Ingredientes ativos: melatonina
Circadin 2 mg comprimidos de liberação prolongada
Por que o Circadin é usado? Para que serve?
O ingrediente ativo do Circadin, a melatonina, pertence a um grupo de hormônios naturais produzidos pelo corpo.
Circadin é usado isoladamente no tratamento de curto prazo da insônia primária (dificuldade persistente em adormecer ou permanecer dormindo ou má qualidade do sono) em pacientes com 55 anos ou mais. "Primário" significa que nenhuma causa foi identificada. Para a insônia, incluindo uma causa médica, mental ou ambiental.
Contra-indicações Quando Circadin não deve ser usado
Não tome Circadin
- se tem alergia à melatonina ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Circadin
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Circadin.
- se tem problemas de fígado ou rins. Não foram realizados estudos sobre a utilização de Circadin em pessoas com doença hepática ou renal; fale com o seu médico antes de tomar Circadin, uma vez que o seu uso não é recomendado.
- se o seu médico lhe disse que tem "intolerância a alguns açúcares.
- se foi informado que tem uma doença autoimune (em que o corpo é "atacado" pelo seu próprio sistema imunitário). Circadin não foi estudado em pessoas com doenças autoimunes, por isso verifique com o seu médico antes de tomar Circadin, uma vez que a sua utilização é não recomendado.
- Circadin pode causar sonolência; tenha cuidado se sentir sonolência, pois isso pode prejudicar suas habilidades em atividades como dirigir veículos.
- Fumar pode reduzir a eficácia do Circadin, uma vez que os componentes do fumo do tabaco são capazes de aumentar a transformação da melatonina no fígado.
Crianças e adolescentes
Não dê este medicamento a crianças com idades entre 0 e 18, pois não foi testado e os seus efeitos são desconhecidos.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Circadin
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Esses medicamentos incluem:
- Fluvoxamina (usada para tratar depressão e transtorno obsessivo-compulsivo), psoraleno (usado para tratar doenças de pele, por exemplo, psoríase (manchas avermelhadas e escamosas da pele), cimetidina (usada para tratar problemas de estômago, como úlceras), quinolonas e rifampicina ( usado para tratar infecções bacterianas), estrogênio (usado em contraceptivos ou na terapia de reposição hormonal) e carbamazepina (usado para tratar a epilepsia).
- Agonistas / antagonistas adrenérgicos (como alguns tipos de medicamentos usados para controlar a pressão arterial por estreitamento dos vasos sanguíneos, descongestionantes nasais, medicamentos para baixar a pressão arterial), agonistas / antagonistas opióides (como medicamentos usados para tratar a dependência de drogas), inibidores de prostaglandina (como como anti-inflamatórios não esteroides), antidepressivos, triptofano e álcool.
- Benzodiapinas e hipnóticos não benzodiazepínicos (medicamentos usados para induzir o sono, como zaleplon, zolpidem e zopiclona).
- Tioridazina (para o tratamento da esquizofrenia) e imipramina (para o tratamento da depressão).
Circadin com comida, bebida e álcool
Tome Circadin depois de comer. Não consuma álcool antes, durante ou depois de tomar Circadin, pois reduz a eficácia de Circadin.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não tome Circadin se estiver grávida, se pensa estar grávida ou a planear engravidar, ou se está a amamentar. Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
Condução e utilização de máquinas
Circadin pode causar sonolência. Neste caso, você não deve dirigir ou operar máquinas. Se sentir sonolência prolongada, por favor contacte o seu médico
Circadin contém lactose monohidratada
Circadin contém lactose mono-hidratada. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, fale com o seu médico antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar o Circadin: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose recomendada é um comprimido de Circadin (2 mg) para ser tomado por via oral todos os dias após as refeições, 1-2 horas antes de deitar. Essa dosagem pode ser mantida por até treze semanas.
O comprimido deve ser engolido inteiro. Os comprimidos de Circadin não devem ser esmagados ou cortados ao meio.
Superdosagem O que fazer se você tiver tomado Circadin demais
Se você tomar mais Circadin do que deveria
Se acidentalmente tomou uma quantidade excessiva do medicamento, contacte o seu médico ou farmacêutico assim que possível.
Se tomou mais do que a dose máxima recomendada de medicamento, pode sentir-se sonolento.
Se você se esqueceu de tomar Circadin
Se se esquecer de tomar um comprimido, tome-o assim que o notar, antes de se deitar, ou espere pela próxima dose e continue como de costume.
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.
Se você parar de tomar Circadin
Não existem efeitos nocivos conhecidos no caso de interrupção ou descontinuação prematura do tratamento. Não há sintomas conhecidos de descontinuação de Circadin após a conclusão da terapia.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Circadin
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Se você sofre de algum dos seguintes efeitos colaterais graves, pare de tomar o medicamento e entre em contato com seu médico imediatamente:
Pouco frequentes: (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
- Dor no peito
Raros: (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)
- Perda de consciência ou desmaio
- Dor intensa no peito causada por angina
- Depressão de batimentos cardíacos perceptíveis
- Alteração (incluindo redução) da visão
- Visão embaçada
- Desorientaçao
- Vertigo (sensação de tontura)
- Presença de glóbulos vermelhos na urina
- Número reduzido de glóbulos brancos no sangue
- Redução de plaquetas, resultando em aumento de sangramento ou hematomas
- Psoríase (manchas avermelhadas e escamosas da pele)
Se você tiver algum dos seguintes efeitos colaterais não sérios, converse com seu médico e / ou obtenha orientação médica:
Pouco frequentes: (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
Irritabilidade, nervosismo, inquietação, insônia, sonhos anormais, pesadelos, ansiedade, enxaquecas, dores de cabeça, letargia (cansaço, falta de energia), inquietação associada a "aumento da atividade, tontura, cansaço, hipertensão, dor abdominal superior, indigestão, ulceração na boca, boca seca, náusea, alteração na composição do sangue que pode causar pele ou olhos amarelados, inflamação da pele, suores noturnos, coceira, erupção cutânea, pele seca, dor nas extremidades, sintomas de menopausa, sensação de fraqueza, presença de glicose na urina , excesso de proteína na urina, testes de função hepática anormais e ganho de peso.
Raros: (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas) Herpes zoster (fogo de Santo Antônio), aumento dos níveis de gordura no sangue, baixos níveis de cálcio sérico, baixos níveis de sódio no sangue, alterações de humor, agressão, agitação, choro, sintomas de estresse, de manhã cedo despertar, aumento da libido (aumento do desejo sexual), depressão do humor, comprometimento da memória, distúrbio da atenção, estado de sonho, síndrome das pernas inquietas, sono de má qualidade, sensação de formigamento, lacrimejamento aumentado, tontura postural (vertigem ao ficar em pé ou sentado), rubor, refluxo ácido , dor de estômago, ulceração da boca, ulceração da língua, desconforto do estômago, vômitos, ruídos intestinais, ar intestinal, produção excessiva de saliva, mau hálito, dor abdominal, dor de estômago, inflamação do revestimento gástrico, eczema, erupção cutânea, dermatite das mãos, pruriginosos erupções cutâneas o, doenças das unhas, artrite, espasmos musculares, dor no pescoço, cãibras noturnas, ereção prolongada que pode ser dolorosa, inflamação da próstata, cansaço, dor, sede, produção aumentada de urina, urinar à noite, aumento das enzimas hepáticas, testes de eletrólitos sanguíneos anormais e resultados de testes laboratoriais anormais.
Frequência desconhecida: (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Reação de hipersensibilidade, inchaço da boca ou língua, inchaço da pele e secreção anormal de leite.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior após EXP. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Não armazene acima de 25 ° C. Conservar na embalagem original para proteger o medicamento da luz.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que Circadin contém
- O ingrediente ativo é a melatonina. Cada comprimido de liberação prolongada contém 2 mg de melatonina.
- Os outros componentes são: copolímero de metacrilato de amónio tipo B, hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado, lactose mono-hidratada, sílica (coloidal anidra), talco e estearato de magnésio.
Qual a aparência do Circadin e conteúdo da embalagem
Circadin 2 mg comprimidos de libertação prolongada são comprimidos redondos, biconvexos, de cor branca a esbranquiçada. Cada embalagem de comprimido contém uma tira de blister com 7, 20 ou 21 comprimidos ou, alternativamente, duas tiras de blister de 15 comprimidos cada (embalagem de 30 comprimidos). Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
CIRCADIN 2 MG COMPRIMIDOS DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido de liberação prolongada contém 2 mg de melatonina.
Excipiente com efeito conhecido: Cada comprimido de liberação prolongada contém 80 mg de lactose mono-hidratada.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido de liberação prolongada.
Comprimidos redondos, biconvexos, brancos a esbranquiçados.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Circadin é indicado como monoterapia para o tratamento de curto prazo da insônia primária caracterizada por má qualidade do sono em pacientes com 55 anos de idade.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
A dose recomendada é um comprimido de 2 mg uma vez ao dia, 1-2 horas antes de deitar e depois de comer. Essa dosagem pode ser mantida por até treze semanas.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Circadin em crianças com idade entre 0 e 18 anos não foram ainda estabelecidas.
Não há dados disponíveis.
Insuficiência renal
O efeito do compromisso renal em qualquer estágio da farmacocinética da melatonina não foi estudado, portanto, deve-se ter cuidado especial ao administrar melatonina a esta categoria de pacientes.
Insuficiência hepática
Não existe experiência de utilização de Circadin em doentes com compromisso hepático. Os dados publicados demonstram níveis acentuadamente elevados de melatonina endógena durante o dia devido à redução da depuração em pacientes com insuficiência hepática. Portanto, o uso de Circadin não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática.
Método de administração
Uso oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros para manter as propriedades de liberação prolongada. Evite esmagar ou mastigar para facilitar a ingestão.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Circadin pode causar sonolência. Portanto, o medicamento deve ser utilizado com precaução se os efeitos da sonolência puderem representar um risco para a segurança do paciente.
Não existem dados clínicos sobre a utilização de Circadin em doentes com doenças autoimunes, pelo que a utilização de Circadin não é recomendada em doentes com doenças autoimunes.
Circadin contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de LAPP lactase ou síndrome de má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
Interações farmacocinéticas
• Foi observado que a melatonina induz o CYP3A em vitro quando administrado em concentrações supraterapêuticas.A relevância clínica desta observação é desconhecida. No caso de indução enzimática, pode ocorrer uma diminuição nas concentrações plasmáticas de outros medicamentos administrados concomitantemente.
• A melatonina não induz as enzimas CYP1A em vitro quando administrado em concentrações supraterapêuticas. Portanto, as interações entre a melatonina e outras substâncias ativas devido ao efeito da melatonina nas enzimas CYP1A provavelmente não são significativas.
• O metabolismo da melatonina é mediado principalmente pelas enzimas CYP1A. Portanto, uma interação entre a melatonina e outros ingredientes ativos é possível devido ao seu efeito nas enzimas CYP1A.
• Deve-se ter cuidado especial em pacientes tratados com fluvoxamina, que aumenta os níveis de melatonina (até 17 vezes a AUC e 12 vezes a Cmax sérica) por meio da inibição de seu metabolismo pelas isoenzimas hepáticas CYP1A2 e CYP2C19 do citocromo P450 (CYP). dessas substâncias devem ser evitadas.
• Deve-se ter cuidado especial em pacientes tratados com 5 ou 8-metoxipsoraleno (5 e 8-MOP), pois eles aumentam os níveis de melatonina ao inibir seu metabolismo.
• Deve-se ter cuidado especial em pacientes tratados com cimetidina, um inibidor do CYP2D, pois aumenta os níveis plasmáticos de melatonina ao inibir seu metabolismo.
• O tabagismo pode diminuir os níveis de melatonina por meio da indução do CYP1A2.
• Deve-se ter cuidado especial em pacientes tratadas com estrogênio (por exemplo, anticoncepcionais ou terapia de reposição hormonal), pois os níveis de melatonina aumentam por meio da inibição de seu metabolismo pelo CYP1A1 e CYP1A2.
• Os inibidores do CYP1A2, como as quinolonas, podem causar “aumento da exposição à melatonina.
• Os indutores do CYP1A2, como a carbamazepina e a rifampicina, podem levar à redução das concentrações plasmáticas de melatonina.
• Existem muitos dados da literatura disponíveis sobre os efeitos de agonistas / antagonistas adrenérgicos, agonistas / antagonistas opioides, antidepressivos, inibidores
de prostaglandinas, benzodiazepinas, triptofano e álcool na secreção endógena de melatonina. Não foi estudado se estes ingredientes ativos interferem nos efeitos dinâmicos ou cinéticos do Circadin ou vice-versa.
Interações farmacodinâmicas
• O álcool não deve ser consumido em combinação com Circadin, pois reduz o efeito de Circadin no sono.
• Circadin pode aumentar as propriedades sedativas dos benzodiazepínicos e hipnóticos não benzodiazepínicos, como zaleplon, zolpidem e zopiclona. Num estudo clínico, houve evidência clara de uma interação farmacodinâmica transitória entre Circadin e zolpidem uma hora após a sua administração concomitante.A administração concomitante resultou numa maior redução da atenção, memória e coordenação do que a administração de zolpidem sozinho.
• Noutros estudos, Circadin foi administrado em associação com tioridazina e imipramina, substâncias ativas que afetam o sistema nervoso central. Nenhuma interação farmacocinética clinicamente significativa foi observada em nenhum dos estudos. No entanto, a coadministração de Circadin resultou numa maior sensação de tranquilidade e maior dificuldade na realização de tarefas do que a imipramina isolada e numa maior sensação de peso na cabeça ("tontura") em comparação com a tioridazina isolada.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não existem dados clínicos disponíveis sobre a ingestão de melatonina durante a gravidez Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário / fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). recomendado o uso do medicamento em mulheres grávidas ou que planejam engravidar.
Hora da alimentação
A melatonina endógena foi detectada no leite materno, portanto a melatonina exógena é provavelmente excretada no leite materno. Existem dados em modelos animais, incluindo roedores, ovelhas, gado e primatas, que indicam uma passagem da melatonina da mãe para o feto através da placenta ou do leite. Portanto, a amamentação não é recomendada para mulheres tratadas com melatonina.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Circadin tem efeitos menores sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Circadin pode causar sonolência, pelo que deve ser utilizado com precaução se os efeitos da sonolência puderem representar um risco para a segurança.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Em ensaios clínicos (nos quais um total de 1.931 doentes foram tratados com Circadin e 1.642 doentes receberam placebo), 48,8% dos doentes tratados com Circadin notificaram uma reação adversa em comparação com 37,8% dos doentes tratados com placebo. Ao comparar a percentagem de doentes que notificaram uma reação adversa a 100 doentes-semanas, o valor é mais elevado para o placebo do que para o Circadin (5.743 - placebo- vs. 3.013 - Circadin). As reações adversas mais frequentes foram cefaleias, nasofaringite, dores nas costas e artralgia, que foram consideradas frequentes, de acordo com a classificação MedDRA, tanto no grupo Circadin como no grupo placebo.
Lista tabular de reações adversas
As seguintes reações adversas foram notificadas em ensaios clínicos e notificações espontâneas pós-comercialização.
Ao longo dos ensaios clínicos, no geral 9,5% dos doentes tratados com Circadin notificaram uma reação adversa em comparação com 7,4% dos doentes tratados com placebo. As seguintes são apenas reações adversas que ocorreram durante os ensaios clínicos em doentes. Com frequência igual ou superior à observada em doentes pacientes tratados com placebo.
Dentro de cada classe de frequência, os efeitos indesejáveis são relatados em ordem decrescente de gravidade.
As frequências são definidas como muito comuns (≥ 1/10); Comum (≥ 1/100,
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.
04.9 Overdose
Vários casos de sobredosagem foram relatados desde que o medicamento foi comercializado. A sonolência foi o acontecimento adverso notificado com mais frequência.Na maioria dos casos, a intensidade deste acontecimento foi ligeira a moderada.
Em estudos clínicos, Circadin foi administrado na dosagem de 5 mg por dia durante 12 meses sem alterar significativamente a natureza das reações adversas notificadas.
A administração de doses diárias de até 300 mg de melatonina sem causar reações adversas clinicamente significativas foi relatada na literatura.
Em caso de sobredosagem, pode ser esperada sonolência. A eliminação da substância ativa ocorre dentro de 12 horas após a ingestão.Não é necessário tratamento específico.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: psicolépticos, agonistas do receptor de melatonina, código ATC: N05CH01.
A melatonina é um hormônio natural produzido pela epífise, estruturalmente ligado à serotonina. Do ponto de vista fisiológico, a secreção de melatonina aumenta logo após o início da escuridão, atinge seu máximo entre 2 e 4 da manhã e diminui na segunda metade Da noite. A melatonina está associada ao controle do ritmo circadiano e à sincronização com o ciclo claro-escuro. Também está associado a um efeito hipnótico e a um "aumento da propensão para dormir.
Mecanismo de ação
Acredita-se que a atividade da melatonina nos receptores MT1, MT2 e MT3 contribua para suas propriedades de promoção do sono, uma vez que esses receptores (especialmente MT1 e MT2) desempenham um papel na regulação do ritmo circadiano e do sono.
Justificativa para uso
Considerando o papel da melatonina no sono e na regulação do ritmo circadiano, e a diminuição relacionada à idade na secreção de melatonina endógena, a melatonina pode efetivamente melhorar a qualidade do sono, especialmente em pacientes da mesma idade. Mais de 55 anos que sofrem de insônia primária.
Eficácia clínica e segurança
Em ensaios clínicos em que os doentes com insónia primária receberam Circadin 2 mg todas as noites durante 3 semanas, foram observadas melhorias nos doentes tratados com o medicamento em comparação com os doentes tratados com placebo em termos de latência do sono (medida com instrumentos objetivos e subjetivos), qualidade subjetiva de sono e função durante o dia (sono repousante) sem qualquer déficit de vigilância durante o dia.
Em um estudo polissonográfico (PSG) com um período de run-in de 2 semanas (estudo simples-cego com placebo), seguido por um período de tratamento de 3 semanas (duplo-cego, controlado por placebo, grupo paralelo) e um período de 3 semanas período de retirada, a latência do sono foi reduzida em 9 minutos em comparação com o placebo. Não foram observadas alterações na arquitetura do sono e nenhum efeito na duração do sono REM (Rapid Eye Movement) com o Circadin, e nenhuma alteração nas funções diurnas ocorreu com o Circadin 2 mg.
Em um estudo ambulatorial com um período inicial inicial de 2 semanas com placebo, um período de tratamento de grupo paralelo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 3 semanas e um período de retirada de 2 semanas com placebo, a proporção de pacientes que experimentou uma melhoria clinicamente significativa na qualidade do sono e alerta matinal foi de 47% no grupo Circadin versus 27% no grupo placebo. Além disso, a qualidade do sono e o estado de alerta matinal melhoraram significativamente com o Circadin em comparação com o placebo. As variáveis do sono voltaram gradualmente aos seus valores iniciais, sem efeito rebote, e sem qualquer aumento nas reações adversas ou sintomas de abstinência.
Em um segundo estudo em pacientes ambulatoriais com um período inicial inicial de 2 semanas com placebo, seguido por um período de 3 semanas de tratamento em grupo paralelo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, a porcentagem de pacientes que apresentaram uma evolução clínica significativa a melhora na qualidade do sono e no estado de alerta matinal foi de 26% no grupo Circadin versus 15% no grupo placebo. O Circadin diminuiu a latência do sono relatada pelo paciente em 24,3 minutos versus 12,9 minutos para os pacientes tratados com placebo. Além disso, a qualidade do sono relatada pelo paciente, o número de despertares e o estado de alerta matinal melhoraram significativamente com o Circadin em comparação com o placebo. A qualidade de vida melhorou significativamente com Circadin 2 mg em comparação com placebo.
Outro ensaio clínico randomizado (n = 600) comparou os efeitos do Circadin e do placebo por até seis meses. Os pacientes foram re-randomizados na semana 3. O estudo mostrou melhorias na latência do sono, qualidade do sono, sono e alerta pela manhã, sem quaisquer sintomas de abstinência ou insônia rebote. O estudo mostrou que os benefícios observados após 3 semanas foram mantidos por até 3 meses, mas a análise primária definida em 6 meses não foi excedida. Aos 3 meses, o número de respondedores no grupo Circadin foi aproximadamente 10% maior.
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A absorção da melatonina por via oral é completa em adultos e pode diminuir em até 50% em pacientes idosos.A cinética da melatonina é linear no intervalo de 2 a 8 mg.
A biodisponibilidade é da ordem de 15% .Há um efeito significativo de primeira passagem com um metabolismo de "primeira passagem" estimado em cerca de 85%. O Tmax é alcançado após 3 horas em estado de alimentação. A taxa de absorção da melatonina e Cmax após a administração oral de Circadin 2 mg são influenciadas pelos alimentos. A presença de alimentos atrasou a absorção da melatonina, resultando em atraso (Tmax = 3,0 h vs. Tmax = 0, 75 h) e diminuição no plasma máximo concentração no estado alimentado (Cmax = 1020 pg / ml vs. Cmax = 1176 pg / ml).
Distribuição
Em vitro a ligação da melatonina às proteínas plasmáticas é de cerca de 60%. O Circadin liga-se principalmente à albumina, à glicoproteína ácida alfa1 e à lipoproteína de alta densidade.
Biotransformação
Dados experimentais sugerem que as isoenzimas CYP1A1, CYP1A2 e possivelmente CYP2C19 do sistema do citocromo P450 estão envolvidas no metabolismo da melatonina. O principal metabólito é a 6-sulfatoximelatonina (6-S-MT), que é inativa. A biotransformação ocorre no fígado. A eliminação do metabolito é concluída 12 horas após a ingestão.
Eliminação
A meia-vida terminal (t½) é de 3,5-4 horas A eliminação ocorre por excreção renal de metabólitos.
89% é eliminado na forma de conjugados de glucuronídeo e sulfatos de 6-hidroximelatonina e 2% como melatonina (ingrediente ativo inalterado).
Sexo
Um aumento de 3-4 vezes na Cmax é evidente para mulheres em comparação com homens. Também foi observada uma variabilidade de 5 vezes na Cmax entre diferentes indivíduos do mesmo sexo.
No entanto, não foram encontradas diferenças farmacodinâmicas entre homens e mulheres, apesar das diferenças nos níveis sanguíneos.
Populações especiais
Cidadãos idosos
O metabolismo da melatonina diminui com o avanço da idade. Em várias dosagens, níveis mais elevados de AUC e Cmax foram relatados em pacientes mais velhos do que em pacientes mais jovens, confirmando o metabolismo mais baixo da melatonina em indivíduos idosos. Os níveis de Cmax foram cerca de 500 pg / ml em adultos (18-45 anos) em comparação com 1200 pg / mL em idosos (55-69 anos); os níveis de AUC foram de aproximadamente 3.000 pg * h / mL em adultos versus 5.000 pg * h / mL em idosos.
Insuficiência renal
Dados da empresa indicam que não há acúmulo de melatonina após administração repetida, observação compatível com a meia-vida curta da melatonina em humanos.
Os níveis encontrados no sangue dos pacientes às 23h (2 horas após a dosagem), após 1 e 3 semanas de dosagem diária, foram respectivamente 411,4 ± 56,5 e 432,00 ± 83,2 pg / ml e são semelhantes aos encontrados em voluntários saudáveis após a administração de uma dose única de Circadin 2 mg.
Insuficiência hepática
O fígado é a principal sede do metabolismo da melatonina e, consequentemente, a insuficiência hepática resulta em níveis mais elevados de melatonina endógena.
Os níveis plasmáticos de melatonina em pacientes com cirrose aumentaram significativamente durante o dia. Os pacientes reduziram significativamente a eliminação total de 6-sulfatoximelatonina em comparação com os controles.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.
Os efeitos em estudos pré-clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana máxima, indicando pouca relevância clínica.
O estudo do potencial carcinogênico em ratos não encontrou efeitos significativos em humanos.
Em estudos de toxicidade reprodutiva, a administração oral de melatonina a camundongos, ratos ou coelhos prenhes não resultou em nenhum evento adverso na prole, medido em termos de viabilidade fetal, anormalidades esqueléticas ou orgânicas, proporção sexual, peso ao nascimento e subseqüente física, funcional e sexual desenvolvimento. Um ligeiro efeito no crescimento pós-natal e na viabilidade foi encontrado apenas em ratos tratados com doses muito altas, equivalente a uma dosagem de cerca de 2.000 mg / dia em humanos.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Copolímero de metacrilato de amônio tipo B
Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado
Lactose monohidratada
Sílica coloidal anidra
Talco
Estearato de magnesio
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Não armazene acima de 25 ° C. Conservar na embalagem original para proteger o medicamento da luz.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Os comprimidos são embalados em blisters opacos de PVC / PVDC com verso em folha de alumínio. A embalagem é constituída por uma tira de blister contendo 7, 20 ou 21 comprimidos, ou duas tiras de blister contendo 15 comprimidos cada (30 comprimidos). As bolhas são acondicionadas em caixas de papelão.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Nenhuma instrução especial para descarte. O medicamento não utilizado e os resíduos deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited
One Forbury Square The Forbury Reading
Berkshire RG1 3EB Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/07/392/001
EU / 1/07/392/002
EU / 1/07/392/003
EU / 1/07/392/004
038264014
038264040
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 29 de junho de 2007
Data da renovação mais recente: 20 de abril de 2012
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