Ingredientes ativos: Ezetimiba, Sinvastatina
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR comprimidos de 10 mg / 80 mg
Indicações Por que Goltor é usado? Para que serve?
GOLTOR contém as substâncias ativas ezetemibe e sinvastatina. GOLTOR é um medicamento usado para diminuir os níveis de colesterol total, colesterol "ruim" (colesterol LDL) e substâncias gordurosas chamadas triglicerídeos no sangue. Além disso, GOLTOR aumenta os níveis de colesterol "bom" (colesterol HDL).
GOLTOR atua de duas maneiras para reduzir o colesterol. A substância ativa ezetimiba reduz o colesterol absorvido no trato digestivo. O ingrediente ativo sinvastatina, que pertence à classe das "estatinas", inibe a produção do colesterol sintetizado pelo organismo.
O colesterol é uma das várias substâncias gordurosas encontradas na corrente sanguínea. O colesterol total é composto principalmente de colesterol LDL e colesterol HDL. O colesterol LDL é freqüentemente chamado de colesterol "ruim" porque pode se acumular nas paredes das artérias e formar placas. Com o tempo, esse acúmulo de placa pode levar ao estreitamento das artérias. Esse estreitamento pode diminuir ou bloquear o fluxo sanguíneo para órgãos vitais, como o coração e o cérebro. Esse bloqueio do fluxo sanguíneo pode causar um ataque cardíaco ou derrame.
O colesterol HDL é freqüentemente chamado de colesterol "bom" porque ajuda a evitar que o colesterol ruim se acumule nas artérias e protege contra doenças cardíacas.
Os triglicerídeos são outra forma de gordura no sangue que pode aumentar o risco de doenças cardíacas.
GOLTOR é usado em pacientes que não conseguem controlar seus níveis de colesterol apenas com dieta. Enquanto estiver a tomar este medicamento, deve continuar a seguir uma dieta para baixar o colesterol.
GOLTOR é usado como um complemento à sua dieta para reduzir o colesterol se você tiver:
- níveis elevados de colesterol no sangue (hipercolesterolemia primária) [heterozigotos familiares e não familiares] ou níveis elevados de gordura no sangue (hiperlipidemia mista):
- que não são bem controlados apenas por uma estatina;
- para o qual recebeu tratamento com estatina e ezetimiba em comprimidos separados;
- uma doença hereditária (hipercolesterolemia familiar homozigótica) que aumenta os níveis de colesterol no sangue. É possível que você também esteja sendo tratado com outros tratamentos.
GOLTOR não ajuda você a perder peso.
Contra-indicações Quando Goltor não deve ser usado
Não tome GOLTOR se:
- tem alergia (hipersensibilidade) à "ezetimiba, sinvastatina ou a qualquer outro componente deste medicamento
- atualmente tem problemas de fígado
- você está grávida ou amamentando
- está a tomar medicamento (s) com uma ou mais das seguintes substâncias ativas:
- itraconazol, cetoconazol, posaconazol ou voriconazol (usados para tratar infecções fúngicas)
- eritromicina, claritromicina ou telitromicina (usadas para tratar infecções)
- Inibidores da protease do HIV, como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir (os inibidores da protease do HIV são usados para tratar infecções por HIV)
- boceprevir ou telaprevir (usado para tratar infecções pelo vírus da hepatite C)
- nefazodona (usada para tratar a depressão)
- cobicistat
- gemfibrozil (usado para reduzir o colesterol)
- ciclosporina (frequentemente usada em pacientes com transplante de órgãos)
- danazol (um hormônio de fabricação humana usado para tratar a endometriose, uma condição na qual o revestimento do útero cresce fora do útero).
- está a tomar ou, nos últimos 7 dias, tomou ou recebeu um medicamento denominado ácido fusídico (utilizado para tratar infecções bacterianas).
Não tome mais do que 10 mg / 40 mg de GOLTOR se estiver a tomar lomitapida (usada para tratar uma doença grave e rara do colesterol genético).
Peça conselho ao seu médico se não tiver certeza se o medicamento que está usando é um dos listados acima.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Goltor
Diga ao seu médico:
- de todas as suas condições médicas, incluindo alergias.
- se consumir grandes quantidades de álcool ou se alguma vez teve doença hepática. Nesse caso, GOLTOR pode não ser adequado para você.
- se você vai fazer uma cirurgia. Pode ser necessário interromper o uso de GOLTOR por um curto período.
- se é asiático, uma vez que uma dose diferente pode ser apropriada para si.
O seu médico deve fazer um exame de sangue antes de você tomar GOLTOR e se você tiver sintomas de problemas de fígado enquanto estiver tomando GOLTOR. Essa análise é feita para saber se o fígado está funcionando corretamente.
O seu médico também pode solicitar exames de sangue para verificar a função hepática após o início da terapia com GOLTOR.
Enquanto estiver a ser tratado com este medicamento, o seu médico irá verificar cuidadosamente se não tem diabetes ou se não corre o risco de desenvolver diabetes. Você corre o risco de desenvolver diabetes se tiver níveis elevados de açúcar e gordura no sangue, se estiver acima do peso e tiver pressão alta.
Informe o seu médico se você tiver doença pulmonar grave. A administração de GOLTOR com fibratos (alguns tipos de medicamentos para baixar o colesterol) deve ser evitada, pois o uso de GOLTOR com fibratos não foi estudado.
Contacte o seu médico imediatamente se tiver dores musculares, sensibilidade muscular e fraqueza muscular de causas indeterminadas, uma vez que os problemas musculares podem, raramente, ser graves e conduzir a lesões do tecido muscular, causando danos renais e muito raramente ocorreram mortes. O risco de lesão muscular é maior com doses mais altas de GOLTOR, particularmente com a dose de 10 mg / 80 mg.
O risco de lesão muscular também é maior em alguns pacientes. Informe o seu médico se algum dos seguintes se aplica a você:
- tem problemas renais
- tem problemas de tireóide
- tem 65 anos ou mais
- é mulher
- já teve problemas musculares durante o tratamento com medicamentos para baixar o colesterol chamados "estatinas" (como sinvastatina, atorvastatina e rosuvastatina) ou fibratos (como gemfibrozil e bezafibrato)
- você ou sua família imediata tem uma doença muscular hereditária.
Além disso, informe o seu médico ou farmacêutico se você tiver fraqueza muscular constante. Testes e medicamentos adicionais podem ser necessários para diagnosticar e tratar essa condição.
Crianças e adolescentes
O uso de GOLTOR não é recomendado em crianças menores de 10 anos.
Interações Quais drogas ou alimentos podem modificar o efeito do Goltor
Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos com qualquer uma das seguintes substâncias ativas. Tomar GOLTOR com qualquer um dos medicamentos a seguir pode aumentar o risco de problemas musculares (alguns já foram mencionados acima na seção "Não tome GOLTOR se"):
- ciclosporina (frequentemente usada em pacientes que recebem um transplante de órgão)
- danazol (um hormônio artificial usado para tratar a endometriose, uma condição na qual o revestimento do útero cresce fora do útero)
- medicamentos com uma substância ativa, como itraconazol, cetoconazol, fluconazol, posaconazol ou voriconazol (usados para tratar infecções fúngicas)
- fibratos com ingredientes ativos como gemfibrozil e bezafibrato (usados para reduzir o colesterol)
- eritromicina, claritromicina, telitromicina ou ácido fusídico (usados para tratar infecções bacterianas). Não tome ácido fusídico enquanto estiver usando este medicamento. Veja também o parágrafo 4 deste folheto.
- Inibidores da protease do HIV, como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir (usados para tratar a AIDS)
- boceprevir ou telaprevir (usado para tratar infecções pelo vírus da hepatite C)
- nefazodona (usada para tratar a depressão)
- medicamentos com a substância ativa cobicistate
- amiodarona (usada para tratar um batimento cardíaco irregular)
- verapamil, diltiazem ou amlodipina (usados para tratar pressão alta, dor no peito associada a doenças cardíacas ou outras doenças cardíacas)
- lomitapida (usada para tratar uma condição séria e rara de colesterol genético
- altas doses (1 g ou mais por dia) de niacina ou ácido nicotínico (também usado para reduzir o colesterol)
- colchicina (usada para tratar a gota).
Para além dos medicamentos listados acima, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem receita médica. Em particular, informe o seu médico se você estiver tomando algum dos seguintes:
- medicamentos com um ingrediente ativo para prevenir a formação de coágulos sanguíneos, como varfarina, fluindiona, fenprocumon ou acenocumarol (anticoagulantes)
- colestiramina (também usada para reduzir o colesterol), pois afeta a maneira como GOLTOR atua
- fenofibrato (também usado para reduzir o colesterol)
- rifampicina (usada para tratar a tuberculose).
Você também deve informar a qualquer médico que esteja prescrevendo um novo medicamento que você está tomando GOLTOR.
GOLTOR com comida e bebida
O suco de toranja contém uma ou mais substâncias que alteram o metabolismo de alguns medicamentos, incluindo GOLTOR. O consumo de suco de toranja deve ser evitado, pois pode aumentar o risco de problemas musculares.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não use GOLTOR se estiver grávida, se pretende engravidar ou se suspeita de gravidez. Se você engravidar enquanto estiver tomando GOLTOR, pare de tomá-lo imediatamente e entre em contato com o seu médico. GOLTOR não deve ser usado durante a amamentação porque não se sabe se o medicamento passa para o leite humano.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução e utilização de máquinas
Não se espera que GOLTOR interfira com sua capacidade de dirigir ou usar máquinas. No entanto, deve-se ter em mente que algumas pessoas experimentaram tonturas após tomar GOLTOR.
GOLTOR contém lactose
Os comprimidos de GOLTOR contêm um açúcar, lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dosagem e método de uso Como usar Goltor: Dosagem
O seu médico determinará qual dosagem do comprimido é adequada para você, com base no seu tratamento atual e no seu perfil de risco.
Os comprimidos não se partem e não devem ser divididos.
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
- Antes de começar a tomar GOLTOR, você já deve ter seguido uma dieta para reduzir seus níveis de colesterol.
- Durante o tratamento com GOLTOR, você deve continuar a seguir esta dieta para reduzir seu colesterol.
Adultos: a dose é de 1 comprimido de GOLTOR por via oral uma vez ao dia.
Utilização em adolescentes (10 a 17 anos de idade): A dose é de 1 comprimido de GOLTOR por via oral uma vez ao dia (não deve ser excedida uma dose máxima de 10 mg / 40 mg uma vez ao dia).
A dose de 10 mg / 80 mg de GOLTOR só é recomendada em pacientes adultos com níveis de colesterol muito elevados e com alto risco de doença cardíaca que não tenham atingido o nível de colesterol ideal com as doses mais baixas.
Tome GOLTOR à noite. Você pode tomá-lo com ou sem alimentos.
Se o seu médico prescreveu GOLTOR com outro medicamento para baixar o colesterol contendo a substância ativa colestiramina ou qualquer outro agente sequestrante de ácidos biliares, você deve tomar GOLTOR pelo menos 2 horas antes ou 4 horas depois de tomar o agente sequestrante de ácidos biliares.
Se você esquecer de tomar GOLTOR
- não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido esquecido, apenas tome a sua dose normal de GOLTOR no dia seguinte à hora habitual.
Se você parar de tomar GOLTOR
- fale com o seu médico ou farmacêutico porque o seu colesterol pode aumentar novamente. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Overdose O que fazer se você tiver tomado Goltor demais
Se você tomar mais GOLTOR do que deveria, entre em contato com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Goltor
Como todos os medicamentos, GOLTOR pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham (ver seção 2 O que você precisa saber antes de tomar GOLTOR).
Os seguintes efeitos colaterais comuns foram relatados (podem afetar até 1 em 10 pessoas):
- dores musculares
- aumentos nos valores de exames laboratoriais de sangue para função hepática (transaminase) e / ou muscular (CK)
Os seguintes efeitos colaterais incomuns foram relatados (podem afetar até 1 em 100 pessoas):
- aumentos nos valores dos exames de sangue relacionados à função hepática; aumentos nos valores de ácido úrico no sangue; aumento no tempo que leva para o sangue coagular; presença de proteínas na urina; diminuição do peso corporal
- tontura dor de cabeça; sensação de formigueiro
- dor abdominal; indigestão; flatulência; náusea; Ele vomitou; inchaço abdominal; diarréia; boca seca; dor de estômago
- irritação na pele; coceira; urticária
- dor nas articulações; dor muscular, sensibilidade; fraqueza ou espasmos; dor de pescoço; dor nos braços ou pernas; dores nas costas • cansaço ou fraqueza invulgar; sensação de cansaço; dor no peito; inchaço, especialmente das mãos e pés
- distúrbio do sono; dificuldade em adormecer
Além disso, os seguintes efeitos colaterais foram relatados em pessoas que tomam GOLTOR ou medicamentos contendo as substâncias ativas ezetimiba ou sinvastatina:
- baixo número de glóbulos vermelhos (anemia); diminuição do número de células sanguíneas, o que pode causar hematomas / sangramento (trombocitopenia)
- perda de sensibilidade ou fraqueza nos braços e pernas; memória fraca; perda de memória; confusão
- problemas respiratórios, incluindo tosse persistente e / ou falta de ar ou febre
- constipação
- inflamação do pâncreas, muitas vezes com forte dor abdominal
- inflamação do fígado com os seguintes sintomas: amarelecimento da pele e dos olhos; coceira; urina de cor escura ou fezes de cor clara; sensação de cansaço ou fraqueza; perda de apetite; insuficiência hepática; pedras na vesícula biliar ou inflamação da vesícula biliar (que pode causar dor abdominal, náuseas e vômitos)
- perda de cabelo; erupção cutânea vermelha elevada, às vezes com lesões em formato de alvo (eritema multiforme)
- uma reação de hipersensibilidade que incluiu algumas das seguintes características: hipersensibilidade (reações alérgicas incluindo inchaço da face, lábios, língua e / ou garganta que podem causar dificuldade em respirar ou engolir e requer tratamento imediato, dor ou inflamação nas articulações, inflamação do sangue vasos, hematomas, erupções cutâneas e inchaço, urticária, sensibilidade da pele ao sol, febre, rubor, falta de ar e enjoo, sintomas semelhantes ao lúpus (que incluem erupção cutânea, problemas de pele) articulações e efeitos nos glóbulos brancos).
- dor muscular; sensibilidade; fraqueza muscular ou cãibras; lesões musculares; problemas de tendão, às vezes complicados por ruptura do tendão.
- apetite diminuído
- ondas de calor; pressão alta
- dor
- disfunção erétil
- depressão
- mudanças em alguns valores de exames de sangue relacionados à função hepática
Possíveis efeitos colaterais adicionais relatados com algumas estatinas:
- distúrbios do sono, incluindo pesadelos
- dificuldades sexuais
- diabetes. É mais provável que você tenha níveis elevados de açúcar e gordura no sangue, excesso de peso e pressão alta. O seu médico irá monitorizá-lo durante o tratamento com este medicamento.
- dor muscular, sensibilidade ou fraqueza constantes que podem não desaparecer após a interrupção do GOLTOR (frequência desconhecida).
Contacte o seu médico imediatamente se tiver dores musculares, sensibilidade muscular e fraqueza muscular de causas indeterminadas, uma vez que os problemas musculares podem, raramente, ser graves e conduzir a lesões do tecido muscular, causando danos renais e muito raramente ocorreram mortes.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação em: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem após “VAL”.
Não armazene os comprimidos GOLTOR em temperaturas acima de 30 ° C.
Blisters: Conservar na embalagem original para proteger o medicamento da luz e da humidade.
Frascos: Mantenha os frascos bem fechados para proteger o medicamento da luz e umidade.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que GOLTOR
As substâncias ativas de GOLTOR são a ezetimiba e a sinvastatina.
Cada comprimido contém 10 mg de ezetimiba e 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg de sinvastatina.
Os outros componentes são: butilhidroxianisol, ácido cítrico mono-hidratado, croscarmelose sódica, hipromelose, lactose mono-hidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, propilgalato.
Descrição da aparência de GOLTOR e conteúdo da embalagem
GOLTOR está disponível em comprimidos brancos a esbranquiçados em forma de cápsula com o código "311", "312", "313" ou "315" em um dos lados. Os comprimidos não se partem e não devem ser divididos.
GOLTOR está disponível em embalagens de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, embalagens múltiplas contendo 98 (2 embalagens de 49), 100 ou 300 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS DE GOLTOR
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 10 mg de ezetimiba e 10, 20, 40 ou 80 mg de sinvastatina.
Excipiente (s):
Cada comprimido de 10 mg / 10 mg contém 58,2 mg de lactose mono-hidratada.
Cada comprimido de 10 mg / 20 mg contém 126,5 mg de lactose mono-hidratada.
Cada comprimido de 10 mg / 40 mg contém 262,9 mg de lactose mono-hidratada.
Cada comprimido de 10 mg / 80 mg contém 535,8 mg de lactose mono-hidratada.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Tábua.
Comprimidos em forma de cápsula brancos a esbranquiçados com o código "311", "312", "313" ou "315" num dos lados.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Hipercolesterolemia
GOLTOR é indicado como um complemento à dieta em pacientes com hipercolesterolemia primária (heterozigotos familiares e não familiares) ou com hiperlipidemia mista onde o uso de um produto de combinação é indicado:
• pacientes não controlados de forma adequada apenas com estatina;
• pacientes já tratados com estatina e ezetimiba.
GOLTOR contém ezetimiba e sinvastatina. A sinvastatina (20-40 mg) demonstrou reduzir a frequência de acontecimentos cardiovasculares (ver secção 5.1). Um efeito benéfico da ezetimiba na morbidade e mortalidade cardiovascular ainda não foi demonstrado.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica (IF homozigótica)
GOLTOR é indicado como um complemento à dieta em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Os pacientes também podem ser submetidos a medidas terapêuticas adicionais (por exemplo, aférese de lipoproteína de baixa densidade [LDL]).
04.2 Posologia e método de administração
Hipercolesterolemia
O paciente deve seguir um regime alimentar adequado de baixo teor de gordura e deve continuar a dieta durante o tratamento com GOLTOR.
O medicamento deve ser administrado por via oral. O intervalo de dosagem de GOLTOR é de 10 mg / 10 mg / dia a 10 mg / 80 mg / dia à noite. As dosagens podem não estar disponíveis em todos os estados membros. A dose usual é de 10 mg / 20 mg / dia. O 10 mg / 40 mg / dia administrado à noite em dose única. A dose de 10 mg / 80 mg só é recomendada em pacientes com hipercolesterolemia grave e com alto risco de complicações cardiovasculares que não atingiram os objetivos terapêuticos com doses mais baixas e quando o espera-se que os benefícios superem os riscos potenciais (ver seções 4.4 e 5.1).
O nível de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), o risco de doença cardíaca coronária e a resposta do paciente à terapia para redução do colesterol atual devem ser considerados no início do tratamento ou quando a dose é alterada.
A dose de GOLTOR deve ser individualizada com base na eficácia reconhecida das diferentes dosagens de GOLTOR (ver seção 5.1, Tabela 1) e na resposta à terapia para redução do colesterol em andamento. Ajustes da dose, se necessário, devem ser feitos em intervalos. menos de 4 semanas GOLTOR pode ser administrado com ou sem as refeições. O comprimido não deve ser dividido.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica
A dose inicial recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é GOLTOR 10 mg / 40 mg / dia à noite. A dose de 10 mg / 80 mg só é recomendada quando se espera que os benefícios superem os riscos potenciais (ver acima; secções 4.3 e 4.4). GOLTOR pode ser usado nesses pacientes como um adjuvante para outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese de LDL) ou se tais tratamentos não estiverem disponíveis.
Administração concomitante com outros medicamentos
A administração de GOLTOR deve ocorrer ≥ 2 horas antes ou ≥ 4 horas após a administração de um agente sequestrante de ácido biliar.
Em pacientes tomando amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem concomitantemente com GOLTOR, a dose de GOLTOR não deve exceder 10 mg / 20 mg / dia (ver seções 4.4 e 4.5).
Em doentes a receber doses hipolipemiantes de niacina (≥ 1 g / dia) concomitantemente com GOLTOR, a dose de GOLTOR não deve exceder 10 mg / 20 mg / dia (ver secções 4.4 e 4.5).
Uso em idosos
Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos (ver secção 5.2).
Uso em crianças e adolescentes
O início do tratamento deve ser realizado sob a supervisão de um especialista.
Adolescentes ≥ 10 anos (estado puberal: meninos em estágio II de Tanner e superior e meninas com menarca há pelo menos um ano): A experiência clínica em pacientes pediátricas e adolescentes (10 a 17 anos) é limitada. a dose é de 10 mg / 10 mg uma vez por dia à noite. O intervalo posológico recomendado é de 10 mg / 10 mg até um máximo de 10 mg / 40 mg / dia (ver secções 4.4 e 5.2).
Crianças
Use em caso de lesão hepática
Não é necessário ajuste de dose em casos de insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh 5 a 6). O tratamento com GOLTOR não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh 7 a 9) ou grave. (Pontuação de Child-Pugh> 9 ), (consulte as seções 4.4 e 5.2).
Use em caso de dano renal
Não é necessária modificação da dose em pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular estimada ≥60 ml / min / 1,73 m2). Em doentes com doença renal crónica e taxa de filtração glomerular estimada 2, a dose recomendada de GOLTOR é de 10/20 mg uma vez por dia à noite (ver secções 4.4, 5.1 e 5.2). Doses mais altas devem ser administradas com cautela.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à ezetimiba, sinvastatina ou a qualquer um dos excipientes.
Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6).
Doença hepática ativa ou valores elevados, persistentes e indeterminados de transaminases séricas.
A administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC aproximadamente 5 vezes ou mais) (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nelfinavir), boceprevir (telaprevir), boceprevir (telaprevir) e telaprevir. consulte as seções 4.4 e 4.5).
Administração concomitante de gemfibrozil, ciclosporina ou danazol (ver seções 4.4 e 4.5).
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Miopatia / rabdomiólise
Casos de miopatia e rabdomiólise foram relatados na experiência pós-comercialização com ezetimiba. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise estavam em terapia concomitante com ezetimiba e uma estatina. No entanto, rabdomiólise foi relatada muito raramente com ezetimiba e monoterapia. Muito raramente com a adição de ezetimiba a outros agentes sabidamente associados a um risco aumentado de rabdomiólise.
GOLTOR contém sinvastatina. A sinvastatina, como outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa miopatia, manifestando-se como dor muscular, sensibilidade ou fraqueza associada a elevações nos níveis de creatina quinase (CK) acima de 10 vezes o limite superior do normal. A miopatia às vezes se manifesta como rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria e muito raramente ocorreram resultados fatais. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma.
Tal como acontece com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia / rabdomiólise está relacionado à dose da sinvastatina. Em um banco de dados de ensaio clínico em que 41.413 pacientes foram tratados com sinvastatina, 24.747 (aproximadamente 60%) dos quais foram inscritos em estudos com uma mediana acompanhamento de pelo menos 4 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg / dia, respectivamente. Nestes estudos, os pacientes foram monitorados de perto e alguns medicamentos que interagiram foram excluídos.
Em um estudo clínico no qual pacientes com história de infarto do miocárdio foram tratados com sinvastatina 80 mg / dia (seguimento médio de 6,7 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% em comparação com uma incidência de 0,02% observada em pacientes tratados com 20 mg / dia. Aproximadamente metade destes casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1% (ver secções 4.8 e 5.1).
O risco de miopatia é maior em pacientes tratados com GOLTOR 10/80 mg do que com outras terapias baseadas em estatinas com eficácia semelhante na redução do LDL-C. Portanto, a dose de 10/80 mg de GOLTOR só deve ser usada em pacientes com hipercolesterolemia grave e alto risco de complicações cardiovasculares que não atingiram os objetivos do tratamento com doses mais baixas e quando se espera que os benefícios excedam os riscos potenciais. Em pacientes tratados com GOLTOR 10/80 mg para os quais um agente de interação é necessário, uma dose mais baixa de GOLTOR ou um regime alternativo de estatinas com menor potencial para interações medicamentosas deve ser usado (ver abaixo. Medidas para reduzir o risco de miopatia causada por interações medicamentosas e os parágrafos 4.2, 4.3 e 4.5).
Em um estudo clínico em que mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram randomizados para receber GOLTOR 10/20 mg por dia (n = 4.650) ou placebo (n = 4.620) (acompanhamento médio de 4,9 anos), l "incidência de miopatia foi de 0,2% para GOLTOR e 0,1% para placebo (ver secção 4.8).
Em um estudo clínico no qual pacientes com alto risco de doença cardiovascular foram tratados com sinvastatina 40 mg / dia (acompanhamento médio de 3,9 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,05% para pacientes. versus 0,24% para pacientes chineses (n = 5.468) .Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico seja chinesa, deve-se ter cautela ao prescrever GOLTOR para pacientes asiáticos e a menor dose deve necessariamente ser usada.
Funcionalidade reduzida de proteínas de transporte
A função reduzida das proteínas de transporte OATP hepáticas pode aumentar a exposição sistêmica ao ácido de sinvastatina e aumentar o risco de miopatia e rabdomiólise. A função prejudicada pode ocorrer tanto como resultado da inibição por interação de drogas (por exemplo, ciclosporina) e em pacientes portadores do genótipo c SLCO1B1. 521T> C.
Pacientes portadores do alelo do gene SLCO1B1 (c.521T> C) que codifica uma proteína OATP1B1 menos ativa têm exposição sistêmica aumentada ao ácido de sinvastatina e maior risco de miopatia. O risco de miopatia relacionado a uma dose alta (80 mg) de sinvastatina é de aproximadamente 1% em geral, sem teste genético. Com base nos resultados do estudo SEARCH, portadores homozigotos C (também chamados de CC) tratados com 80 mg têm uma 15% de risco de miopatia em um ano, enquanto o risco em portadores heterozigotos do alelo C heterozigoto (CT) é de 1,5%. O risco relativo é de 0,3% em pacientes que apresentam o genótipo mais comum (TT) (ver seção 5.2). Quando disponível, a genotipagem para a presença do alelo C deve ser considerada como parte da avaliação risco-benefício antes de prescrever sinvastatina 80 mg para pacientes individuais e em altas doses, naqueles com o genótipo CC, deve ser evitada. este gene na genotipagem não descarta a possibilidade de desenvolvimento de miopatia.
Medição dos níveis de creatina quinase
Os níveis de CK não devem ser medidos após exercícios extenuantes ou na presença de qualquer causa alternativa de aumento de CK, pois isso pode tornar os dados difíceis de interpretar. Se os níveis de CK estiverem significativamente elevados na linha de base (mais de 5 vezes o limite superior do normal), eles devem ser medidos novamente em 5-7 dias para que os resultados sejam confirmados.
Antes do tratamento
Todos os pacientes que iniciam a terapia com GOLTOR ou aumentam a dose de GOLTOR devem ser informados sobre o risco de miopatia e instruídos a relatar qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade e fraqueza imediatamente.
Deve-se ter cautela em pacientes com fatores predisponentes para rabdomiólise. A fim de estabelecer um valor de referência de linha de base, o nível de CK deve ser medido antes de iniciar o tratamento nos seguintes casos:
• idosos (idade ≥ 65 anos)
• sexo feminino
• danos nos rins
• hipotireoidismo não controlado
• história pessoal ou familiar de distúrbios musculares hereditários
• história de episódios anteriores de toxicidade muscular com uma estatina ou fibrato
• abuso de álcool.
Nos casos acima, o risco que o tratamento acarreta deve ser pesado contra o possível benefício, e o monitoramento mais próximo do paciente é recomendado no caso de tratamento. Se o paciente teve experiência anterior de distúrbios musculares durante o tratamento com fibrato ou estatina, o tratamento com qualquer produto contendo estatina (como GOLTOR) deve ser iniciado com cautela. Se os níveis de CK estiverem significativamente elevados na linha de base (mais de 5 vezes o limite superior do normal), o tratamento não deve ser iniciado.
Durante o tratamento
Se o paciente relatar dor muscular, fraqueza ou cãibras durante o tratamento com GOLTOR, os níveis de CK devem ser medidos. No caso de níveis de CK significativamente elevados (maiores que 5 vezes o limite superior do normal), na ausência de exercícios extenuantes, a terapia deve ser descontinuada. A descontinuação do tratamento pode ser considerada em caso de sintomas musculares graves que causem desconforto diário, mesmo que os valores de CK permaneçam abaixo de 5 vezes o limite superior do normal.O tratamento deve ser interrompido se houver suspeita de miopatia por qualquer outro motivo.
Se os sintomas diminuírem e os níveis de CK voltarem ao normal, pode ser considerada a reintrodução de GOLTOR, ou outro produto contendo outra estatina, na dose mais baixa e sob monitoramento rigoroso.
Foi observada uma taxa de incidência mais elevada de miopatia em doentes titulados para 80 mg de sinvastatina (ver secção 5.1). Recomenda-se que os níveis de CK sejam medidos periodicamente, uma vez que podem ser úteis na identificação de casos subclínicos de miopatia. No entanto, não há certeza de que esse monitoramento irá prevenir a miopatia.
A terapia com GOLTOR deve ser interrompida temporariamente alguns dias antes da cirurgia eletiva principal e se qualquer condição médica ou cirúrgica importante se desenvolver.
Medidas para reduzir o risco de miopatia causada por interações medicamentosas (ver também seção 4.5)
O risco de miopatia e rabdomiólise é significativamente aumentado pelo uso concomitante de GOLTOR com inibidores potentes do CYP3A4 (como itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nefazprevirona). ), como com ciclosporina, danazol e gemfibrozil. A utilização destes medicamentos está contra-indicada (ver secção 4.3).
Devido à presença de sinvastatina em GOLTOR, o risco de miopatia e rabdomiólise também é aumentado pelo uso concomitante de outros fibratos, niacina em doses hipolipemiantes (≥ 1 g / dia) ou pelo uso concomitante de amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem com algumas doses de GOLTOR (ver seções 4.2 e 4.5). O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode aumentar quando GOLTOR é coadministrado com ácido fusídico (ver secção 4.5).
Consequentemente, no que diz respeito aos inibidores do CYP3A4, a utilização concomitante de GOLTOR com itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do VIH (p. Ex. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, contra telfitromicina (ver secções 4.3 e 4.5). Se a terapia com inibidores potentes do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) não puder ser evitada, o tratamento com GOLTOR deve ser descontinuado (e o uso de outra estatina deve ser considerado) durante. Além disso, deve-se ter cuidado ao combinar GOLTOR com alguns outros inibidores do CYP3A4 menos potentes: fluconazol, verapamil, diltiazem (ver secções 4.2 e 4.5) .A ingestão concomitante de sumo de toranja e GOLTOR deve ser evitada.
A sinvastatina não deve ser administrada concomitantemente com ácido fusídico. Têm havido notificações de rabdomiólise (incluindo algumas mortes) em doentes a receber esta associação (ver secção 4.5). Em pacientes nos quais o uso de ácido fusídico sistêmico é considerado essencial, o tratamento com estatinas deve ser descontinuado durante o tratamento com ácido fusídico. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem sintomas de fraqueza muscular, dor ou sensibilidade.
A terapia com estatinas pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais em que o uso sistêmico prolongado de ácido fusídico é necessário, por exemplo, para tratar infecções graves, a necessidade de co-administração de GOLTOR e ácido fusídico só deve ser avaliada caso a caso, sob estrita supervisão médica.
O uso concomitante de GOLTOR em doses acima de 10 mg / 20 mg por dia e niacina em doses hipolipemiantes (≥ 1 g / dia) deve ser evitado, a menos que o benefício clínico possa superar o risco aumentado de miopatia (ver seções 4.2 e 4.5 )
Casos raros de miopatia / rabdomiólise foram associados à administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e doses modificadoras de lipídios de niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / dia), os quais podem causar miopatia quando administrados isoladamente.
Em um estudo clínico (acompanhamento médio de 3,9 anos) envolvendo pacientes com alto risco de doença cardiovascular e com níveis de LDL-C bem controlados em 40 mg / dia de sinvastatina com ou sem ezetimiba 10 mg, não houve benefício adicional em desfechos cardiovasculares com a adição de doses modificadoras de lipídios de niacina (ácido nicotínico) (≥1 g / dia). Portanto, os médicos consideram a terapia combinada com sinvastatina e doses de niacina modificadora de lipídios (ácido nicotínico) (≥ 1 g / dia) ou Os produtos contendo niacina devem pesar cuidadosamente os benefícios e riscos potenciais e devem monitorar de perto os pacientes quanto a quaisquer sinais ou sintomas de dor muscular, sensibilidade ou fraqueza, particularmente durante os meses iniciais da terapia e quando as doses de um ou outro medicamento são aumentadas .
Além disso, neste estudo, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,24% para pacientes chineses tratados com sinvastatina 40 mg ou ezetimiba / sinvastatina 10/40 mg em comparação com 1,24% para pacientes chineses tratados com sinvastatina. 40 mg ou ezetimiba / sinvastatina 10 / 40 mg co-administrados com ácido nicotínico / laropiprant 2.000 mg / 40 mg de liberação modificada. Embora a única população asiática avaliada neste estudo clínico tenha sido a chinesa, uma vez que a incidência de miopatia é maior em pacientes chineses do que em pacientes não chineses, a administração concomitante de GOLTOR com doses de niacina (ácido nicotínico) pode modificar o perfil lipídico ( ≥ 1 g / dia) não é recomendado em pacientes asiáticos.
O acipimox está estruturalmente relacionado à niacina. Embora o acipimox não tenha sido estudado, o risco de efeitos tóxicos relacionados aos músculos pode ser semelhante ao da niacina.
O uso concomitante de GOLTOR em doses acima de 10 mg / 20 mg por dia e amiodarona, amlodipina, verapamil ou diltiazem deve ser evitado (ver seções 4.2 e 4.5).
Os doentes que tomam outros medicamentos conhecidos por terem um efeito inibidor moderado no CYP3A4 em doses terapêuticas quando usados concomitantemente com GOLTOR, particularmente com doses mais elevadas de GOLTOR, podem ter um risco aumentado de miopatia. Se GOLTOR for coadministrado com um inibidor moderado do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC em aproximadamente 2 a 5 vezes), pode ser necessário um ajuste da dose. Para alguns inibidores moderados do CYP3A4, por exemplo diltiazem, é recomendada uma dose máxima de 10/20 mg de GOLTOR (ver secção 4.2).
A segurança e eficácia de GOLTOR administrado com fibratos não foram estudadas. Há um risco aumentado de miopatia quando o uso concomitante de sinvastatina e fibratos (especialmente gemfibrozil) é usado. Portanto, o uso concomitante de GOLTOR e gemfibrozil é contra-indicado (ver seção 4.3) e o uso concomitante com outros fibratos não é recomendado (ver secção 4.5).
Enzimas hepáticas
Em estudos controlados de dosagem de combinação em que os doentes foram tratados com ezetimiba e sinvastatina, foram observados aumentos consecutivos nas transaminases (≥3 vezes o limite superior normal [LSN]) (ver secção 4.8).
Em um ensaio clínico controlado em que mais de 9.000 pacientes com doença renal crônica foram randomizados para receber GOLTOR 10/20 mg por dia (n = 4.650) ou placebo (n = 4.620) (período de acompanhamento médio de 4,9 anos), a incidência de elevações consecutivas das transaminases (> 3 vezes o LSN) foram 0,7% para GOLTOR e 0,6% para placebo (ver seção 4.8).
Recomenda-se que os testes de função hepática sejam realizados antes de iniciar o tratamento com GOLTOR e, posteriormente, quando clinicamente indicado. Os pacientes titulados para a dose de 10 mg / 80 mg devem ser submetidos a um teste adicional antes da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 10 mg / 80 mg e periodicamente depois disso (por exemplo, a cada seis meses) durante o primeiro ano de tratamento. Deve-se prestar atenção especial aos pacientes que desenvolvem elevações nas transaminases séricas e, nesses pacientes, os exames de sangue devem ser repetidos imediatamente e realizados com maior frequência a partir de então. Se os níveis de transaminases mostrarem evidência de progressão, particularmente se subirem para 3 vezes o LSN e forem persistentes, o tratamento com medicamentos deve ser descontinuado. Observe que a ALT pode surgir do músculo, portanto, um aumento na ALT e CK pode indicar miopatia (ver acima Miopatia / rabdomiólise).
Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes tomando estatinas, incluindo sinvastatina. Se ocorrer lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com GOLTOR, interrompa a terapia imediatamente. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reinicie a terapia com GOLTOR.
GOLTOR deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades significativas de álcool.
Insuficiência Hepática
Devido aos efeitos desconhecidos do aumento da exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, GOLTOR não é recomendado (ver seção 5.2).
Diabetes mellitus
Algumas evidências sugerem que as estatinas, como um efeito de classe, aumentam a glicose no sangue e, em alguns pacientes, com alto risco de desenvolver diabetes, podem induzir um nível de hiperglicemia de modo que a terapia antidiabética seja apropriada.
Este risco, no entanto, é superado pela redução do risco vascular com o uso de estatinas e, portanto, não deve ser uma razão para interromper o tratamento com estatinas.
Pacientes em risco (glicose em jejum de 5,6 a 6,9 mmol / L, IMC> 30Kg / m2, níveis elevados de triglicerídeos, hipertensão) devem ser monitorados clínica e bioquimicamente de acordo com as diretrizes nacionais.
Pacientes pediátricos (10 a 17 anos de idade)
A segurança e eficácia da ezetimiba coadministrada com sinvastatina em pacientes de 10 a 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado em meninos adolescentes (estágio II de Tanner ou superior) e em meninas. pelo menos um ano.
Neste estudo controlado limitado, geralmente não houve efeito sobre o crescimento ou maturação sexual em meninos ou meninas adolescentes, ou qualquer efeito sobre a duração do ciclo menstrual em meninas. No entanto, os efeitos da ezetimiba durante um período de tratamento> 33 semanas no crescimento e maturação sexual não foram estudados (ver secções 4.2 e 4.8).
A segurança e eficácia da ezetimiba coadministrada com doses de sinvastatina superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em pacientes pediátricos de 10 a 17 anos de idade.
A ezetimiba não foi estudada em doentes com menos de 10 anos de idade ou em raparigas antes da menarca (ver secções 4.2 e 4.8).
A eficácia a longo prazo da terapia com ezetimiba em pacientes com menos de 17 anos de idade para reduzir a morbidade e mortalidade em adultos não foi estudada.
Pacotes
A segurança e eficácia da ezetimiba administrada com fibratos não foram estabelecidas (ver acima e as seções 4.3 e 4.5).
Anticoagulantes
Se GOLTOR for adicionado à varfarina, outro anticoagulante cumarínico ou fluindiona, a Razão Normalizada Internacional deve ser monitorada adequadamente (ver seção 4.5).
Doença pulmonar intersticial
Foram notificados casos de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, incluindo sinvastatina, especialmente com terapia de longo prazo (ver secção 4.8). Os sintomas podem incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração do estado geral de saúde (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de que um paciente desenvolveu doença pulmonar intersticial, a terapia com GOLTOR deve ser descontinuada.
Excipientes
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Interações farmacodinâmicas
Interações com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados isoladamente
O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, aumenta durante a administração concomitante de sinvastatina com fibratos. Além disso, uma "interação farmacocinética de sinvastatina com gemfibrozil causa um aumento nos níveis plasmáticos de sinvastatina (ver abaixo, Interações farmacocinéticas e seções 4.3 e 4.4). Casos raros de miopatia / rabdomiólise foram associados à administração concomitante de sinvastatina e doses modificadoras de lípidos de niacina (≥ 1 g / dia) (ver secção 4.4).
Os fibratos podem aumentar a excreção do colesterol na bílis, conduzindo à colelitíase Num estudo pré-clínico em cães, a ezetimiba aumentou o colesterol na vesícula biliar (ver secção 5.3). Embora a relevância destes dados pré-clínicos para humanos seja desconhecida, a administração concomitante de GOLTOR com fibratos não é recomendada (ver secção 4.4).
Interações farmacocinéticas
As recomendações de prescrição para agentes que interagem estão resumidas na tabela a seguir (mais detalhes estão incluídos no texto; consulte também as seções 4.2, 4.3 e 4.4).
Efeitos de outros medicamentos no GOLTOR
GOLTOR
Niacina: Em um estudo com 15 adultos saudáveis, o uso concomitante de GOLTOR (10 mg / 20 mg por dia por 7 dias) produziu um pequeno aumento nos valores médios de AUC de niacina (22%) e ácido nicotinúrico (19%), administrados como comprimidos de liberação prolongada de NIASPAN (1.000 mg por 2 dias e 2.000 mg por 5 dias tomados após um café da manhã com baixo teor de gordura). No mesmo estudo, o uso concomitante de NIASPAN resultou em um ligeiro aumento nos valores médios de AUC de ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), sinvastatina (20%) e ácido de sinvastatina (35%). (Ver seções 4.2 e 4.4).
Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com doses mais altas de sinvastatina.
Ezetimiba
Antiácidos: A administração concomitante de antiácidos diminuiu a taxa de absorção da ezetimiba, mas não teve efeito sobre a biodisponibilidade da ezetimiba. Esta diminuição na taxa de absorção não é considerada clinicamente significativa.
Colestiramina: a administração concomitante de colestiramina diminuiu a área média sob a curva (AUC) da ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glicuronídeo) em aproximadamente 55%. A redução adicional do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) devido à adição de GOLTOR à colestiramina pode ser diminuída por esta interação (ver secção 4.2).
Ciclosporina: Em um estudo de oito pacientes pós-transplante renal com depuração da creatinina> 50 ml / min em doses estáveis de ciclosporina, a administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba resultou em um aumento de 3,4 vezes (intervalo de 2,3 - 7,9 vezes) do AUC média da ezetimiba total em comparação com uma população de controle saudável de outro estudo tratada com ezetimiba isolada (n = 17). Em um estudo diferente, um paciente transplantado com insuficiência renal grave tratado com ciclosporina e vários outros medicamentos apresentou uma taxa de 12 vezes maior "exposição total" à ezetimiba em comparação com controles relacionados tratados apenas com ezetimiba. Em um estudo cruzado de dois períodos, em doze indivíduos saudáveis, a administração diária de 20 mg de ezetimiba por 8 dias com 100 mg de ciclosporina em dose única no dia 7 resultou em um aumento médio de 15% na AUC da ciclosporina (variação de um Redução de 10% e aumento de 51%) em comparação com uma dose única de 100 mg de ciclosporina isolada. Não foram realizados estudos controlados sobre o efeito da administração concomitante de ezetimiba na exposição à ciclosporina em pacientes com transplante renal. A administração concomitante de GOLTOR e ciclosporina está contra-indicada (ver seção 4.3).
Pacotes: A administração concomitante de fenofibrato ou gemfibrozil aumentou as concentrações totais de ezetimiba em aproximadamente 1,5 e 1,7 vezes, respectivamente. Embora estes aumentos não sejam considerados clinicamente significativos, a administração concomitante de GOLTOR com gemfibrozil está contra-indicada e com outros fibratos não é recomendada (ver secções 4.3 e 4.4).
Sinvastatina
A sinvastatina é um substrato do citocromo P450 3A4. Os inibidores potentes do citocromo P450 3A4 aumentam o risco de miopatia e rabdomiólise ao aumentar a concentração da atividade inibidora da HMG-CoA redutase no plasma durante a terapia com sinvastatina. Esses inibidores incluem itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir e nefazodona. Tempos de exposição do ácido da sinvastatina (o metabólito beta-hidroxiácido ativo). A telitromicina causou um aumento de 11 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina.
A combinação com itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona é contra-indicada, bem como com gemfibrozil e ciclosporclosil). Se o tratamento com inibidores potentes do CYP3A4 (agentes que aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) for inevitável, a terapia com GOLTOR deve ser interrompida (e o uso de outra estatina deve ser considerado) durante o curso do tratamento. Deve-se ter cuidado ao combinar GOLTOR com alguns outros inibidores do CYP3A4 menos potentes: fluconazol, verapamil ou diltiazem (ver secções 4.2 e 4.4).
Fluconazol: Foram notificados casos raros de rabdomiólise associada à administração concomitante de sinvastatina e fluconazol. (ver seção 4.4).
Ciclosporina: o risco de miopatia / rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de ciclosporina com GOLTOR; portanto, o uso com ciclosporina está contra-indicado (ver seções 4.3 e 4.4). Embora o mecanismo não seja totalmente compreendido, a ciclosporina demonstrou aumentar a AUC dos inibidores da HMG-CoA redutase. do ácido da sinvastatina é presumivelmente devido, em parte, à inibição de CYP3A4 e / ou OATP1B1.
Danazol: o risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de danazol com GOLTOR; portanto, o uso com danazol está contra-indicado (ver seções 4.3 e 4.4).
Gemfibrozil: O gemfibrozil aumenta a AUC do metabolito ácido da sinvastatina em 1,9 vezes, possivelmente devido à inibição da glucuronidação e / ou OATP1B1 (ver secções 4.3 e 4.4). A administração concomitante com gemfibrozil está contra-indicada.
Ácido fusídico
O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico sistêmico com estatinas. A co-administração desta combinação pode causar aumento das concentrações plasmáticas de ambos os agentes. O mecanismo desta interação (seja farmacodinâmico ou farmacocinético, ou ambos) ainda é desconhecido. Houve notificações de rabdomiólise (incluindo algumas mortes) em pacientes que receberam esta combinação. Se for necessário tratamento com ácido fusídico, o tratamento com GOLTOR deve ser descontinuado durante o tratamento com ácido fusídico (ver secção 4.4).
Amiodarona: o risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de amiodarona com sinvastatina (ver secção 4.4). Em um estudo clínico, miopatia foi relatada em 6% dos pacientes tratados com sinvastatina 80 mg e amiodarona. Portanto, a dose de GOLTOR não deve exceder 10 mg / 20 mg por dia em pacientes recebendo terapia concomitante com amiodarona.
Bloqueadores do canal de cálcio
• Verapamil: O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta com a administração concomitante de verapamilo com 40 mg ou 80 mg de sinvastatina (ver secção 4.4).
Num estudo farmacocinético, a administração concomitante de sinvastatina com verapamilo resultou num aumento de 2,3 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina, provavelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4. A dose de GOLTOR não deve, portanto, exceder 10 mg / 20 mg por dia em pacientes recebendo terapia concomitante com verapamil.
• Diltiazem: O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta com a administração concomitante de diltiazem com sinvastatina 80 mg (ver secção 4.4). Num estudo farmacocinético, a administração concomitante de diltiazem e sinvastatina causou um aumento de 2,7 vezes na exposição à sinvastatina ácida, possivelmente devido à inibição do CYP3A4. A dose de GOLTOR não deve, portanto, exceder 10 mg / 20 mg por dia em pacientes recebendo terapia concomitante com diltiazem.
• Amlodipina
Pacientes em terapia concomitante com amlodipina e sinvastatina apresentam risco aumentado de miopatia. Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de amlodipina causou um aumento de 1,6 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina.A dose de GOLTOR não deve exceder 10 mg / 20 mg por dia em pacientes recebendo amlodipina concomitante.
Inibidores moderados de CYP3A4
Os doentes que tomam outros medicamentos conhecidos por terem um efeito inibidor moderado no CYP3A4 quando usados concomitantemente com GOLTOR, particularmente com doses mais elevadas de GOLTOR, podem ter um risco aumentado de miopatia (ver secção 4.4).
Inibidores da proteína de transporte OATP1B1
O ácido de sinvastatina é um substrato da proteína de transporte OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos inibidores da proteína transportadora OATP1B1 pode aumentar as concentrações plasmáticas do ácido da sinvastatina e aumentar o risco de miopatia (ver secções 4.3 e 4.4).
Suco de toranja: o suco de toranja inibe o citocromo P450 3A4. A ingestão concomitante de sinvastatina e grandes quantidades (mais de um litro por dia) de suco de toranja resultou em um aumento de 7 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina. A ingestão de 240 ml de sumo de toranja de manhã e de sinvastatina à noite também resultou num aumento de 1,9 vezes, pelo que a ingestão de sumo de toranja durante o tratamento com GOLTOR deve ser evitada.
Colchicina: Houve relatos de miopatia e rabdomiólise com a administração concomitante de colchicina e sinvastatina em pacientes com insuficiência renal. Aconselha-se a monitorização clínica rigorosa de tais doentes a tomar esta combinação.
Rifampicina: Uma vez que a rifampicina é um indutor potente do CYP3A4, os pacientes em terapia de longo prazo com rifampicina (por exemplo, tratamento da tuberculose) podem apresentar perda de eficácia da sinvastatina. Num estudo farmacocinético em voluntários saudáveis, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) do ácido da sinvastatina diminuiu 93% com a administração concomitante de rifampicina.
NiacinaForam observados casos de miopatia / rabdomiólise com sinvastatina coadministrada com doses modificadoras de lípidos de niacina (≥ 1 g / dia) (ver secção 4.4).
Efeitos de GOLTOR na farmacocinética de outros medicamentos
Ezetimiba
Em estudos pré-clínicos, a ezetimiba não induziu as enzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo dos medicamentos. Nenhuma interação farmacocinética clinicamente significativa foi observada entre a ezetimiba e os medicamentos sujeitos ao metabolismo pelos citocromos P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 e 3A4, ou N- acetiltransferase.
Anticoagulantes: Em um estudo com doze homens adultos saudáveis, a administração concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez ao dia) não teve efeito significativo na biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina. No entanto, houve notificações pós-comercialização de aumentos na Razão Normalizada Internacional em pacientes que adicionaram ezetimiba à varfarina ou fluindiona. Se GOLTOR for adicionado à varfarina ou a outro anticoagulante cumarínico, ou à fluindiona, o INR deve ser monitorado adequadamente ( consulte a seção 4.4).
Sinvastatina
A sinvastatina não tem efeito inibitório sobre o citocromo P450 3A4. Portanto, não é esperada uma ação da sinvastatina nas concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas via citocromo P450 3A4.
Anticoagulantes orais: em dois estudos clínicos, um em voluntários normais e outro em pacientes hipercolesterolêmicos, a sinvastatina 20-40 mg / dia potencializou moderadamente o efeito dos anticoagulantes cumarínicos; o tempo de protrombina relatado como Razão Normalizada Internacional (INR) aumentou de uma linha de base de 1,7 para 1,8 e de uma linha de base de 2,6 para 3,4 nos voluntários e pacientes do estudo, respectivamente. Foram relatados casos muito raros de INR elevado. Em pacientes tratados com anticoagulantes cumarínicos, o tempo de protrombina deve ser determinado antes de iniciar o tratamento com GOLTOR e com freqüência suficiente durante os estágios iniciais da terapia para garantir que nenhuma alteração significativa do tempo de protrombina ocorra. Uma vez que um tempo de protrombina estável tenha sido documentado, os tempos de protrombina podem ser monitorados nos intervalos rotineiramente recomendados para pacientes em anticoagulantes cumarínicos. Se a dose de GOLTOR for alterada ou a administração for interrompida, o mesmo procedimento deve ser repetido. A terapia com sinvastatina não foi associada a sangramento ou alterações no tempo de protrombina em pacientes sem terapia anticoagulante.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
A aterosclerose é um processo crônico e a interrupção rotineira de drogas hipolipemiantes durante a gravidez deve ter um impacto desprezível no risco de longo prazo associado à hipercolesterolemia primária.
GOLTOR
GOLTOR é contra-indicado durante a gravidez. Não existem dados clínicos disponíveis sobre a utilização de GOLTOR durante a gravidez Os estudos em animais em terapêutica combinada demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).
Sinvastatina
A segurança da sinvastatina em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram realizados estudos clínicos controlados com sinvastatina em mulheres grávidas. Foram notificados casos raros de anomalias congénitas após exposição intrauterina aos inibidores da HMG-CoA redutase. No entanto, em uma análise prospectiva de aproximadamente 200 gravidezes expostas durante o primeiro trimestre à sinvastatina ou outro inibidor da HMG-CoA redutase intimamente relacionado, a incidência de anomalias congênitas foi comparável à observada na população em geral. Este número de gestações foi estatisticamente suficiente para descartar um aumento nas anomalias congênitas de 2,5 vezes ou maior do que a incidência basal.
Embora não haja evidência de que a incidência de anomalias congênitas na prole de pacientes tratados com sinvastatina ou outros inibidores da HMG-CoA redutase intimamente relacionados difira daquela observada na população em geral, o tratamento de mães com sinvastatina pode reduzir os níveis fetais. um precursor da biossíntese do colesterol. Por esse motivo, GOLTOR não deve ser usado em mulheres grávidas, que desejam engravidar ou suspeitam que estão grávidas. O tratamento com GOLTOR deve ser suspenso durante a gravidez ou até que não tenha sido determinado que a mulher não está grávida (ver secção 4.3).
Ezetimiba
Não existem dados sobre o uso de ezetimiba durante a gravidez.
Hora da alimentação
GOLTOR é contra-indicado durante a lactação. Estudos em ratos mostraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se os componentes ativos de GOLTOR são excretados no leite humano (ver secção 4.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, no entanto, ao conduzir ou utilizar máquinas deve ter-se presente que foram comunicadas tonturas.
04.8 Efeitos indesejáveis
A segurança de GOLTOR (ou co-administração de ezetimiba e sinvastatina equivalente a GOLTOR) foi avaliada em aproximadamente 12.000 pacientes em estudos clínicos.
As frequências dos efeitos indesejáveis são classificadas da seguinte forma: muito frequentes (≥ 1/10), comuns ≥ 1/100,
Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados em doentes tratados com GOLTOR (N = 2.404) e com maior incidência do que o placebo (N = 1.340).
Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados em doentes tratados com GOLTOR (N = 9.595) e com uma incidência mais elevada do que as estatinas uma vez administradas (N = 8.883).
Pacientes pediátricos (10 a 17 anos de idade)
Em um estudo realizado em pacientes adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 248), elevações em ALT e / ou AST (≥ 3 X LSN, consecutivos) foram observadas em 3% (4 pacientes) de pacientes no grupo ezetimiba / sinvastatina versus 2% (2 pacientes) dos pacientes no grupo em monoterapia com sinvastatina; as porcentagens de aumentos nos valores de CPK (≥ 10 X LSN) foram 2% (2 pacientes) e 0%, respectivamente. Nenhum caso de miopatia foi relatado.
Este estudo não foi adequado para comparar reações adversas raras a medicamentos.
Pacientes com doença renal crônica
No Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (SHARP) (ver seção 5.1), envolvendo mais de 9.000 pacientes tratados com GOLTOR 10/20 mg por dia (n = 4.650) ou placebo (n = 4.620), os perfis de segurança foram comparáveis durante um período médio de acompanhamento de 4,9 anos. Neste estudo, apenas eventos adversos graves e interrupções devido a qualquer evento adverso foram registrados. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram comparáveis (10,4% em pacientes tratados com GOLTOR, 9,8% em pacientes tratados com placebo). A incidência de miopatia / rabdomiólise foi de 0,2% em pacientes tratados com GOLTOR e 0,1% em pacientes tratados com placebo. Aumentos consecutivos nas transaminases (> 3x LSN) ocorreram em 0,7% dos pacientes. GOLTOR-tratados versus 0,6% dos pacientes tratados com placebo . Neste estudo, não houve aumentos estatisticamente significativos na incidência de eventos adversos pré-especificados, incluindo câncer (9,4% para GOLTOR, 9,5% para placebo), hepatite, colecistectomia ou complicações de cálculos biliares ou pancreatite.
Investigações diagnósticas
Em estudos de dosagem combinada, a incidência de elevações clinicamente importantes nas transaminases séricas (ALT e / ou AST ≥ 3 X LSN, valores consecutivos) foi de 1,7% em pacientes tratados com GOLTOR. Essas elevações foram geralmente assintomáticas. Não associadas a colestase e retornaram ao valor basal após a descontinuação da terapia ou durante o curso do tratamento (ver seção 4.4).
Aumentos clinicamente relevantes na CK (≥ 10 X ULN) foram observados em 0,2% dos pacientes tratados com GOLTOR.
Experiência pós-marketing
Os seguintes efeitos indesejáveis adicionais foram notificados na utilização pós-comercialização com GOLTOR ou em ensaios clínicos ou durante a utilização pós-comercialização com um dos componentes individuais.
Doenças do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia; anemia
Doenças do sistema nervoso: neuropatia periférica; comprometimento da memória
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: tosse; dispneia; doença pulmonar intersticial (ver seção 4.4)
Doenças gastrointestinais: prisão de ventre; pancreatite; gastrite
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: alopecia; eritema multiforme; reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária, anafilaxia, angioedema
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: cãibras musculares; miopatia * (incluindo miosite); rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda (ver secção 4.4); tendinopatia, às vezes complicada por ruptura
* Num estudo clínico, a miopatia ocorreu habitualmente em doentes tratados com sinvastatina 80 mg / dia em comparação com doentes tratados com 20 mg / dia (1,0% vs 0,02%, respetivamente) (ver secções 4.4 e 4.5).
Doenças do metabolismo e nutrição: diminuição do apetite
Desordens vasculares: ondas de calor; hipertensão
Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração: Dor
Afecções hepatobiliares: hepatite / icterícia; insuficiência hepática fatal e não fatal; colelitíase; colecistite
Sistema reprodutivo e distúrbios mamários: disfunção erétil
Transtornos psiquiátricos: depressão, insônia
A síndrome de hipersensibilidade aparente foi relatada raramente, incluindo alguns dos seguintes: angioedema, síndrome semelhante ao lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento da taxa de sedimentação de eritrócitos, artrite e artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, ondas de calor, respiração ofegante e mal-estar.
Investigações: fosfatase alcalina elevada; teste de função hepática anormal.
Aumentos na HbA1c e nos níveis de glicose sérica em jejum foram relatados com estatinas, incluindo sinvastatina.
Houve raros relatos pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento de memória, confusão) associados ao uso de estatinas, incluindo sinvastatina. Os relatos foram geralmente não graves e reversíveis após a descontinuação da terapia com estatinas, com tempos variados para o início dos sintomas (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana 3 semanas).
Os seguintes eventos adversos adicionais foram relatados com algumas estatinas:
• Distúrbios do sono, incluindo pesadelos
• Disfunção sexual
• Diabetes mellitus: a frequência dependerá da presença ou ausência de fatores de risco (glicemia de jejum ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, níveis elevados de triglicérides, histórico de hipertensão).
04.9 Overdose
GOLTOR
Em caso de sobredosagem, devem ser utilizadas medidas sintomáticas e de suporte. A administração concomitante de ezetimiba (1.000 mg / kg) e sinvastatina (1.000 mg / kg) foi bem tolerada em estudos de toxicidade oral aguda em camundongos e ratos. Não foram observados sinais clínicos de toxicidade nestes animais. A estimativa de DL50 oral para ambas as espécies foi ezetimiba ≥ 1.000 mg / kg / sinvastatina ≥ 1.000 mg / kg.
Ezetimiba
Em estudos clínicos, a administração de ezetimiba, 50 mg / dia a 15 indivíduos saudáveis por até 14 dias, ou 40 mg / dia a 18 pacientes com hipercolesterolemia primária por até 56 dias, foi geralmente bem tolerada. Poucos casos de sobredosagem foram relatados; a maioria deles não foi associada a efeitos colaterais. Os efeitos colaterais relatados não foram graves. Em animais, nenhuma toxicidade foi observada após doses orais únicas de 5.000 mg / kg de ezetimiba em ratos e camundongos e 3.000 mg / kg em cães.
Sinvastatina
Poucos casos de sobredosagem foram relatados; a dose máxima tomada foi de 3,6 g. Todos os pacientes se recuperaram sem sequelas.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidores da HMG-CoA redutase em combinação com outros agentes farmacológicos que modificam o perfil lipídico.
Código ATC: C10BA02.
GOLTOR (ezetimiba / sinvastatina) é um produto hipolipemiante que inibe seletivamente a absorção intestinal de colesterol e esteróis vegetais relacionados e inibe a síntese endógena de colesterol.
Mecanismo de ação:
GOLTOR
O colesterol plasmático é derivado da absorção intestinal e síntese endógena.O GOLTOR contém ezetimiba e sinvastatina, dois compostos hipolipemiantes com mecanismos de ação complementares. GOLTOR reduz os níveis elevados de colesterol total (C-total), LDL-C, apolipoproteína B (Apo B), triglicerídeos (TG), colesterol de lipoproteína não de alta densidade (C-não HDL) e aumenta o colesterol de alto lipoproteína de densidade (HDL-C) através da dupla inibição da absorção e síntese do colesterol.
Ezetimiba
A ezetimiba inibe a absorção intestinal do colesterol. A ezetimiba é oralmente ativa e tem um mecanismo de ação que difere daquele de outras classes de substâncias redutoras do colesterol (por exemplo, estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e estanóis vegetais). O alvo molecular da ezetimiba é o transportador de esterol , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol e fitoesteróis.
A ezetimiba está localizada ao nível da borda em escova do intestino delgado e inibe a absorção do colesterol, causando uma diminuição na passagem do colesterol intestinal para o fígado; as estatinas reduzem a síntese do colesterol no fígado e esses dois mecanismos distintos produzem uma redução complementar do colesterol. Em um estudo clínico de 2 semanas com 18 pacientes hipercolesterolêmicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% em comparação com o placebo.
Uma série de estudos pré-clínicos foi realizada para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção do colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção do [14C] -colesterol sem efeito na absorção de triglicerídeos, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol, ou vitaminas solúveis em gordura A e D.
Sinvastatina
Após a ingestão oral, a sinvastatina, que é uma lactona inativa, é hidrolisada no fígado na forma beta-hidroxiácido ativa correspondente, que possui uma potente atividade inibidora da HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3metilglutaril CoA redutase). Esta enzima catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, uma etapa inicial e limitante na biossíntese do colesterol.
A sinvastatina demonstrou reduzir as concentrações normais e elevadas de LDL-C. O LDL é formado a partir da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e é principalmente catabolizado pelo receptor de alta afinidade (C-VLDL) e pela indução do receptor de LDL, levando a uma redução na produção e um aumento no catabolismo do LDL-C. A apolipoproteína B também diminui substancialmente durante o tratamento com sinvastatina. A sinvastatina também aumenta moderadamente o HDL-C e reduz os TG plasmáticos. Como resultado dessas alterações, as razões entre colesterol total / HDL-C e LDL-C / C-HDL são reduzidas.
ESTUDOS CLÍNICOS
Em ensaios clínicos controlados, GOLTOR reduziu significativamente o C total, LDL-C, Apo B, TG e não HDL-C, e aumentou o HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia.
Hipercolesterolemia primária
Em um estudo duplo-cego controlado por placebo de 8 semanas, 240 pacientes com hipercolesterolemia já em monoterapia com sinvastatina e que não conseguiram atingir a meta de LDL-C de acordo com o National Cholesterol Education Program (NCEP) (de 2, 6 a 4.1 mmol / l [100 a 160 mg / dl dependendo das características basais) foram randomizados para receber 10 mg de ezetimiba ou placebo em adição à terapia de sinvastatina pré-existente. não atingiram a meta de LDL-C basal (~ 80%), significativamente mais pacientes randomizados para ezetimiba administrada com sinvastatina alcançaram a meta de LDL-C no desfecho do estudo em comparação com pacientes randomizados para receber placebo administrado concomitantemente com sinvastatina, 76% e 21,5%, respectivamente.
As reduções correspondentes no LDL-C para ezetimiba ou placebo administrados concomitantemente com sinvastatina foram significativamente diferentes (27% e 3%, respectivamente).
Além disso, a ezetimiba, administrada concomitantemente com a terapia com sinvastatina, diminuiu significativamente o C total, Apo B, TGs em comparação com o placebo administrado concomitantemente com a sinvastatina.
Em um estudo multicêntrico duplo-cego de 24 semanas, 214 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com tiazolidinedionas (rosiglitazona e pioglitazona) por um mínimo de 3 meses e sinvastatina 20 mg por um mínimo de 6 semanas com um LDL-C médio de 2,4 mmol / l (93 mg / dl), foram randomizados para receber 40 mg de sinvastatina ou administração concomitante de substâncias ativas equivalente a GOLTOR 10 mg / 20 mg. GOLTOR 10 mg / 20 mg foi significativamente mais eficaz do que dobrar a dose de sinvastatina para 40 mg na redução adicional do LDL-C (-21% e 0%, respectivamente), C total (-14% e -1%, respectivamente), ApoB (-14% e -2%, respectivamente) e C-não HDL (-20% e -2%, respectivamente) sobre as reduções observadas com sinvastatina 20 mg. Os resultados para HDL-C e TG entre os dois os grupos de tratamento não foram significativamente diferentes e os resultados não foram influenciados pelo tipo de tratamento com tiazolidinedionas.
A eficácia das diferentes dosagens de GOLTOR (10 mg / 10 mg a 10 mg / 80 mg / dia) foi demonstrada em um estudo multicêntrico duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas, que incluiu todas as doses disponíveis de GOLTOR e todas as dosagens relacionadas de sinvastatina.
Ao comparar pacientes tratados com todas as doses de GOLTOR com pacientes tratados com todas as doses de sinvastatina, GOLTOR reduziu significativamente C total, LDL-C e TG (ver Tabela 1) e também Apo B (-42% e -29%, respectivamente) , não HDL-C (-49% e -34%, respectivamente) e proteína C reativa (-33% e -9%, respectivamente). Os efeitos do GOLTOR no HDL-C foram semelhantes aos efeitos observados com a sinvastatina. Uma análise adicional mostrou que GOLTOR aumentou significativamente o HDL-C em comparação com o placebo.
tabela 1
Resposta ao GOLTOR em pacientes com hipercolesterolemia primária
(alteração média% da linha de base na ausência de tratamentob)
a Para triglicerídeos, desvio médio de% da linha de base
b Basal - não em tratamento com drogas hipolipemiantes
c Doses combinadas de GOLTOR (10 / 10-10 / 80) reduziram significativamente o C-total, LDL-C e TG, em comparação com a sinvastatina, e aumentaram significativamente o HDL-C em comparação com o placebo.
Em um estudo desenhado de forma semelhante, os resultados para todos os parâmetros lipídicos foram geralmente consistentes. Em uma análise combinada desses dois estudos, a resposta lipídica ao GOLTOR foi semelhante em pacientes com níveis de TG maiores ou menores que 200 mg / dL.
Em um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado (ENHANCE), 720 pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram randomizados para receber 10 mg de ezetimiba em combinação com 80 mg de sinvastatina (n = 357) ou 80 mg de sinvastatina (n = 363) por 2 anos. O objetivo principal do estudo foi investigar o efeito da terapia combinada ezetimiba / sinvastatina na espessura da camada íntima e média (IMT) da artéria carótida em comparação com a sinvastatina isolada. O impacto desse marcador ainda não foi demonstrado. para morbidade e mortalidade cardiovascular.
O desfecho primário, a alteração média de IMT de todos os seis segmentos da carótida, não foi significativamente diferente (p = 0,29) entre os dois grupos de tratamento com base nas medições de ultrassom do modo B. Com ezetimiba 10 mg em combinação com sinvastatina 80 mg ou sinvastatina 80 mg sozinha, a espessura das túnicas íntima e medial aumentou 0,0111 mm e 0,0058 mm, respectivamente, ao longo da duração do estudo de 2 anos (no início do estudo, a medição IMT média da carótida foi 0,68 mm e 0,69 mm, respectivamente).
A ezetimiba 10 mg em combinação com sinvastatina 80 mg diminuiu o LDL-C, C-total, Apo B e TG significativamente mais do que a sinvastatina 80 mg. Para os dois grupos de tratamento, o aumento percentual de C-HDL foi semelhante. As reações adversas notificadas com ezetimiba 10 mg em combinação com sinvastatina 80 mg foram consistentes com o seu perfil de segurança conhecido.
GOLTOR contém sinvastatina. Em dois grandes ensaios clínicos controlados por placebo, Estudo Escandinavo de Sobrevivência com Sinvastatina (20-40 mg n = 4.444 pacientes) e Estudo de Proteção Cardíaca (40 mg; N = 20.536 pacientes), o efeito da terapia com sinvastatina foi avaliado em pacientes com alto risco de eventos coronários devido a doença cardíaca coronária em curso, diabetes, doença vascular periférica, história de acidente vascular cerebral ou outra doença cerebrovascular. O tratamento com sinvastatina tem demonstrou reduzir: o risco de mortalidade geral por meio da redução de mortes por DCC; o risco de infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral; e a necessidade de cirurgia com procedimentos de revascularização coronária e não coronariana.
O Estudo da Eficácia de Reduções Adicionais de Colesterol e Homocisteína (SEARCH) avaliou o efeito do tratamento com sinvastatina 80 mg versus 20 mg (acompanhamento médio de 6,7 anos) em eventos vasculares maiores (MVEs; definidos como coração isquêmico fatal doença, infarto do miocárdio não fatal, procedimento de revascularização coronária, acidente vascular cerebral não fatal ou fatal ou procedimento de revascularização periférica) em 12.064 pacientes com história de infarto do miocárdio. Não houve diferença significativa na incidência de MVEs entre 2 grupos; sinvastatina 20 mg (n = 1.553; 25,7%) vs. sinvastatina 80 mg (n = 1.477; 24,5%); RR 0,94, IC 95%: 0,88 a 1, 01. A diferença absoluta no nível de LDL-C entre os dois grupos durante o curso do estudo foi de 0,35 ± 0,01 mmol / L. Os perfis de segurança foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento, exceto para "incidência de miopatia que foi de aproximadamente 1,0% para pacientes tratados com sinvastatina 80 mg em comparação com 0,02% para pacientes tratados com 20 mg. Aproximadamente metade desses casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano subsequente de tratamento foi de aproximadamente 0,1%.
GOLTOR demonstrou reduzir eventos cardiovasculares maiores em pacientes com doença renal crônica; no entanto, um aumento no benefício de GOLTOR na morbidade e mortalidade cardiovascular em comparação ao demonstrado para a sinvastatina não foi definitivamente estabelecido.
Estudos clínicos em pacientes pediátricos (10 a 17 anos de idade)
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado, 142 meninos (estágio II de Tanner e superior) e 106 meninas pós-menarca, de 10 a 17 anos de idade (idade média de 14,2 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (IF heterozigoto) com LDL-C basal valores entre 4,1 e 10,4 mmol / L foram randomizados para ezetimiba 10 mg coadministrada com sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) ou sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) sozinha por 6 semanas, ezetimiba e sinvastatina 40 mg co - administrado ou 40 mg de sinvastatina isoladamente durante as 27 semanas seguintes e, em seguida, ezetimiba e sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) co-administrados em rótulo aberto durante 20 semanas.
Na semana 6, a ezetimiba co-administrada com sinvastatina (todas as doses) diminuiu significativamente o C-total (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) e não HDL-C (47% vs 33%) versus sinvastatina sozinha (todas as doses). Os resultados foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento para TG e HDL-C (-17% vs -12% e + 7% vs + 6%, respectivamente ). Na semana 33, os resultados foram consistentes com os da semana 6 e significativamente mais pacientes em ezetimiba e sinvastatina 40 mg (62%) alcançaram a "meta terapêutica ideal de acordo com o NCEP AAP (
A segurança e eficácia da ezetimiba co-administrada com doses de sinvastatina superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em pacientes pediátricos de 10 a 17 anos de idade. A eficácia não foi estudada em pacientes com menos de 17 anos de idade. Terapia de longo prazo com ezetimiba na redução da morbidade e mortalidade na idade adulta.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica (IF homozigótica)
Um estudo duplo-cego randomizado de 12 semanas foi realizado em pacientes com diagnóstico clínico e / ou genotípico de IF homozigoto. Os dados de um subgrupo de pacientes (n = 14) tratados com sinvastatina 40 mg no início do estudo foram analisados. O aumento da dosagem de sinvastatina de 40 para 80 mg (n = 5) resultou em uma redução de 13% no LDL-C desde o início em comparação com 40 mg de sinvastatina. Coadministração de ezetimiba e sinvastatina equivalente a GOLTOR (10 mg / 40 mg e 10 mg / 80 mg combinados, n = 9) resultou em uma redução de 23% no LDL-C da linha de base em comparação com sinvastatina 40 mg. Em pacientes co-administrados com ezetimiba e sinvastatina equivalente a GOLTOR (10 mg / 80 mg mg, n = 5 ), foi produzida uma redução do LDL-C de 29% da linha de base em comparação com 40 mg de sinvastatina.
Prevenção dos principais eventos vasculares na doença renal crônica (DRC)
O Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (SHARP) foi um estudo multinacional, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego de 9.438 pacientes com doença renal crônica, um terço dos quais estavam em diálise no início do estudo. Um total de 4.650 pacientes foram designados para GOLTOR 10/20 e 4.620 para placebo, e acompanhados por uma mediana de 4,9 anos. Os pacientes tinham uma idade média de 62 anos e 63% eram do sexo masculino, 72% caucasianos, 23% diabéticos e, para aqueles que não estavam em diálise, a taxa de filtração glomerular média estimada (eTFG) foi de 26,5 mL / min. / 1,73 m2. sem critério de inclusão no estudo com base em lipídios. A média do LDL-C basal foi de 108 mg / dL. Após um ano, incluindo pacientes que não estavam mais tomando o medicamento do estudo, o LDL-C foi reduzido em 26% em comparação com o placebo pela sinvastatina 20 mg sozinha e em 38 % por GOLTOR 10/20 mg.
A comparação primária especificada no protocolo SHARP foi uma "análise de intenção de tratar de" eventos vasculares principais "(MVE; definido como infarto do miocárdio não fatal ou morte cardíaca, acidente vascular cerebral ou qualquer procedimento de revascularização) apenas nos pacientes inicialmente randomizados para grupos GOLTOR (n = 4.193) ou placebo (n = 4.191). As análises secundárias incluíram o mesmo composto analisado para toda a coorte randomizada (linha de base do estudo ou 1 ano) para GOLTOR (n = 4.650) ou placebo (n = 4.620) como bem como os componentes deste composto.
A análise do desfecho primário mostrou que GOLTOR reduziu significativamente o risco de eventos vasculares maiores (749 pacientes com evento no grupo placebo vs. 639 no grupo GOLTOR) com uma redução de risco relativo de 16% (p = 0,001).
No entanto, o desenho deste estudo não permitiu uma contribuição separada do monocomponente ezetimiba na eficácia para reduzir significativamente o risco de eventos vasculares maiores em pacientes com DRC.
Os componentes individuais das MVEs em todos os pacientes randomizados são mostrados na Tabela 2. GOLTOR reduziu significativamente o risco de acidente vascular cerebral e qualquer revascularização, sem diferenças numéricas significativas a favor de GOLTOR para infarto do miocárdio não fatal e morte cardíaca.
mesa 2
Principais eventos vasculares por grupo de tratamento em todos os pacientes randomizados em SHARPa
a Análise por intenção de tratar em todos os pacientes SHARP randomizados para GOLTOR ou placebo no início do estudo ou em 1 ano
b MAE; definido como o composto de infarto do miocárdio não fatal, morte coronariana, acidente vascular cerebral não hemorrágico ou qualquer revascularização
A redução absoluta do colesterol LDL alcançada com GOLTOR foi menor entre os pacientes com LDL-C basal mais baixo (
Estenose aortica
Sinvastatina e ezetimiba para o tratamento da estenose aórtica (SEAS) foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo com uma duração média de 4,4 anos em 1.873 pacientes com estenose aórtica assintomática (EA), documentada pela taxa de pico de fluxo aórtico medido por Doppler entre 2,5 e 4,0 m / s. Apenas pacientes foram inscritos para os quais o tratamento com estatina não foi considerado necessário para reduzir o risco de doença cardiovascular aterosclerótica. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1: 1 para receber placebo ou 10 mg de ezetimiba e 40 mg de sinvastatina por dia em co-administração.
O desfecho primário foi o composto de eventos cardiovasculares maiores (MCE) consistindo em morte cardiovascular, substituição cirúrgica da válvula aórtica (AVR), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) resultante da progressão de AS, infarto do miocárdio não fatal, enxerto de bypass da artéria coronária (CABG )), intervenção coronária percutânea (ICP), hospitalização por angina instável e AVC não hemorrágico. Os principais desfechos secundários foram subconjuntos compostos das categorias de eventos do desfecho primário.
Em comparação com o placebo, ezetimiba / sinvastatina 10/40 mg não reduziu significativamente o risco de MCE. O desfecho primário ocorreu em 333 pacientes (35,3%) no grupo ezetimiba / sinvastatina e em 355 pacientes (38,2%) no grupo placebo (razão de risco no grupo ezetimiba / sinvastatina, 0,96; intervalo de confiança 95%, 0,83-1,12; p = 0,59) A substituição da válvula aórtica foi realizada em 267 pacientes (28,3%) no grupo ezetimiba / sinvastatina e em 278 pacientes (29,9%) no grupo placebo (razão de risco, 1,00; IC 95%, 0,84 a 1,18; p = 0,97) Menos pacientes tiveram eventos cardiovasculares isquêmicos no grupo ezetimiba / sinvastatina (n = 148) em comparação com o grupo placebo (n = 187) (razão de risco, 0,78; IC 95%, 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente devido ao menor número de pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio.
O câncer ocorreu com mais frequência no grupo ezetimiba / sinvastatina (105 versus 70, p = 0,01). A relevância clínica desta observação é incerta, pois no estudo SHARP maior, o número total de pacientes com qualquer tipo de câncer incidente (438 no grupo de ezetimiba / sinvastatina versus 439 no grupo de placebo) não foi diferente e, portanto, o resultado do SEAS estudo não pôde ser confirmado pela SHARP.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Não foram observadas interações farmacocinéticas significativas durante a administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina.
Absorção :
GOLTOR
GOLTOR é bioequivalente à administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina.
Ezetimiba
Após a administração oral, a ezetimiba é rápida e extensivamente absorvida conjugada ao glucuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (ezetimiba-glicuronídeo) .As concentrações plasmáticas máximas médias (Cmax) são observadas em 1-2 horas para ezetimiba-glicuronídeo e 4 -12 horas para ezetimiba. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada, pois o composto é virtualmente insolúvel em meio aquoso adequado para injeção.
A administração concomitante de alimentos (refeições com alto teor de gordura ou sem gordura) não teve efeito sobre a biodisponibilidade oral da ezetimiba administrada na forma de comprimidos de 10 mg.
Sinvastatina
A disponibilidade do? -Hidroxiácido ativo para a circulação sistêmica após uma dose oral de sinvastatina foi inferior a 5% da dose, consistente com extensa extração hepática de primeira passagem.Os principais metabólitos da sinvastatina presentes no plasma humano são? -idroxiácido e quatro outros metabólitos ativos.
Os perfis plasmáticos dos inibidores totais e ativos não foram alterados pela administração de sinvastatina imediatamente antes de uma refeição padrão, em comparação com o jejum.
Distribuição :
Ezetimiba
A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba ligam-se 99,7% e 88-92% às proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.
Sinvastatina
Tanto a sinvastatina como o? -Hidroxiácido ligam-se às proteínas plasmáticas humanas (95%).
A farmacocinética de dose única e múltipla da sinvastatina não mostrou acúmulo de droga após doses múltiplas. Em todos os estudos farmacocinéticos anteriores, a concentração máxima de inibidores ocorreu 1,3 a 2,4 horas após a administração.
Biotransformação :
Ezetimiba
A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado por meio de conjugação com glicuronídeo (uma reação de fase II) com subsequente excreção biliar. Metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) foi observado em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais compostos derivados do medicamento encontrados no plasma, respondendo por aproximadamente 10-20% e 80-90% do medicamento total presente no plasma, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente. de ciclo entero-hepático significativo. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo da ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.
Sinvastatina
A sinvastatina é uma lactona inativa que é rapidamente hidrolisada na Vivo no correspondente a-hidroxiácido, um potente inibidor da HMG-CoA redutase.A hidrólise ocorre principalmente no fígado; a taxa de hidrólise no plasma humano é muito lenta.
Em humanos, a sinvastatina é bem absorvida e é imediatamente submetida à extração de primeira passagem no fígado.A extração no fígado depende do fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o seu principal local de ação, com subsequente excreção de substâncias equivalentes na bile. A disponibilidade do fármaco ativo na circulação sistêmica é, portanto, baixa.
Após a administração intravenosa do metabólito? -Hidroxiácido, sua meia-vida média foi de 1,9 horas.
Eliminação :
Ezetimiba
Após a administração oral de 14C ezetimiba (20 mg) em humanos, a ezetimiba total foi responsável por aproximadamente 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um período de coleta de amostra de 10 dias.Após 48 horas, não havia níveis detectáveis de radioatividade no plasma.
Sinvastatina
O ácido de sinvastatina é ativamente transportado para os hepatócitos através do transportador OATP1B1.
Após a administração de uma dose oral de sinvastatina em humanos, 13% da radioatividade foi excretada na urina e 60% nas fezes em 96 horas. A quantidade encontrada nas fezes representa as substâncias equivalentes excretadas na bile, bem como o fármaco não absorvido Após a administração intravenosa do metabólito? -Hidroxiácido, apenas uma média de 0,3% da dose intravenosa foi excretada na urina como inibidores.
Populações especiais:
Pacientes pediátricos
A absorção e o metabolismo da ezetimiba são semelhantes em crianças e adolescentes (10 a 18 anos) e adultos. Com base na ezetimiba total, não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos Dados farmacocinéticos na população pediátrica sitosterolemia (ver secção 4.2).
Pacientes geriátricos
As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são aproximadamente duas vezes mais altas em idosos (≥ 65 anos) do que em jovens (18-45 anos). A redução do LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis entre idosos e jovens tratados com ezetimiba (ver seção 4.2 )
Insuficiência Hepática
Após a administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba, a área sob a curva média (AUC) para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vezes em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação de Child Pugh 5 ou 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em um estudo de dose múltipla de 14 dias (10 mg / dia) em pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child Pugh de 7 a 9), a AUC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes por dia 1 e no dia 14 em comparação com indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Devido aos efeitos desconhecidos do aumento da exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (pontuação de Child Pugh> 9), a ezetimiba não é recomendada nesses pacientes (ver seções 4.2. E 4.4).
Falência renal
Ezetimiba
Após uma dose única de 10 mg de ezetimiba em pacientes com doença renal grave (n = 8; CrCl média ≤30 mL / min), a AUC média para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vezes em comparação com indivíduos saudáveis. (N = 9), (ver seção 4.2).
Um paciente adicional neste estudo (pós-transplante renal e tratado com terapia com múltiplas drogas, incluindo ciclosporina) teve uma "exposição à" ezetimiba total de 12 vezes.
Sinvastatina
Em um estudo com pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina
Sexo
As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são ligeiramente maiores (aproximadamente 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis entre homens e mulheres tratados com ezetimiba.
Polimorfismo SLCO1B1
Os portadores do alelo c.521T> C do gene SLCO1B1 reduziram a atividade de OATP1B1. A exposição média (AUC) ao principal metabólito ativo, ácido de sinvastatina, é de 120% em portadores heterozigotos do alelo C (CT) e 221% em portadores homozigotos (CC) comparados aos de pacientes que apresentam o genótipo mais comum (TT) .O alelo C tem frequência de 18% na população europeia. Existe um risco de exposição aumentada ao ácido de sinvastatina em doentes com polimorfismo SLCO1B1, o que pode levar a um risco aumentado de rabdomiólise (ver secção 4.4).
05.3 Dados de segurança pré-clínica
GOLTOR
Em estudos de administração concomitante com ezetimiba e sinvastatina, os efeitos tóxicos observados foram essencialmente aqueles tipicamente associados às estatinas. Alguns dos efeitos tóxicos foram mais pronunciados do que aqueles observados apenas com o tratamento com estatinas. Isto é atribuído a interações farmacocinéticas e / ou farmacodinâmicas na administração concomitante. Interações deste tipo não ocorreram em ensaios clínicos. Episódios de miopatia ocorreram em ratos apenas após exposição a doses várias vezes superiores à dose terapêutica em humanos (aproximadamente 20 vezes o nível de AUC para sinvastatina e 1.800 vezes o nível de AUC para o metabólito ativo). Não houve evidência de que a administração concomitante de ezetimiba teve qualquer efeito sobre o potencial miotóxico da sinvastatina.
Em cães co-administrados com ezetimiba e estatinas, em baixas exposições (hiperplasia do ducto biliar, acúmulo de pigmento, infiltração de células mononucleares e pequenos hepatócitos). Essas alterações não evoluíram com a exposição a doses prolongadas até 14 meses. Uma recuperação geral dos resultados do teste hepático foi observada após a interrupção da exposição. Estes dados estão de acordo com os descritos para os inibidores da HMG-CoA ou atribuídos aos níveis de colesterol muito baixos alcançados nos cães em estudo.
A administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina não foi teratogênica em ratos. Um número limitado de deformidades esqueléticas (fusão das vértebras caudais, número reduzido de vértebras caudais) foi observado em coelhas grávidas.
Em uma série de ensaios na Vivo E em vitro A ezetimiba, administrada isoladamente ou coadministrada com sinvastatina, não apresentou potencial genotóxico.
Ezetimiba
Estudos em animais de toxicidade crônica com ezetimiba não identificaram órgãos-alvo para efeitos tóxicos.Em cães tratados por 4 semanas com ezetimiba (≥ 0,03 mg / kg / dia), a concentração de colesterol na bile aumentou por um fator de 2,5 a 3,5. No entanto, nenhum aumento na incidência de colelitíase ou outros efeitos hepatobiliares foi observado em um estudo em cães de um ano tratado com doses de até 300 mg / kg / dia. O valor clínico desses dados para humanos é desconhecido.Um risco de litogênese associado ao uso terapêutico da ezetimiba não pode ser excluído.
Os testes de carcinogenicidade em longo prazo com ezetimiba foram negativos.
A ezetimiba não teve efeito sobre a fertilidade em nenhum dos sexos em ratos, nenhuma teratogenicidade foi detectada em ratos ou coelhos, nem foi alterado o desenvolvimento pré ou pós-natal. A ezetimiba cruzou a barreira placentária em ratas e coelhas grávidas que receberam doses múltiplas de 1.000 mg / kg / dia.
Sinvastatina
Com base em estudos convencionais de farmacodinâmica em animais, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e carcinogênese, não há riscos para o paciente além dos esperados com base no mecanismo farmacológico. Em doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina não resultou em malformações fetais e não teve efeitos na fertilidade, função reprodutiva ou desenvolvimento neonatal.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Butilhidroxianisol
Monohidrato de ácido cítrico
Croscarmelose de sódio
Hipromelose
Lactose monohidratada
Estearato de magnesio
Celulose microcristalina
Galato de propil
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
2 anos.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Não armazene acima de 30 ° C.
Bolha: Conservar na embalagem original para proteger o medicamento da luz e umidade.
Garrafas: Manter o frasco bem fechado para proteger o medicamento da luz e da umidade.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg e 10 mg / 40 mg
Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) branco com tampa de polipropileno resistente à abertura por crianças e gel de silicone dessecante, selado com uma aba especial, contendo 100 comprimidos.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
Blister de poliamida de PVC / alumínio soldada a uma folha de alumínio com resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos pressionando a bolsa de plástico Embalagens de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, embalagem múltipla contendo 98 (2 caixas de 49), 100 ou 300 comprimidos.
Blister unidose em PVC / poliamida de alumínio soldada a uma folha de alumínio com resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos por pressão na bolsa de plástico Embalagens de 30, 50, 100 ou 300 comprimidos.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Blister de policlorotrifluoroetileno / PVC opaco selado a folha de alumínio usando resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos pressionando a bolsa de plástico Embalagem com 90 comprimidos.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg e 10 mg / 80 mg
Blister de policlorotrifluoroetileno / PVC opaco selado a folha de alumínio usando resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos pressionando a bolsa de plástico Embalagens de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ou 300 comprimidos.
Blister de policlorotrifluoroetileno / PVC de dose única selado a folha de alumínio usando resina de vinil. Os comprimidos podem ser extraídos por pressão na bolsa de plástico Embalagens de 30, 50, 100 ou 300 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
ADICIONE PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47
00144 Roma
Revendedor à venda:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Via Pontina km 30.400
00040 Pomezia (RM)
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
100 comprimidos em frasco de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 comprimidos em embalagens de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 comprimidos em embalagens de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 comprimidos em embalagens de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678050
30 comprimidos em embalagens de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 comprimidos em blisters de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678098
300 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678124
50 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678136
100 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678148
300 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678163
100 comprimidos em frasco de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 comprimidos em embalagens de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 comprimidos em embalagens de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 comprimidos em embalagens de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 comprimidos em embalagens de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 comprimidos em blisters de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678276
50 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678288
100 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678290
300 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678302
100 comprimidos em frasco de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 comprimidos em embalagens de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 comprimidos em embalagens de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 comprimidos em embalagens de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 comprimidos em embalagens de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 comprimidos em blisters de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678427
50 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678439
100 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678441
300 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678454
7 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 comprimidos em embalagens de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 comprimidos em blisters de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 comprimidos em blisters de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 comprimidos em embalagens blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 comprimidos em blisters de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678567
50 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678579
100 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678581
300 comprimidos em blisters de dose única de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678593
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: agosto de 2005
Última data de renovação: fevereiro de 2010
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Março de 2015
