aquelas no local da injeção (77,1% dos vacinados nos 5 dias após cada sessão de vacinação) e cefaleia (16,6% dos vacinados). Estas reações adversas foram geralmente de intensidade ligeira ou moderada.
B. Tabela de resumo das reações adversas
Estudos clínicos
A Tabela 1 apresenta as reações adversas relacionadas com a vacina que foram observadas em indivíduos que receberam Gardasil com uma frequência de pelo menos 1,0%, e também com mais frequência do que a observada em indivíduos que receberam placebo. As reações foram agrupadas por frequência de acordo com a seguinte convenção :
[Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥ 1/100 a
Experiência pós-marketing
A Tabela 1 também inclui eventos adversos adicionais que foram relatados espontaneamente durante o uso pós-comercialização de Gardasil em todo o mundo. Como esses eventos foram relatados voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma causa causal relação com a exposição à vacina. Consequentemente, a frequência desses eventos adversos é definida como "desconhecida".
Tabela 1: Eventos adversos após a administração de Gardasil durante os estudos vigilância clínica e pós-comercialização
* Eventos adversos pós-marketing (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
1 Em ensaios clínicos, foi observada tontura como uma reação adversa frequente em mulheres. Nos homens, a tontura não foi observada com mais frequência em indivíduos vacinados do que em indivíduos que receberam placebo.
Além disso, as reações adversas que foram consideradas vacinas ou placebo relacionadas pelos investigadores foram observadas em ensaios clínicos com uma frequência inferior a 1%:
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito raro: broncoespasmo.
Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo
Raro: urticária.
Nove casos (0,06%) de urticária foram notificados no grupo de Gardasil e 20 casos (0,15%) foram observados no grupo de placebo contendo adjuvante.
Durante os ensaios clínicos, os indivíduos da população avaliada quanto à segurança no uso relataram quaisquer novas condições médicas durante o período de acompanhamento.Entre os 15.706 indivíduos que receberam Gardasil e 13.617 indivíduos que receberam placebo, foram relatados 39 casos de artrite / artropatia não específica, incluindo 24 no grupo Gardasil e 15 no grupo placebo.
Em um estudo clínico envolvendo 843 adolescentes saudáveis (homens e mulheres) com idades entre 11-17 anos, a administração da primeira dose de Gardasil concomitantemente com uma combinação de difteria, tétano, coqueluche [componente acelular] e poliomielite [inativada] mostrou que o local da injeção inchaço e dor de cabeça foram relatados com mais frequência após a coadministração. As diferenças observadas foram
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.
04.9 Overdose
Houve notificações de administração de doses superiores às recomendadas de Gardasil.
No geral, o perfil de eventos adversos relatado no caso de sobredosagem foi comparável ao das doses únicas recomendadas de Gardasil.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: vacina viral, código ATC: J07BM01
Mecanismo de ação
Gardasil é uma vacina quadrivalente com adjuvante não infecciosa recombinante preparada a partir de partículas semelhantes a vírus (VLPs) altamente purificadas a partir da proteína do capsídeo principal L1 dos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV.
As VLPs não contêm DNA viral, não podem infectar células, reproduzir ou causar doenças.
O HPV infecta apenas humanos, mas estudos em animais com papilomavírus semelhantes sugerem que a eficácia das vacinas L1 VLP é mediada pelo desenvolvimento de uma resposta imune do tipo humoral. Estima-se que o HPV 16 e o HPV 18 sejam responsáveis por aproximadamente 70% dos cânceres cervicais e 75-80% dos cânceres anais; de 80% dos adenocarcinoma in situ (AIS); de 45-70% das neoplasias intraepiteliais de alto grau do colo do útero (NIC 2/3); 25% das neoplasias intraepiteliais de baixo grau do colo do útero (CIN 1); aproximadamente 70% das neoplasias intraepiteliais de alto grau relacionadas ao HPV da vulva (VIN 2/3) e vagina (VaIN 2/3) e 80% do HPV relacionadas com neoplasias intraepiteliais anais de alto grau (AIN 2/3).
Os HPV 6 e 11 são responsáveis por aproximadamente 90% das verrugas genitais e 10% das neoplasias intraepiteliais cervicais de baixo grau (NIC 1). NIC 3 e AIS têm sido considerados precursores diretos do câncer cervical invasivo do útero.
O termo "lesões genitais pré-cancerosas" relatado na seção 4.1 identifica neoplasia intraepitelial de alto grau do colo do útero (CIN 2/3), neoplasia intraepitelial de alto grau da vulva (VIN 2/3) e neoplasia intraepitelial de alto grau da vagina (VaIN 2/3).
O termo "lesões anais pré-cancerosas" relatado na seção 4.1 corresponde a neoplasia intraepitelial anal de alto grau (AIN 2/3).
A indicação é baseada na demonstração da eficácia do Gardasil em mulheres com idade entre 16 e 45 anos e homens com idade entre 16 e 26 anos, e na demonstração da imunogenicidade do Gardasil em crianças e adolescentes com idade entre 9 e 15 anos.
Estudos clínicos
Eficácia em mulheres de 16 a 26 anos
A eficácia de Gardasil em mulheres com idade entre 16 e 26 anos foi avaliada em 4 ensaios clínicos de Fase II e III randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, que incluíram um total de 20.541 mulheres que foram inscritas e vacinadas. Sem pré-triagem para a presença de uma infecção por HPV.
Os desfechos primários de eficácia incluíram lesões da vulva e vagina (verrugas genitais, VIN, VaIN) e qualquer grau de CIN e câncer cervical relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16 ou 18 (Protocolo 013, FUTURO I), CIN 2/3 e " adenocarcinoma in situ (AIS) e cânceres cervicais relacionados a "tipos de HPV 16 ou 18 (Protocolo 015, FUTURO II), infecção persistente e doenças relacionadas tipos de HPV 6, 11, 16 ou 18 (Protocolo 007); e infecção persistente relacionada a HPV tipo 16 (protocolo 005).
Os resultados de eficácia são apresentados com base na análise combinada de diferentes protocolos de estudo. A eficácia para HPV 16/18 CIN 2/3 ou AIS é baseada em dados extraídos dos protocolos 005 (apenas pontos de extremidade relacionados ao Tipo 16), 007, 013 e 015. Eficácia para todos os outros endpoints é baseado nos protocolos 007, 013 e 015. A duração mediana do período de acompanhamento para esses estudos nos protocolos 005, 007, 013 e 015 foi de 4, 3, 3 e 3 anos, respectivamente. a duração do acompanhamento para os protocolos combinados (005, 007, 013 e 015) foi de 3,6 anos. Os resultados dos estudos individuais apoiam os resultados das análises combinadas. O Gardasil demonstrou ser eficaz contra as doenças do HPV causadas por cada um dos os quatro tipos de HPV contidos na vacina.No final do estudo, os indivíduos inscritos nos dois estudos de Fase III (Protocolo 013 e Protocolo 015) foram acompanhados por até 4 anos (mediana 3,7 anos).
Neoplasia intraepitelial cervical de grau 2/3 (NIC) (displasia moderada a grave) e adenocarcinoma in situ (AIS) foram usados em ensaios clínicos como um marcador clínico substituto para câncer cervical.
Eficácia em mulheres virgens aos tipos de HPV contidos na vacina
As análises de eficácia primária, no que diz respeito aos tipos de HPV contidos na vacina (HPV 6, 11, 16 e 18), foram realizadas na população por protocolo (PPE Eficácia por protocolo, 73% das mulheres eram virgens (PCR negativo e soronegativo) para todos os 4 tipos de HPV.
A Tabela 2 apresenta os resultados de eficácia nos desfechos relacionados analisados 2 anos após a inscrição e no final do estudo (duração mediana de acompanhamento = 3,6 anos) na população por protocolo.
Numa análise suplementar, a eficácia de Gardasil foi avaliada contra CIN 3 e AIS relacionados com HPV 16/18.
Tabela 2: Análise de eficácia de Gardasil contra lesões cervicais de alto grau na população de PPE
* Número de indivíduos com pelo menos uma consulta de acompanhamento após o 7º mês
** com base em evidências virológicas, o primeiro caso de CIN 3 em um paciente cronicamente infectado com HPV 52 provavelmente está causalmente relacionado ao HPV 52. Apenas 1 das 11 amostras apresentou HPV 16 (no mês 32,5) e foi não detectado no tecido coletado e examinado durante o procedimento de eletro-excisão de loop (LEEP). No segundo caso de CIN 3 observado em um paciente infectado com HPV 51 no dia 1 (em 2 de 9 amostras), o HPV 16 foi encontrado em uma biópsia no mês 51 (em 1 de 9 amostras) e o HPV 56 foi detectado em 3 de 9 amostras no mês 52 em tecido coletado e examinado durante a CAF.
*** Os pacientes foram acompanhados por até 4 anos (mediana de 3,6 anos)
Nota: Os valores percentuais e intervalos de confiança foram normalizados em relação ao tempo de acompanhamento por pessoa.
No final do estudo e nos protocolos combinados,
a eficácia de Gardasil contra CIN 1 relacionado ao HPV 6, 11, 16, 18 foi de 95,9% (IC de 95%: 91,4-98,4), a eficácia do Gardasil contra CIN ou AIS relacionado ao HPV 6, 11, 16, 18, foi 96,0% (IC 95%: 92,3-98,2), a eficácia de Gardasil contra VIN2 / 3 e VaIN 2/3 relacionada ao HPV 6, 11, 16, 18, foi de 100% (IC 95%: 67,2-100) e 100 % (IC 95%: 55,4-100), respectivamente.
A eficácia de Gardasil contra verrugas genitais relacionadas ao HPV 6, 11, 16, 18 foi de 99,0% (IC de 95%: 96,2-99,9).
No protocolo 012, a eficácia de Gardasil em relação à definição de infecção persistente em 6 meses [amostras positivas em duas ou mais visitas consecutivas de 6 meses (± 1 mês) ou mais separados] foi de 98,7% (IC de 95%: 95,1-99,8) para HPV 16 e 100,0% (IC 95%: 93,2-100,0) para HPV 18, após até 4 anos de acompanhamento (valor médio de 3,6 anos). Para a definição de infecção persistente em 12 meses, a eficácia foi de 100,0% (95 % CI: 93,9-100,0) contra HPV 16 e 100,0% (95% CI: 79,9-100,0) contra HPV 18.
Eficácia em mulheres com evidência de infecção ou doença pelo HPV 6, 11, 16 ou 18, no dia 1 Não havia evidência de proteção contra a doença causada pelos tipos de HPV contidos na vacina para a qual as mulheres eram PCR positivas no dia 1. Mulheres Os que já haviam sido infectados com um ou mais tipos de HPV contidos na vacina antes da vacinação estavam protegidos da doença clínica causada pelos outros tipos de HPV contidos na vacina.
Eficácia em mulheres com e sem infecção ou doença por HPV 6, 11, 16 ou 18
A população intenção de tratar modificado (ITT) incluiu mulheres que receberam pelo menos uma vacinação, independentemente do estado inicial de HPV no dia 1 e para quem a contagem de casos começou a partir do mês 1 após a dose 1. Esta população é semelhante à população feminina em geral no que diz respeito à prevalência de Infecção ou doença por HPV na inscrição. Os resultados são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3: Eficácia do Gardasil contra lesões cervicais de alto grau na população ITT modificado que incluiu mulheres, independentemente do estado inicial de HPV
* Número de indivíduos com pelo menos uma visita de acompanhamento após 30 dias do Dia 1
** A porcentagem de eficácia é calculada com base nos protocolos combinados. A eficácia para CIN 2/3 ou AIS relacionado ao HPV 16/18 é baseada em dados extraídos dos protocolos 005 (somente endpoints relacionados tipo 16), 007, 013 e 015. Os pacientes foram acompanhados por até 4 anos (mediana de 3,6 anos).
Nota: Os valores percentuais e intervalos de confiança foram normalizados em relação ao tempo de acompanhamento por pessoa.
A eficácia contra o VIN 2/3 relacionado ao HPV 6, 11, 16, 18 foi 73,3% (IC de 95%: 40,3- 89,4), contra o VaIN relacionado ao HPV 6 2/3, 11, 16, 18, foi 85,7% ( IC de 95%: 37,6-98,4), e contra verrugas genitais relacionadas ao HPV 6, 11, 16, 18, foi de 80,3% (IC de 95%: 73,9-85,3) nos protocolos combinados no final do estudo.
No geral, 12% da população do estudo combinado teve um esfregaço de Papanicolaou anormal indicativo de NIC no dia 1. No "cenário de mulheres com esfregaço de Papanicolaou anormal no dia 1 que eram virgens aos tipos de HPV contidos na vacina no dia 1, l “a eficácia da vacina permaneceu alta. Nenhuma eficácia da vacina foi observada em mulheres com exames de Papanicolau anormais no dia 1 que já estavam infectadas com os tipos de HPV contidos na vacina.
Proteção contra o impacto geral das patologias cervicais do HPV em mulheres jovens com idade entre 16 e 26 anos
O impacto do Gardasil no risco geral de doença cervical por HPV (por exemplo, doenças causadas por qualquer tipo de HPV) foi avaliado a partir de 30 dias após a primeira dose em 17.599 indivíduos inscritos nos dois estudos. Da eficácia de fase III (Protocolos 013 e 015) . Entre as mulheres que eram virgens aos 14 tipos comuns de HPV e que tiveram um esfregaço de Papanicolaou negativo no Dia 1, a administração de Gardasil reduziu a incidência de CIN 2/3 ou AIS relacionado aos tipos de HPV contidos ou não na vacina. 42,7% ( IC 95%: 23,7-57,3) e a incidência de verrugas genitais 82,8% (IC 95%: 74,3-88,8) ao final do estudo.
Na população ITT modificada, o benefício da vacina em relação à incidência geral de CIN 2/3 ou AIS (causada por qualquer tipo de HPV) e verrugas genitais foi muito menor, com uma redução de 18,4% (IC 95%) , respectivamente.: 7,0-28,4) e 62,5% (IC95%: 54,0-69,5), uma vez que Gardasil não tem influência no curso da infecção ou doenças já presentes no início da vacinação.
Impacto em procedimentos terapêuticos cervicais conclusivos
O impacto do Gardasil na taxa de uso de procedimentos terapêuticos cervicais conclusivos, independentemente dos tipos de HPV que causaram a infecção, foi avaliado em 18.150 indivíduos inscritos nos Protocolos 007, 013 e 015. Na população virgem para HPV (entendida como ingênua aos 14 tipos de HPV mais comuns e com esfregaços de Papanicolau negativos no dia 1), Gardasil reduziu a porcentagem de mulheres que passaram por um procedimento terapêutico cervical conclusivo (procedimento de eletro-excisão de loop) em 41,9% (IC 95%: 27,7-53,5) no final do estudo.Na população ITT, a redução correspondente foi de 23,9% (IC 95%: 15,2-31,7).
Eficácia na proteção cruzada
A eficácia de Gardasil contra CIN (qualquer grau) e CIN 2/3 ou AIS causada por 10 tipos de HPV não contidos na vacina (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , estruturalmente relacionado ao HPV 16 ou HPV 18, foi avaliado com base nos dados de eficácia da Fase III combinados (N = 17.599) após um acompanhamento médio de 3,7 anos (no final do estudo). A eficácia foi avaliada contra desfechos, como doenças causadas por tipos de HPV não contidos na vacina em combinações pré-especificadas. Os estudos não foram elaborados para avaliar a eficácia contra doenças causadas por tipos únicos de HPV.
A análise primária foi realizada em populações específicas do tipo, ou seja, em mulheres soronegativas para o tipo de HPV analisado, mas que poderiam ser soropositivas para outros tipos de HPV (96% da população total). Após 3 anos, na primeira vez intervalo, a "análise primária não atingiu significância estatística para todos os desfechos pré-especificados. Os resultados finais no final do estudo sobre a incidência combinada de CIN 2/3 ou AIS nesta população após um acompanhamento médio de 3,7 anos são mostrados na Tabela 4. Para desfechos compostos, a eficácia estatisticamente significativa contra patologias HPV foi demonstrado contra HPV 16 tipos de HPV filogeneticamente relacionados (especialmente HPV 31), enquanto eficácia não estatisticamente significativa foi observada para HPV 18 tipos de HPV filogeneticamente relacionados (incluindo HPV 45). Em relação aos 10 tipos únicos de HPV, a significância estatística foi obtida apenas para HPV 31.
Tabela 4: Resultados para CIN 2/3 ou AIS em indivíduos † naïve para tipos específicos de HPV (resultados no final do estudo)
Eficácia em mulheres de 24 a 45 anos
A eficácia de Gardasil em mulheres de 24 a 45 anos de idade foi avaliada em um ensaio clínico de Fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Protocolo 019, FUTURE III), que incluiu um total de 3.817 mulheres que estavam inscritas e vacinado sem pré-triagem para a presença de "infecção por HPV".
Os desfechos de eficácia primários incluíram a incidência combinada de infecção persistente (definição de 6 meses), verrugas genitais, lesões vulvares e vaginais, todos os graus de CIN, AIS e cânceres cervicais relacionados aos tipos de HPV. 6, 11, 16 ou 18 e relacionados aos tipos de HPV 16 ou 18. A duração mediana do acompanhamento para este estudo foi de 4,0 anos.
Eficácia em mulheres virgens aos tipos de HPV contidos na vacina
As análises de eficácia primária foram realizadas na população por protocolo (PPE) (ou seja, todas as 3 vacinações dentro de 1 ano da inscrição, nenhum desvio importante do protocolo do estudo e naïve para os tipos de HPV relevantes antes da dose 1 e até 1 mês após a dose 3 (Mês 7)). A eficácia foi medida da visita ao mês 7. No geral, 67% das mulheres eram virgens (PCR negativo e soronegativo) para todos os 4 tipos de HPV na inscrição. A eficácia do Gardasil contra a incidência combinada de infecção persistente, verrugas genitais, lesões vulvares e vaginais, todos os graus de CIN, AIS e cânceres cervicais relacionados ao HPV tipo 6, 11, 16 ou 18, foi de 88,7% (IC 95%: 78,1 - 94,8).
A eficácia do Gardasil contra a incidência combinada de infecção persistente, verrugas genitais, lesões da vulva e vagina, qualquer grau de CIN, AIS e câncer cervical relacionado aos tipos de HPV 16 ou 18 foi de "84,7% (IC 95%: 67,5 - 93,7).
Eficácia em mulheres com e sem infecção ou doença por HPV 6, 11, 16 ou 18 A população em análise conjunto completo (também conhecida como população ITT) incluiu mulheres que receberam pelo menos uma vacinação, independentemente do estado inicial de HPV no dia 1, e para as quais as contagens de casos começaram a partir do dia 1. Esta população é semelhante à população feminina em geral em comparação com a prevalência de Infecção ou doença por HPV na inscrição.
A eficácia de Gardasil contra a incidência combinada de infecção persistente, verrugas genitais, lesões da vulva e vagina, qualquer grau de CIN, AIS e câncer cervical relacionado aos tipos de HPV 6, 11, 16 ou 18 foi de 47,2% (IC de 95% : 33,5 - 58,2).
A eficácia de Gardasil contra a incidência combinada de infecção persistente, verrugas genitais, lesões da vulva e vagina, qualquer grau de CIN, AIS e câncer cervical relacionado aos tipos de HPV 16 ou 18, foi de 41,6% (IC 95%: 24,3 - 55,2).
Eficácia em mulheres (16 a 45 anos) com evidência de infecção anterior com um tipo de vacina (soropositiva) HPV que não era mais detectável no início da vacinação (PCR negativo)
Em análises post hoc de indivíduos (que receberam pelo menos uma dose da vacina) com evidência de infecção anterior com um tipo de vacina (soropositivo) que não era mais detectável (PCR negativo) no início da vacinação, a eficácia do Gardasil na prevenção de condições devido à recorrência do mesmo tipo de HPV foi de 100% (IC 95%: 62,8 - 100,0; 0 vs. 12 casos [n = 2.572 indivíduos dos estudos combinados conduzidos em mulheres jovens]) nas comparações de CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 e verrugas genitais relacionadas ao HPV 6, 11, 16 e 18 em mulheres de 16 a 26 anos. A eficácia foi de 68,2% (IC 95%: 17,9 - 89,5; 6 vs. 20 casos [n = 832 indivíduos de estudos conduzidos em mulheres jovens e adultas combinadas]) contra infecções persistentes relacionadas ao HPV 16 e 18 em mulheres com idade entre 16 e 45 anos.
Eficácia em homens de 16 a 26 anos
A eficácia foi avaliada contra verrugas genitais externas, neoplasia intraepitelial peniana / perineal / perianal grau 1/2/3 e infecção persistente, relacionada aos tipos de HPV 6, 11, 16, 18.
A eficácia de Gardasil em homens com idade entre 16 e 26 anos foi avaliada em 1 estudo clínico de Fase III randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Protocolo 020), que incluiu um total de 4.055 homens que foram inscritos e vacinados sem pré-triagem para Infecção por HPV. A duração média do acompanhamento foi de 2,9 anos.
A eficácia contra neoplasia intraepitelial anal (graus AIN 1/2/3) e câncer anal, e infecção intra-anal persistente, foi avaliada em um subgrupo de 598 homens (GARDASIL = 299; placebo = 299), pertencentes ao Protocolo 020, que auto-relataram relações sexuais com outros homens (população HSH).
A população de HSH tem um risco maior de infecção anal por HPV do que a população em geral; um benefício absoluto da vacinação em termos de prevenção do câncer anal na população em geral é considerado muito baixo.
A infecção por VIH foi um critério de exclusão (ver também secção 4.4).
Eficácia em homens virgens de vacina com tipos de HPV
As análises de eficácia primária, no que diz respeito aos tipos de HPV contidos na vacina (HPV 6, 11, 16, 18), foram realizadas na população por protocolo (PPE - ou seja, todas as 3 vacinações dentro de 1 ano de inscrição, sem desvio mais alto por protocolo do estudo e naïve para os tipos relevantes de HPV antes da dose 1 e até 1 mês após a dose 3 (Mês 7)). A eficácia foi medida a partir da consulta no mês 7. No geral l "83% dos homens (87% dos indivíduos heterossexuais e 61 % dos indivíduos pertencentes à população HSH) eram virgens (PCR negativo e soronegativo) para todos os 4 tipos de HPV no momento da inscrição.
Neoplasia intraepitelial anal de grau 2/3 (NIA) (displasia moderada a grave) foi usada em ensaios clínicos como um marcador clínico substituto para câncer anal.
Os resultados de eficácia para os desfechos relevantes analisados no final do estudo (duração mediana de acompanhamento = 2,4 anos) na população por protocolo são apresentados na Tabela 5. A eficácia contra PIN de grau 1/2/3 não foi demonstrada.
Tabela 5: Eficácia de Gardasil contra lesões genitais externas na população PPE * de homens com idade entre 16 e 26 anos
* os indivíduos incluídos na população PPE receberam todas as 3 vacinações dentro de 1 ano da inscrição, não tiveram grandes desvios do protocolo do estudo e eram virgens de tipos relevantes de HPV antes da dose 1 e até 1 mês após a dose 3 (Mês 7).
No final da análise do estudo com relação às lesões anais na população HSH (duração mediana de acompanhamento 2,15 anos), o efeito preventivo contra AIN 2/3 relacionado aos tipos de HPV 6, 11, 16, 18 é 74,9 % (IC de 95%: 8,8 - 95,4; 3/194 casos vs 13/208) e contra AIN 2/3 relacionado aos tipos de HPV 16 ou 18 foi de 86,6% (IC de 95%: 0,0 - 99,7; 1/194 casos vs 8 / 208).
A duração da proteção contra o câncer anal é atualmente desconhecida. No estudo de extensão de longo prazo do Protocolo 020 para homens de 16-26 anos de idade, na população por protocolo de homens vacinados com Gardasil no estudo de base, nenhum caso de doença por HPV (verrugas genitais relacionadas ao HPV 6/11, externas lesões genitais de HPV 6/11/16/18 e AIN de qualquer grau de HPV 6/11/16/18 na população de HSH) foram observadas até aproximadamente 6 anos.
Eficácia em homens com ou sem infecção ou doença anterior por HPV 6, 11, 16 ou 18
A população em análise conjunto completo (também conhecida como população ITT) incluiu homens que receberam pelo menos uma vacinação, independentemente do estado inicial de HPV no dia 1, e para os quais as contagens de casos começaram a partir do dia 1. Esta população é semelhante à população geral masculina adulta em relação a a prevalência de infecção ou doença por HPV no momento da inscrição.
A eficácia do Gardasil contra as verrugas genitais externas do HPV 6, 11, 16, 18 foi de 68,1% (IC de 95%: 48,8 - 79,3).
A eficácia de Gardasil contra HPV 6, 11, 16 ou 18 e AIN 2/3 relacionada a HPV 16 e 18 no subestudo MSM foi de 54,2%, respectivamente (IC de 95%: 18,0 - 75, 3; 18/275 casos vs 39 / 276 casos) e 57,5% (95% CI: -1,8 - 83,9; 8/275 casos vs 19/276 casos).
Proteção contra o impacto geral das doenças do HPV em homens com idade entre 16 e 26 anos
O impacto de Gardasil no risco geral de lesão genital externa foi avaliado após a primeira dose em 2.545 indivíduos inscritos no estudo de eficácia de Fase III (Protocolo 020). Entre os homens que eram virgens de 14 tipos comuns de HPV, a administração de Gardasil foi reduzida a incidência de lesões genitais externas relacionadas aos tipos de HPV contidos ou não na vacina por 81,5% (IC 95%: 58,0 - 93,0).
Na população em análise conjunto completo (FAS) o benefício da vacina em relação à incidência geral de lesões genitais externas (EGL) foi menor, com redução de 59,3% (IC 95%: 40,0 - 72,9), uma vez que Gardasil não tem influência no curso da infecção ou doenças já presente no início da vacinação.
Impacto nas biópsias e procedimentos terapêuticos conclusivos
O impacto do Gardasil na taxa de biópsias realizadas e tratamentos EGL, independentemente dos tipos de HPV, foi avaliado em 2.545 indivíduos inscritos no Protocolo 020. Na população HPVnaïve (naïve para os 14 tipos comuns de HPV), Gardasil reduziu a porcentagem de homens que fizeram biópsia de 54,2% (IC 95%: 28,3 - 71,4) e o percentual dos que foram tratados 47,7% (IC 95%: 18,4 - 67,1) ao final do estudo. Na população com SAF, a redução correspondente foi de 45,7% ( IC 95%: 29,0 - 58,7) e 38,1% (IC 95%: 19,4 - 52,6).
Imunogenicidade
Teste para medir a resposta imunológica
Um nível mínimo de anticorpos associado à proteção não foi identificado para vacinas contra o HPV. A imunogenicidade do Gardasil foi avaliada em 20.132 meninas e mulheres com idade entre 9 e 26 anos (Gardasil n = 10.723; placebo n = 9.409), em 5.417 meninos e homens com idade entre 9 e 26 anos (Gardasil n = 3.109; placebo n = 2.308), e em 3.819 mulheres com idades entre 24 e 45 anos (Gardasil n = 1.911; placebo n = 1.908).
Para avaliar a imunogenicidade para cada tipo contido na vacina, imunoensaios específicos do tipo foram usados, em particular o Ensaio Competitivo baseado na tecnologia Luminex (cLIA) com padrões específicos do tipo. Este ensaio mede anticorpos contra um único epítopo neutralizante para cada tipo específico de HPV.
Respostas imunológicas ao Gardasil 1 mês após a dose 3
Em estudos clínicos conduzidos em mulheres de 16 a 26 anos, 99,8%, 99,8%, 99,8% e 99,5% dos indivíduos que receberam Gardasil mostraram ser soropositivos, respectivamente. Anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18, dentro de 1 mês após a dose 3. No estudo clínico em mulheres de 24 a 45 anos, 98,4%, 98,1%, 98,8% e 97,4% dos indivíduos que receberam Gardasil apresentaram soropositividade ao anti-HPV 6 , anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18, respectivamente, por 1 mês após a dose 3. Em estudos clínicos em homens de 16 a 26 anos, 98,9%, 99,2%, 98,8% e 97,4% de indivíduos que receberam Gardasil tornaram-se soropositivos para HPV 6, HPV 11, HPV 16 e HPV 18, respectivamente, 1 mês após a dose 3. Gardasil induziu uma "alta média geométrica de títulos de anticorpos anti-HPV (GMTs) 1 mês após a dose 3 em todos faixas etárias avaliadas.
Conforme esperado para mulheres de 24 a 45 anos (Protocolo 019), os títulos de anticorpos foram menores do que os observados em mulheres jovens de 16 a 26 anos. Os níveis de anti-HPV em indivíduos do grupo de placebo que contraíram uma infecção por HPV (soropositivos e PCR negativos) foram substancialmente mais baixos do que os níveis induzidos pela vacina.
Além disso, os níveis de anti-HPV (GMTs) em indivíduos vacinados permaneceram no valor de corte de soro ou acima dele durante acompanhamento estudos de Fase III de longo prazo (consulte a seção sobre Persistência da resposta imune Gardasil em estudos clínicos).
"Ponte" da eficácia do Gardasil entre mulheres e meninas
Um estudo clínico (Protocolo 016) comparou a imunogenicidade de Gardasil em meninas com idade entre 10 e 15 anos com a observada em mulheres com idade entre 16 e 23 anos. 100% mostraram soropositividade para todos os sorotipos contidos na vacina em 1 mês após a dose 3.
A Tabela 6 fornece uma comparação dos GMTs anti-HPV 6, 11, 16 e 18 observados 1 mês após a dose 3 em meninas de 9 a 15 anos versus aqueles observados em mulheres de 16 a 26 anos.
Tabela 6: Ponte de imunogenicidade entre meninas de 9 a 15 anos e mulheres de 16 a 26 anos (população por protocolo) com base em títulos medidos pelo método cLIA
As respostas anti-HPV no 7º mês em meninas de 9 a 15 anos não foram inferiores às respostas anti-HPV em mulheres de 16-26 anos para as quais a eficácia foi definida em estudos de fase III. A imunogenicidade estava relacionada à idade e no 7º mês anti-HPV os níveis foram significativamente mais elevados em indivíduos mais jovens com menos de 12 anos de idade em comparação com os mais velhos.
Com base nesta ponte de imunogenicidade, a eficácia de Gardasil em meninas com idades entre 9 e 15 é extrapolada.
"Ponte" da eficácia do Gardasil entre homens e meninos
Três estudos clínicos (Protocolos 016, 018 e 020) foram usados para comparar a imunogenicidade de Gardasil em meninos de 9 a 15 anos em relação a homens de 16 a 26 anos. No grupo vacinado, desde 97, 4 a 99,9% apresentaram soropositividade para todos os sorotipos contidos na vacina dentro de 1 mês a partir da dose 3.
A Tabela 7 compara os GMTs anti-HPV 6, 11, 16 e 18, em meninos de 9 a 15 anos contra aqueles em homens de 16 a 26 anos, 1 mês após a dose 3.
Tabela 7: Ponte de imunogenicidade entre meninos de 9 a 15 anos e homens mais velhos entre 16 e 26 anos (população por protocolo) com base em títulos medidos pelo método cLIA
GMT - título geométrico médio em mMU / ml (mMU = unidades mili-Merck)
As respostas anti-HPV no mês 7 para meninos de 9 a 15 anos não foram inferiores às respostas anti-HPV observadas em homens de 16 a 26 anos para os quais a eficácia foi estabelecida em estudos de Fase III. A imunogenicidade estava relacionada à idade e os níveis de anti-HPV no mês 7 foram significativamente maiores em indivíduos mais jovens.
Com base nesta ponte de imunogenicidade, a eficácia de Gardasil em crianças com idade entre 9 e 15 anos é deduzida.
Persistência da resposta imune Gardasil em estudos clínicos
Para mulheres com idades entre 16-26 anos, o acompanhamento de imunogenicidade mais longo foi no Protocolo 007, onde anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMTs foram observados, no mês 7. GMTs diminuíram durante Mês 24 e então estabilizado até pelo menos Mês 60. A duração exata da imunidade após um esquema de 3 doses não foi estabelecida.
Em estudos de fase III em mulheres de 16 a 26 anos de idade, no final do estudo, 90%, 95%, 98% e 60% dos indivíduos que receberam Gardasil na população por protocolo avaliada para imunogenicidade eram, respectivamente, anti- HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti HPV 18 soropositivos pelo teste cLIA.
No estudo de fase III em mulheres de 24 a 45 anos, após um acompanhamento médio de 4,0 anos, 91,5%, 92,0%, 97,4% e 47,9% dos indivíduos que receberam Gardasil na população por protocolo avaliada para imunogenicidade eram anti -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti HPV 18 soropositivos com o teste cLIA, respectivamente.
Homens vacinados com Gardasil aos 16-26 anos de idade no estudo de base do Protocolo 020 serão acompanhados por até 10 anos no estudo de extensão. Dependendo do tipo de HPV, 48-97% e 82-100% dos indivíduos foram considerados soropositivos com os testes cLIA e IgG LIA 6 anos após a vacinação, respectivamente.
No acompanhamento de longo prazo em mulheres de 16 a 45 anos e em homens de 16 a 26 anos, indivíduos que eram soronegativos para anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, medido com o cLIA teste, ao final do estudo, ainda estavam protegidos contra as manifestações clínicas da doença.
Evidência de respostas anamnésticas (memória imunológica)
A evidência de uma resposta anamnéstica foi observada em mulheres vacinadas que eram soropositivas para tipos relevantes de HPV antes da vacinação. Além disso, um subgrupo de mulheres vacinadas que receberam uma dose adicional de Gardasil 5 anos após o início do esquema de vacinação. forte resposta anamnéstica com níveis de GMTs anti-HPV superiores aos observados um mês após a dose 3.
Sujeitos infectados com HIV
Um estudo acadêmico documentando a segurança e imunogenicidade do Gardasil foi conduzido em 126 indivíduos infectados pelo HIV com idades entre 7 e 12 anos (incluindo 96 vacinados com Gardasil). A soroconversão para todos os quatro antígenos ocorreu em mais de 96% dos indivíduos. Os GMTs foram ligeiramente mais baixos do que relatado em outros estudos em indivíduos da mesma idade sem infecção por HIV. A relevância clínica da resposta secundária é desconhecida. O perfil de segurança foi semelhante. ao de indivíduos sem HIV em outros estudos. Os níveis medidos de CD4 ou RNA do HIV no plasma não foram afetados pela vacinação.
Resposta imune ao Gardasil usando um esquema de 2 doses em indivíduos de 9 a 13 anos de idade
Um estudo clínico mostrou que entre as meninas que receberam 2 doses da vacina contra o HPV com 6 meses de intervalo, as respostas dos anticorpos a 4 tipos de HPV um mês após a última dose não foram menores do que as respostas observadas entre as mulheres jovens. Que receberam 3 doses da vacina dentro 6 meses.
No mês 7, na população por protocolo, a resposta imune em meninas de 9 a 13 anos de idade (n = 241) que receberam 2 doses de Gardasil (em 0,6 meses) não foi menor e numericamente maior do que a resposta em mulheres 16 aos 26 anos de idade (n = 246) que receberam 3 doses de Gardasil (aos 0, 2, 6 meses).
No acompanhamento de 36 meses, os GMTs em meninas (2 doses, n = 86) permaneceram não menos do que os GMTs em mulheres (3 doses, n = 86) para todos os 4 tipos de HPV.
No mesmo estudo, em meninas de 9 a 13 anos de idade, a resposta imune após um esquema de 2 doses foi numericamente menor do que um esquema de 3 doses (n = 248 no mês 7; n = 82 no mês 36). A relevância clínica dessas observações é desconhecida.
A duração da proteção de um esquema de 2 doses de Gardasil não foi estabelecida.
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
Não aplicável.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os estudos de toxicidade de dose única e de dose repetida e os estudos de tolerância local não revelaram qualquer risco particular para o ser humano.
Gardasil induziu respostas de anticorpos específicos contra HPV tipos 6, 11, 16 e 18 em ratas grávidas após injeções intramusculares únicas ou múltiplas. Os anticorpos para todos os quatro tipos de HPV foram transmitidos à prole durante a gestação e, possivelmente, durante a lactação. Não houve efeitos relacionados ao tratamento nos parâmetros de desenvolvimento, comportamento, capacidade reprodutiva ou fertilidade da prole.
A administração de Gardasil a ratos machos na dose humana completa (120 microgramas de proteína total) não teve efeito sobre a capacidade reprodutiva, incluindo fertilidade, contagem de esperma e motilidade, e não foram observadas alterações óbvias nos testículos. Histomorfologias relacionadas à vacina, nem efeitos no peso testicular.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Cloreto de Sódio
L-histidina
Polissorbato 80
Borato de sódio
Água para injetáveis
Para o adjuvante, consulte a seção 2.
06.2 Incompatibilidade
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Conservar no frigorífico (2 ° C - 8 ° C).
Não congele. Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para o proteger da luz.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Suspensão de 0,5 ml em frasco para injectáveis (vidro) com rolha (elastómero clorobutílico revestido com FluroTec ou Teflon) e tampa de plástico flip-off (selo de alumínio), em embalagens de 1, 10 ou 20 doses.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
A vacina deve ser usada conforme fornecida; nenhuma diluição ou reconstituição é necessária.
Deve ser administrada a dose total recomendada da vacina.
Agite bem antes de usar.A agitação cuidadosa imediatamente antes de usar é necessária para manter a vacina em suspensão.
Os medicamentos a serem administrados por via parentérica devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e descoloração antes da administração.
Não use a vacina na presença de partículas ou se a cor parecer estar alterada.
Uso do frasco de dose única
Retire a dose de 0,5 ml da vacina do frasco para injetáveis de dose única usando uma agulha estéril e uma seringa sem conservantes, desinfetantes e detergentes. Uma vez que o frasco para injetáveis de dose única tenha sido perfurado, a vacina deve ser retirada e usada imediatamente, e o frasco para injetáveis deve ser descartado.
Disposição
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, França
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/06/357/001
037311014
EU / 1/06/357/002
037311026
EU / 1/06/357/018
037311180
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 20 de setembro de 2006
Data da renovação mais recente: 22 de setembro de 2011
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Junho de 2014