Ingredientes ativos: Sunitinibe
SUTENT 12,5 mg cápsulas
SUTENT 25 mg cápsulas
SUTENT 37,5 mg cápsulas
SUTENT 50 mg cápsulas
Indicações Por que o Sutent é usado? Para que serve?
Sutent contém a substância ativa sunitinib, que é um inibidor da proteína quinase. É usado para tratar o câncer, prevenindo a atividade de um grupo específico de proteínas que estão envolvidas no crescimento e disseminação das células cancerosas.
O Sutent apenas ser-lhe-á prescrito por um médico com experiência na utilização de medicamentos contra o cancro.
Sutent é usado para tratar adultos com os seguintes tipos de câncer:
- Cancro do estroma gastrointestinal (GIST), um tipo de cancro do estômago e intestinos, nos casos em que o imatinib (outro medicamento anticancerígeno) já não funciona ou já não pode ser tomado.
- Câncer renal metastático (MRCC), um tipo de câncer renal que se espalhou para outras partes do corpo.
- Tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNETs) (tumores das células produtoras de hormônio do pâncreas) que estão progredindo ou irressecáveis
. Se não tem certeza de como o Sutent atua ou por que este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.
Contra-indicações Quando Sutent não deve ser usado
Não tome Sutent:
- Se tem alergia ao sunitinib ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Sutent
Informe o seu médico antes de tomar Sutent:
- Se você tem pressão alta. Sutent pode fazer com que a sua pressão arterial suba.O seu médico pode verificar a sua pressão arterial enquanto estiver a tomar Sutent e terá de tomar medicamentos para baixar a sua pressão arterial, se necessário.
- Se tem ou teve doenças do sangue, problemas de hemorragia ou nódoas negras. O tratamento com Sutent pode aumentar o risco de sangramento, alterações no número de certas células sanguíneas cuja deficiência leva à anemia ou afeta a capacidade de coagulação do sangue. O risco de hemorragia pode ser maior se estiver a tomar varfarina ou acenocumarol, medicamentos que tornam o sangue mais fluido para prevenir a formação de coágulos sanguíneos. Informe o seu médico se sentir qualquer sangramento durante o tratamento com Sutent.
- Se você tem problemas cardíacos. Sutent pode causar problemas cardíacos. Informe o seu médico se se sentir muito cansado, tiver falta de ar ou se tiver pés e tornozelos inchados.
- Se você tiver alterações anormais do ritmo cardíaco. Sutent pode causar alterações no ritmo cardíaco. Enquanto estiver a ser tratado com Sutent, o seu médico poderá fazer um electrocardiograma para avaliar a extensão destas alterações. Informe o seu médico se sentir tonturas, desmaiar ou tiver batimentos cardíacos anormais durante o tratamento com Sutent.
- Se teve recentemente problemas com coágulos sanguíneos nas suas veias e / ou artérias (tipos de vasos sanguíneos), incluindo acidente vascular cerebral, ataque cardíaco, embolia ou trombose. Contacte o seu médico imediatamente se tiver sintomas como aperto no peito ou dor, dor nos braços, costas, pescoço ou mandíbula, falta de ar, dormência ou fraqueza em um lado do corpo, andar trêmulo, dor durante o tratamento com Sutent. Dor de cabeça ou tontura.
- Se você tem problemas de tireóide. Sutent pode causar problemas de tireoide. Informe o seu médico se você se cansa com mais facilidade enquanto está a tomar Sutent, geralmente se sente mais frio do que as outras pessoas ou se sua voz abaixa. A função da tiróide deve ser verificada antes de tomar Sutent e regularmente enquanto estiver a tomar o medicamento. Se a tireoide não produzir hormônio tireoidiano suficiente, pode ser necessário tomar um hormônio tireoidiano de reposição.
- Se tem ou teve problemas de pâncreas ou vesícula biliar. Informe o seu médico se tiver algum dos seguintes sinais e sintomas: dor no estômago (abdômen superior), náuseas, vômitos e febre.Eles podem ser causados por "inflamação do pâncreas ou da vesícula biliar.
- Se tem ou já teve problemas de fígado. Informe o seu médico se tiver algum dos seguintes sinais e sintomas de problemas hepáticos durante o tratamento com Sutent: comichão, amarelecimento da pele ou dos olhos, urina escura e dor ou desconforto na parte superior direita do estômago. O seu médico deve realizar testes para verificar a função hepática antes e durante o tratamento com Sutent, e conforme clinicamente apropriado.
- Se tem ou teve problemas renais. O médico monitorará a função dos rins.
- Se você está prestes a fazer uma cirurgia ou foi operado recentemente, o Sutent pode afetar a cicatrização de suas feridas. Geralmente, se você estiver prestes a fazer uma operação, precisará interromper o uso do Sutent. O seu médico decidirá quando iniciar o tratamento com Sutent novamente.
- É aconselhável fazer um check-up dentário antes de iniciar o tratamento com Sutent.
- se tem ou teve dor na boca, dentes e / ou mandíbula, inchaço ou feridas na boca, dormência ou sensação de peso na mandíbula, ou dentes a perder, informe o seu médico e dentista imediatamente.
- se estiver a fazer tratamento dentário invasivo ou cirurgia dentária, informe o seu médico que está a ser tratado com Sutent, especialmente se também estiver a tomar bifosfonatos intravenosos ou se os tiver tomado anteriormente. Os bifosfonatos são medicamentos usados para prevenir complicações ósseas que podem ter sido prescritos para outro problema médico.
- Se tem ou já teve doenças da pele e do tecido subcutâneo. Durante o tratamento com este medicamento podem ocorrer 'pioderma gangrenosa' (ulceração dolorosa da pele) ou 'fascite necrosante' (uma infecção da pele / tecidos moles de propagação rápida que pode ser fatal). Descontinuação do tratamento. Reacções cutâneas graves (Stevens-Johnson síndrome, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme) foram relatados com o uso de sunitinibe, inicialmente aparecendo no tronco como manchas avermelhadas em forma de alvo ou manchas circulares, frequentemente com bolhas no centro. A reação pode progredir para formação de bolhas ou descamação da pele e pode ser fatal. Se você desenvolver uma erupção na pele ou qualquer um desses sintomas de pele, consulte um médico imediatamente.
- Se você tem ou teve convulsões. Informe o seu médico o mais rápido possível se você tiver pressão alta, dor de cabeça, perda de visão.
- Se você tem diabetes. Os níveis de açúcar no sangue devem ser verificados regularmente em pacientes diabéticos para ver se a dosagem dos medicamentos para diabetes precisa ser alterada a fim de minimizar o risco de baixo nível de açúcar no sangue.
Crianças e adolescentes
Sutent não é indicado para pacientes com menos de 18 anos de idade. Sutent não foi estudado em crianças e adolescentes.
Interações Quais drogas ou alimentos podem modificar o efeito do Sutent
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo os comprados sem receita e os sem receita.
Alguns medicamentos podem alterar os níveis de Sutent no corpo. Deve informar o seu médico se estiver a tomar medicamentos que contenham as seguintes substâncias ativas:
- cetoconazol, itraconazol - usado para tratar infecções fúngicas
- eritromicina, claritromicina, rifampicina - usados para tratar infecções
- ritonavir - usado para tratar a AIDS
- dexametasona - um corticosteroide usado para várias condições
- fenitoína, carbamazepina, fenobarbital - usados para tratar epilepsia e outras condições neurológicas
- preparações à base de plantas contendo erva de São João (Hypericum perforatum) - usado no tratamento da depressão e da ansiedade
Sutent com comida e bebida
A ingestão de sumo de toranja deve ser evitada durante o tratamento com Sutent.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Se estiver grávida ou suspeitar que está grávida, informe o seu médico.
Sutent não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja estritamente necessário. O seu médico irá discutir consigo os possíveis riscos do tratamento com Sutent durante a gravidez.
Se a gravidez for possível, você deve usar um método contraceptivo confiável durante o tratamento com Sutent.
Se estiver a amamentar, informe o seu médico. Você não deve amamentar durante o tratamento com Sutent.
Condução e utilização de máquinas
Se você sentir tonturas ou cansaço incomum, tome especial cuidado ao dirigir ou usar máquinas.
Dose, método e tempo de administração Como usar o Sutent: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico.
Em caso de dúvida, consulte seu médico. O seu médico prescreverá a dose certa para você, com base no tipo de câncer que você precisa tratar. Se você estiver sendo tratado para GIST ou MRCC, a dose usual é 50 mg uma vez ao dia para ser tomada por 28 dias (4 semanas), seguido por 14 dias (2 semanas) de repouso (sem medicação), em ciclos de 6 semanas. Se está a ser tratado para o pNET, a dose habitual é 37,5 mg uma vez por dia, sem um período de descanso. O seu médico irá determinar a dose de que necessita e quando deve parar o tratamento com Sutent. Sutent pode ser tomado com ou sem alimentos.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Sutent
Se você tomar mais Sutent do que deveria
Se acidentalmente tomou demasiadas cápsulas, fale imediatamente com o seu médico. Pode ser necessária atenção médica
Se você esquecer de tomar Sutent
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Sutent
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Contacte o seu médico imediatamente se sentir algum destes efeitos secundários graves (ver também O que precisa de saber antes de tomar Sutent):
Problemas cardíacos. Informe o seu médico se se sentir muito cansado, tiver falta de ar ou se tiver pés e tornozelos inchados. Estes podem ser sintomas de problemas cardíacos, como insuficiência cardíaca e problemas do músculo cardíaco (cardiomiopatia).
Problemas pulmonares ou respiratórios. Informe o seu médico se sentir tosse, dor no peito, início súbito de falta de ar ou tosse com sangue. Estes podem ser sintomas de uma embolia pulmonar que ocorre quando os coágulos sanguíneos chegam aos pulmões.
Problemas renais. Informe o seu médico se sentir uma "alteração da frequência ou ausência de urinar, que podem ser sintomas de" insuficiência renal.
Sangrando. Informe imediatamente o seu médico se sentir algum dos seguintes sintomas ou um problema de hemorragia grave enquanto estiver a tomar Sutent: estômago inchado e dolorido (abdómen); vômito com sangue; fezes escuras e pegajosas; cefaleia ou alterações do estado mental, tosse com sangue ou expectoração com sangue dos pulmões ou das vias respiratórias.
Destruição do tumor causando perfuração intestinal Informe o seu médico se você tiver fortes dores intestinais, febre, náuseas, vômitos, sangue nas fezes ou alterações nos hábitos intestinais.
Outros efeitos colaterais que podem ocorrer com Sutent são:
Efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)
- Redução do número de plaquetas, glóbulos vermelhos e / ou glóbulos brancos (por exemplo, neutrófilos).
- Falta de ar
- Pressão alta.
- Cansaço excessivo, perda de força.
- Inchaço causado por fluido sob a pele e ao redor dos olhos, erupção cutânea alérgica profunda.
- Dor / irritação na boca, dor / inflamação / boca seca, alterações do paladar, dores de estômago, náuseas, vômitos, diarreia, prisão de ventre, dor / inchaço abdominal, perda / redução do apetite.
- Atividade reduzida da glândula tireóide (hipotireoidismo).
- Tontura
- Dor de cabeça.
- Nariz sangrando.
- Dor nas costas, dores nas articulações.
- Dor nos braços e pernas.
- Amarelecimento da pele / descoloração da pele, pigmentação excessiva da pele, descoloração dos cabelos, erupção cutânea nas palmas das mãos e plantas dos pés, erupção cutânea, pele seca.
- Tosse.
- Febre.
- Dificuldade em adormecer.
Efeitos colaterais comuns (podem afetar 1 a 10 em 100 pessoas)
- Formação de coágulos nos vasos sanguíneos.
- Suprimento insuficiente de sangue para o músculo cardíaco, devido à obstrução ou constrição das artérias coronárias.
- Dor no peito.
- Quantidade reduzida de sangue bombeado pelo coração.
- Retenção de líquidos também ao redor dos pulmões.
- Infecções.
- Nível de açúcar no sangue reduzido. Se sentir sinais e sintomas de baixo nível de açúcar no sangue: Informe o seu médico o mais rapidamente possível se sentir fadiga, palpitações, suores, fome e perda de consciência.
- Perda de proteína na urina, que às vezes leva ao inchaço.
- Síndrome da gripe.
- Exames de sangue anormais, incluindo níveis de enzimas hepáticas e pancreáticas.
- Níveis elevados de ácido úrico no sangue.
- Hemorróidas, dor retal, sangramento gengival, dificuldade em engolir ou incapacidade de engolir.
- Sensação de queimação ou dor na língua, inflamação do revestimento do trato digestivo, excesso de gás no estômago ou intestinos.
- Perda de peso.
- Dor musculoesquelética (dor nos músculos e ossos), fraqueza muscular, fadiga muscular, dor muscular, espasmos musculares.
- Secura nasal, congestão nasal.
- Rasgo excessivo.
- Alterações na sensibilidade da pele, pele seca, coceira, descamação e inflamação da pele, bolhas, acne, descoloração das unhas, queda de cabelo.
- Sensações anormais nas extremidades.
- Redução / aumento excessivo da sensibilidade, especialmente ao toque.
- Queimando no estômago.
- Desidratação.
- Vermelhidão facial.
- Mudança na cor da urina.
- Depressão.
- Arrepios.
Efeitos colaterais incomuns (podem afetar 1 a 10 em 1.000 pessoas)
- Infecções de tecidos moles, incluindo na região anogenital, potencialmente fatais. Contate seu médico imediatamente se tiver sintomas de infecção ao redor de uma ferida na pele, incluindo febre, dor, vermelhidão, inchaço ou drenagem de pus ou sangue.
- Golpe.
- Ataque cardíaco causado por interrupção ou redução do suprimento de sangue ao coração.
- Mudanças na atividade elétrica do coração ou alteração do ritmo cardíaco.
- Líquido ao redor do coração (derrame pericárdico).
- Insuficiência hepática.
- Dor no estômago (abdômen) causada pela "inflamação do pâncreas.
- Destruição do tumor causando perfuração do intestino.
- Inflamação (inchaço e vermelhidão) da vesícula biliar com ou sem cálculos associados.
- Canal de comunicação anormal entre duas cavidades corporais ou com a pele.
- Dor na boca, dentes e / ou mandíbula, inchaço ou irritação na boca, dormência ou sensação de peso na mandíbula ou dentes soltos. Estes podem ser sinais e sintomas de lesão do maxilar / osso maxilar (osteonecrose). Informe imediatamente o seu médico e dentista se tiver algum destes sinais e sintomas.
- Produção excessiva de hormônios da tireoide, resultando em aumento do metabolismo. Problemas com a cicatrização de feridas após a cirurgia.
- Aumento de uma enzima muscular no sangue (creatina fosfoquinase).
- Reação inadequada e excessiva aos alérgenos.
Efeitos colaterais raros (podem afetar 1 a 10 em 10.000 pessoas)
- Reações graves da pele e / ou membranas mucosas (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme).
- Síndrome de Lise Tumoral (TLS) - TLS engloba um conjunto de complicações metabólicas que podem ocorrer durante o tratamento do câncer. Eles são causados pelos produtos da degradação das células cancerosas afetadas e podem incluir: náusea, falta de ar, batimento cardíaco irregular, cãibras musculares, convulsão, urina turva e fadiga associada a resultados de exames laboratoriais anormais (níveis elevados de potássio, ácido úrico e ácido fosfórico e baixos níveis de cálcio no sangue), que podem levar a alterações na função renal e insuficiência renal aguda.
- Ruptura anormal dos músculos que pode causar problemas renais (rabdomiólise).
- Prejuízo da função cerebral que pode levar a uma variedade de sintomas, como dor de cabeça, confusão, convulsões e perda de visão (síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior).
- Ulceração dolorosa da pele (piodermite gangrenosa).
- Inflamação do fígado (hepatite).
- Inflamação da glândula tireóide.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
- Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
- Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no rótulo a seguir a “VAL.” O prazo de validade corresponde ao último dia do mês.
- Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
- Não use este medicamento se notar que a embalagem está danificada ou mostra sinais de adulteração.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que Sutent contém
Sutent 12,5 mg cápsulas
O ingrediente ativo é o sunitinibe. Cada cápsula contém malato de sunitinib equivalente a 12,5 mg de sunitinib.
Os outros ingredientes são:
- Conteúdo da cápsula: manitol (E421), croscarmelose sódica, povidona (K-25) e estearato de magnésio.
- Invólucro da cápsula: gelatina, óxido de ferro vermelho (E172) e dióxido de titânio (E171).
- Tinta: goma laca, propilenoglicol, hidróxido de sódio, povidona e dióxido de titânio (E171).
Sutent 25 mg cápsulas
O ingrediente ativo é o sunitinibe. Cada cápsula contém malato de sunitinib equivalente a 25 mg de sunitinib.
Os outros ingredientes são:
- Conteúdo da cápsula: manitol (E421), croscarmelose sódica, povidona (K-25) e estearato de magnésio.
- Invólucro da cápsula: gelatina, dióxido de titânio (E171), óxido de ferro amarelo (E172), óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro preto (E172).
- Tinta: goma-laca, propilenoglicol, hidróxido de sódio, povidona e dióxido de titânio (E171)
Sutent 37,5 mg cápsulas
O ingrediente ativo é o sunitinibe. Cada cápsula contém malato de sunitinib equivalente a 37,5 mg de sunitinib.
Os outros ingredientes são:
- Conteúdo da cápsula: manitol (E421), croscarmelose sódica, povidona (K-25) e estearato de magnésio.
- Invólucro da cápsula: gelatina, dióxido de titânio (E171), óxido de ferro amarelo (E172).
- Tinta: goma laca, propilenoglicol, hidróxido de potássio, óxido de ferro preto (E172).
Sutent 50 mg cápsulas
O ingrediente ativo é o sunitinibe. Cada cápsula contém malato de sunitinib equivalente a 50 mg de sunitinib.
Os outros ingredientes são:
- Conteúdo da cápsula: manitol (E421), croscarmelose sódica, povidona (K-25) e estearato de magnésio.
- Invólucro da cápsula: gelatina, dióxido de titânio (E171), óxido de ferro amarelo (E172), óxido de ferro vermelho (E172) e óxido de ferro preto (E172).
- Tinta: goma laca, propilenoglicol, hidróxido de sódio, povidona e dióxido de titânio (E171).
Descrição da aparência do Sutent e conteúdo da embalagem
Sutent 12,5 mg está disponível em cápsulas de gelatina dura com tampa e corpo laranja, com "Pfizer" em tinta branca na tampa e "STN 12,5 mg" no corpo, contendo grânulos de cor amarelo-laranja.
Sutent 25 mg está disponível em cápsulas de gelatina dura com tampa caramelo e corpo laranja, com "Pfizer" em tinta branca na tampa e "STN 25 mg" no corpo, contendo grânulos de cor amarelo-laranja.
Sutent 37,5 mg está disponível em cápsulas de gelatina dura com tampa e corpo amarelos, com "Pfizer" em tinta preta na tampa e "STN 37,5 mg" no corpo, contendo grânulos de cor amarelo-laranja.
Sutent 50 mg está disponível em cápsulas de gelatina dura com tampa e corpo cor de caramelo, com "Pfizer" em tinta branca na tampa e "STN 50 mg" no corpo, contendo grânulos amarelo-laranja. Está disponível em frascos de 30 cápsulas e blisters destacáveis para dose unitária contendo 28 x 1 cápsulas.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
SUTENT 12,5 MG CÁPSULAS DURAS
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém malato de sunitinib, correspondente a 12,5 mg de sunitinib.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula dura.
Cápsulas de gelatina com cabeça e corpo laranja, marcadas com tinta branca "Pfizer" na cabeça, "STN 12,5 mg" no corpo e contendo grânulos amarelo-laranja.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Tumor estromal do trato gastrointestinal (GIST)
SUTENT é indicado para o tratamento do câncer estromal gastrointestinal (GIST) irressecável e / ou metastático em adultos após falha do tratamento com imatinibe devido a resistência ou intolerância.
Carcinoma de células renais metastático (MRCC)
SUTENT é indicado para o tratamento do carcinoma de células renais avançado / metastático (MRCC) em adultos.
Tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNET)
SUTENT é indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNETs) bem diferenciados, irressecáveis ou metastáticos em doença progressiva em adultos.
A experiência com SUTENT como medicamento de primeira linha é limitada (ver secção 5.1).
04.2 Posologia e método de administração
A terapia com sunitinibe deve ser iniciada por um médico com experiência na administração de agentes anticâncer.
Dosagem
Para GIST e MRCC, a dose recomendada de SUTENT é de 50 mg por via oral uma vez ao dia, durante 4 semanas consecutivas, seguida de 2 semanas de repouso (esquema 4/2) para um curso completo de 6 semanas.
Para pNET, a dose recomendada de SUTENT é de 37,5 mg por via oral uma vez ao dia, sem um período de descanso programado.
Ajuste de dose
Segurança e tolerabilidade
Para GIST e MRCC, modificações de dose em incrementos de 12,5 mg podem ser feitas com base na segurança e tolerabilidade do paciente individual. A dose diária não deve exceder 75 mg nem deve ser reduzida para menos de 25 mg.
Para pNET, os ajustes de posologia em incrementos de 12,5 mg podem ser feitos com base na segurança e tolerabilidade do paciente individual. A dose máxima administrada no estudo de fase 3 pNET foi de 50 mg por dia.
Pode ser necessário suspender a ingestão de algumas doses com base na segurança e tolerabilidade de cada paciente.
Inibidores / indutores de CYP3A4
A co-administração de sunitinib com indutores potentes do CYP3A4, como a rifampicina, deve ser evitada (ver secções 4.4. E 4.5). Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode precisar ser aumentada em incrementos de 12,5 mg (até 87,5 mg / dia para GIST e MRCC ou 62,5 mg / dia para pNET) com base no monitoramento cuidadoso da tolerabilidade.
A co-administração de sunitinib com inibidores potentes do CYP3A4, como o cetoconazol, deve ser evitada (ver secções 4.4 e 4.5). Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode precisar ser reduzida para uma dose mínima de 37,5 mg por dia para GIST e MRCC ou 25 mg por dia para pNET, com base no monitoramento cuidadoso da tolerabilidade.
Deve ser considerada a escolha de um medicamento concomitante alternativo com nenhum ou mínimo potencial para induzir ou inibir o CYP3A4.
Populações especiais
População pediátrica
A segurança e eficácia de sunitinib em doentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.
Não há dados disponíveis.
Não há indicação de uso específico de sunitinibe em crianças desde o nascimento até 6 anos de idade no tratamento de GIST irressecável e / ou metastático após falha do tratamento com imatinibe devido a resistência ou intolerância. Não há indicação de uso específico de sunitinibe na população pediátrica no tratamento de MRCC e no tratamento de pNETs bem diferenciados, irressecáveis ou metastáticos na progressão da doença.
O uso de sunitinib na população pediátrica não é recomendado.
Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade)
Aproximadamente um terço dos pacientes inscritos em ensaios clínicos que receberam sunitinibe tinham 65 anos ou mais.Nenhuma diferença significativa na segurança e eficácia foi observada entre indivíduos mais jovens e mais velhos.
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste posológico inicial quando o sunitinibe é administrado a pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (estágio A e B de Child-Pugh). A utilização de sunitinib em indivíduos com insuficiência hepática grave (fase C de Child-Pugh) não foi estudada, pelo que a sua utilização em doentes com insuficiência hepática não é recomendada (ver secção 5.2).
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose inicial quando o sunitinibe é administrado a pacientes com insuficiência renal (moderada a grave) ou doença renal em estágio terminal (ESRD) em hemodiálise. Os ajustes posológicos subsequentes devem ser feitos com base na segurança e tolerabilidade de cada paciente (ver secção 5.2).
Método de administração
SUTENT é para administração oral. Pode ser tomado com ou sem alimentos.
Se uma dose não for administrada, uma dose adicional não deve ser administrada. O paciente deve tomar a dose usual prescrita no dia seguinte.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
A co-administração com indutores fortes do CYP3A4 deve ser evitada, pois pode reduzir a concentração plasmática de sunitinib (ver secções 4.2 e 4.5).
A co-administração com inibidores potentes do CYP3A4 deve ser evitada, pois pode aumentar a concentração plasmática de sunitinib (ver secções 4.2 e 4.5).
Doenças da pele e tecidos
A descoloração da pele, que pode ser devido à cor da substância ativa (amarelo), é uma reação adversa muito comum que ocorre em aproximadamente 30% dos pacientes. Os pacientes devem ser informados de que durante o tratamento com sunitinibe podem descolorir o cabelo ou a pele também pode ocorrer. Outros possíveis efeitos dermatológicos podem incluir secura, espessamento ou gretas na pele, bolhas ou uma erupção cutânea ocasional nas palmas das mãos ou solas dos pés.
As reações acima não foram cumulativas, foram geralmente reversíveis e geralmente não levaram à descontinuação do tratamento. Foram relatados casos de piodermite gangrenosa, geralmente reversível após a descontinuação do medicamento. Foram relatadas reações cutâneas graves, incluindo casos de eritema multiforme ( EM) e casos atribuíveis à síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET), alguns deles fatais. Com sinais ou sintomas de SJS, NET ou EM (por exemplo, erupção cutânea frequentemente com bolhas ou lesões da mucosa) tratamento com sunitinibe deve ser descontinuado. Se o diagnóstico de SSJ ou TNE for confirmado, o tratamento não deve ser retomado. Em alguns casos de suspeita de EM, após a resolução da reação, os pacientes têm reintrodução da terapia com sunitinibe em doses mais baixas toleradas; alguns desses pacientes também receberam tratamento concomitante com corticosteroides ou antissépticos tamines.
Hemorragia e sangramento causados por tumores
Eventos hemorrágicos, alguns com desfecho fatal, incluindo hemorragias gastrointestinais, respiratórias, urinárias e cerebrais, foram relatados na experiência pós-comercialização.
Episódios de sangramento ocorreram em 18% dos pacientes tratados com sunitinibe em comparação com 17% dos pacientes no grupo de placebo em um estudo GIST de fase 3. Pacientes com MRCC em sunitinibe nunca tratados anteriormente com sunitinibe relataram eventos de sangramento em 39% dos casos em comparação com 11% de pacientes tratados com IFN-α. Dezessete (4,5%) pacientes em sunitinibe em comparação com 5 (1,7%) pacientes em IFN-α experimentaram episódios de sangramento de Grau 3 ou superior. Vinte e seis por cento dos pacientes que receberam sunitinibe para MRCC refratário a citocinas relataram episódios hemorrágicos. Eventos de sangramento, excluindo epistaxe, ocorreram em 21,7% dos pacientes tratados com sunitinibe em comparação com 9,85% dos pacientes no grupo de placebo no estudo de Fase 3 pNET. A avaliação de rotina deste evento deve incluir um hemograma completo e um exame físico.
A epistaxe foi a reação adversa hemorrágica mais comum, tendo sido relatada em aproximadamente metade dos pacientes com tumores sólidos que relataram eventos hemorrágicos.Alguns desses episódios de epistaxe foram graves, mas muito raramente fatais.
Eventos de hemorragia tumoral, algumas vezes associados à necrose tumoral, foram relatados; alguns desses eventos hemorrágicos foram fatais.
Em ensaios clínicos, "a hemorragia tumoral ocorreu em aproximadamente 2% dos doentes com GIST. Estes acontecimentos podem ocorrer repentinamente e, no caso de cancros do pulmão, podem apresentar-se na forma de" hemoptise grave e com risco de vida ou como hemorragia pulmonar.Casos de hemorragia pulmonar, alguns com desfecho fatal, foram observados em ensaios clínicos e também foram relatados pós-comercialização em pacientes tratados com sunitinibe para MRCC, GIST e câncer de pulmão. SUTENT não está aprovado para uso em pacientes com câncer de pulmão.
Pacientes em tratamento concomitante com anticoagulantes (por exemplo, varfarina, acenocumarol) podem ser monitorados periodicamente por hemograma completo (plaquetas), fatores de coagulação (PT / INR) e exame físico.
Problemas gastrointestinais
Diarreia, náuseas / vômitos, dor abdominal, dispepsia e estomatite / dor oral foram as reações adversas gastrointestinais mais frequentemente notificadas; Também foram notificados casos de esofagite (ver secção 4.8).
Os cuidados de suporte para reações adversas gastrointestinais que requerem tratamento podem incluir medicamentos com propriedades antieméticas, antidiarreicas ou antiácidas.
Complicações gastrointestinais graves, por vezes fatais, incluindo perfuração gastrointestinal, ocorreram em doentes com malignidade intra-abdominal tratados com sunitinib. No estudo GIST de fase 3, sangramento gastrointestinal fatal ocorreu em 0,98% dos pacientes tratados com placebo.
Hipertensão
A hipertensão foi uma reação adversa muito frequente notificada em ensaios clínicos. A dose de sunitinib foi reduzida ou a sua administração suspensa temporariamente em aproximadamente 2,7% dos doentes nos quais ocorreu hipertensão. Em nenhum destes doentes, o sunitinib foi descontinuado definitivamente. Hipertensão grave (> 200 mmHg sistólico ou 110 mmHg diastólico) ocorreram em 4,7% dos pacientes com tumores sólidos. No MRCC e em pacientes tratados anteriormente, foram relatados casos de hipertensão em 33,9% dos pacientes em uso de sunitinibe em comparação com 3,6% dos pacientes em IFN-α. Episódios de hipertensão grave ocorreu em 12% dos pacientes não tratados previamente no grupo do sunitinibe e em menos de 1% do grupo do IFN-α. No estudo de Fase 3 pNET, hipertensão foi relatada em 26,5% dos pacientes tratados com sunitinibe em comparação com 4,9% dos pacientes no grupo de placebo. Episódios de hipertensão grave ocorreram em pacientes com pNET em 10% dos pacientes tratados com sunitinibe e 3% de tratados com placebo. Os pacientes devem ser rastreados para hipertensão e monitorados de forma adequada. A suspensão temporária do tratamento é recomendada em pacientes com hipertensão grave não controlada com tratamento medicamentoso. O tratamento pode ser retomado quando a hipertensão estiver adequadamente controlada.
Distúrbios hematológicos
Uma redução absoluta na contagem de neutrófilos de Grau 3 e 4 foi observada em 10% e 1,7% dos pacientes inscritos no estudo GIST de fase 3, respectivamente, e em 16% e 1,6% dos pacientes incluídos no estudo. MRCC na fase 3 e em 13% e 2,4% dos pacientes incluídos no estudo pNET de fase 3. Uma redução nas contagens de plaquetas de Grau 3 e 4 foi relatada em 3,7% e 0,4% dos pacientes, respectivamente. Pacientes inscritos no estudo GIST de fase 3, em 8,2% e 1,1% dos pacientes incluídos no estudo de fase 3 MRCC e em 3,7% e 1,2% dos pacientes incluídos no estudo de fase 3 em pNETs.
Os eventos acima não foram cumulativos, foram geralmente reversíveis e geralmente não levaram à descontinuação do tratamento.Nenhum desses eventos nos estudos de fase 3 foi fatal, mas eventos hematológicos raros foram relatados na fase de pós-comercialização do produto. , incluindo hemorragia associada a trombocitopenia e infecções neutropênicas.
Foi observada a ocorrência de anemia nos estágios iniciais e tardios do tratamento com sunitinibe; Graus 3 e 4 foram relatados.
Devem ser realizados hemogramas completos no início de cada ciclo de tratamento em pacientes recebendo sunitinibe.
Patologias cardíacas
Eventos cardiovasculares, alguns deles fatais, incluindo insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio e infarto do miocárdio, foram relatados em pacientes tratados com sunitinibe. Esses dados indicam que o sunitinibe aumenta o risco de cardiomiopatia. Nenhum fator de risco adicional específico para cardiomiopatia induzida por sunitinibe além do efeito específico do medicamento foi identificado em pacientes tratados.
Em estudos clínicos, diminuições na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 20% e abaixo do limite inferior do normal ocorreram em aproximadamente 2% dos pacientes tratados com sunitinibe, em 4% dos pacientes com MRCC refratários a citocinas tratados com sunitinibe e em 2 % de pacientes com GIST tratados com placebo. Essas diminuições na FEVE não parecem ser progressivas e geralmente melhoram com a continuação do tratamento. No estudo realizado em pacientes com MRCC e nunca tratados anteriormente, 27% dos pacientes tratados com sunitinibe e 15% daqueles tratados com IFN-α tinham um valor de FEVE abaixo do limite inferior do normal. Para dois pacientes (
Em pacientes com GIST, episódios de "insuficiência cardíaca", "insuficiência cardíaca congestiva" ou "insuficiência ventricular esquerda" foram relatados em 1,2% dos pacientes tratados com sunitinibe e em 1% dos pacientes tratados com placebo. no GIST (n = 312), reações cardíacas fatais relacionadas ao tratamento ocorreram em 1% dos pacientes em ambos os braços do estudo (sunitinibe e braço do placebo). Em um estudo de fase 2 de pacientes com MRCC refratário a citocinas, 0,9% dos pacientes relataram infarto do miocárdio fatal relacionado ao tratamento e em um estudo de fase 3 de pacientes com MRCC e nunca tratados anteriormente, 0,6% dos pacientes no braço de IFN-α e 0% dos pacientes no braço do sunitinibe relataram eventos cardíacos fatais. No estudo de Fase 3 pNET, um paciente (1%) tomando sunitinibe apresentou insuficiência cardíaca fatal relacionada ao tratamento. Uma possível correlação entre a inibição do receptor de tirosina quinase (RTK) e a função cardíaca não é clara.
Pacientes que tiveram eventos cardíacos dentro de 12 meses antes da administração de sunitinibe, como infarto do miocárdio (incluindo angina grave / instável), cirurgia de ponte de safena periférica / coronária, ICC sintomática, evento cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar, foram excluídos da clínica ensaios com sunitinibe. Não se sabe se os pacientes com essas condições concomitantes podem ter risco aumentado de desenvolver disfunção ventricular esquerda relacionada ao medicamento.
Deve ser realizada uma monitoração cuidadosa de sinais e sintomas clínicos de insuficiência cardíaca congestiva, particularmente em pacientes com fatores de risco cardíaco e / ou com histórico de doença arterial coronariana.
Os médicos são aconselhados a pesar esse risco em relação aos benefícios potenciais do medicamento. Estes pacientes devem ser monitorados de perto para sinais e sintomas clínicos de insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento com sunitinibe. As avaliações basais e periódicas da fração de ejeção do ventrículo esquerdo também devem ser consideradas quando o paciente está sendo tratado com sunitinibe. Em pacientes sem fatores de risco cardíaco, uma avaliação da fração de ejeção ventricular na linha de base ainda deve ser considerada.
Na presença de manifestações clínicas de ICC, recomenda-se a descontinuação do tratamento com sunitinibe. A administração de sunitinibe deve ser interrompida e / ou a dose reduzida em pacientes sem evidência clínica de insuficiência cardíaca congestiva, mas com uma diminuição na fração de ejeção entre 20% e 50% da linha de base.
Prolongamento do intervalo QT
Dados de estudos pré-clínicos (em vitro E na Vivo), conduzidas com doses superiores às recomendadas em humanos, indicam que o sunitinib pode inibir os processos de repolarização cardíaca (por exemplo, prolongamento do intervalo QT).
Aumentos no intervalo QTc para mais de 500 mseg ocorreram a uma taxa de 0,5%, e alterações da linha de base de mais de 60 mseg ocorreram em 1,1% de 450 pacientes com tumores sólidos; ambos os parâmetros são reconhecidos como variações potencialmente significativas. Em concentrações correspondentes a aproximadamente o dobro das concentrações terapêuticas, o sunitinib demonstrou prolongar o intervalo QTcF (corrigido de acordo com a fórmula de Frederica).
O prolongamento do intervalo QT foi estudado em um estudo envolvendo 24 pacientes, com idades entre 20-87 anos, com doenças malignas avançadas.Os resultados deste estudo demonstraram que o sunitinibe teve um efeito no intervalo QTc (definido como alteração média ajustada por placebo> 10 mseg, com um limite superior de 90% CI> 15 mseg) na concentração terapêutica (dia 3) usando o método de correção da linha de base de 24 horas e em concentrações acima das terapêuticas (dia 9) usando ambos os métodos de correção na linha de base. Nenhum paciente relatou um valor de QTc> 500 mseg. Embora um efeito no intervalo QTcF tenha sido observado no dia 3 24 horas após a dosagem (ou seja, com a concentração plasmática terapêutica esperada após a dose inicial recomendada de 50 mg) com o método de correção da linha de base de 24 horas, o significado clínico deste achado não é claro.
Usando avaliações de ECG seriais abrangentes correspondentes a exposições terapêuticas ou exposições acima da terapêutica, nenhum dos pacientes nas populações avaliáveis ou ITT observou um prolongamento do intervalo QTc "grave" (portanto, igual ou superior a
Grau 3 do CTCAE versão 3.0).
Em concentrações plasmáticas terapêuticas, a alteração média máxima no intervalo QTcF (corrigido pela fórmula de Frederica) da linha de base foi de 9,6 ms (90% CI 15,1 ms). Em concentrações terapêuticas correspondentes a aproximadamente duas vezes as concentrações terapêuticas, a alteração máxima no intervalo QTcF da linha de base foi de 15,4 mseg (90% CI 22,4 mseg).
A moxifloxacina (400 mg) usada como controle positivo exibiu uma alteração média máxima no intervalo QTcF da linha de base de 5,6 mseg. Nenhum sujeito relatou um efeito no intervalo QTc maior do que Grau 2 (CTCAE versão 3.0).
O prolongamento do intervalo QT pode causar um risco aumentado de arritmias ventriculares, incluindo Torsade de Pointes.
O sunitinib deve ser usado com precaução em doentes com história de prolongamento do intervalo QT, em doentes tratados com antiarrítmicos ou com medicamentos que podem prolongar o intervalo QT, ou em doentes com doença cardíaca relevante preexistente, bradicardia ou anomalias electrolíticas. A co-administração de sunitinib com inibidores potentes do CYP3A4 deve ser limitada devido ao possível aumento das concentrações plasmáticas de sunitinib (ver secções 4.2 e 4.5).
Eventos tromboembólicos venosos
Eventos tromboembólicos venosos relacionados ao tratamento foram observados em aproximadamente 1,0% dos pacientes com tumores sólidos tratados com sunitinibe em estudos clínicos, incluindo os estudos GIST e MRCC.
Em um estudo GIST de fase 3, sete pacientes (3%) recebendo sunitinibe e nenhum paciente no grupo de placebo apresentaram eventos tromboembólicos venosos; cinco dos sete pacientes tinham trombose venosa profunda (TVP) de grau 3 e dois tinham trombose venosa profunda de grau 1 ou 2. Quatro desses sete pacientes em tratamento para GIST descontinuaram após observação de TVP.
Treze pacientes (3%) tratados com sunitinibe no estudo MRCC de fase 3 e nunca tratados anteriormente e quatro pacientes (2%) dos dois estudos MRCC refratários a citocinas relataram eventos tromboembólicos venosos. Nove desses pacientes tiveram eventos tromboembólicos venosos. embolia, um com grau 2 e oito com grau 4. Oito desses pacientes tinham TVP, um com grau 1, dois com grau 2, quatro com grau 3 e um com grau 4. Em um paciente com embolia pulmonar no estudo MRCC, refratário às citocinas, a dose foi suspensa.
Dos pacientes com MRCC não tratados previamente em IFN-α, seis (2%) relataram eventos tromboembólicos venosos, um paciente (embolia pulmonar, todos de grau 4.
Eventos tromboembólicos venosos foram relatados para 1 (1,2%) paciente no braço do sunitinibe e 5 (6,1%) pacientes no braço do placebo no estudo de fase 3 pNET. Dois desses indivíduos tratados com placebo relataram TVP, um de Grau 2 e um de Grau 3.
Não foram observados casos fatais nos estudos principais de GIST, MRCC e pNET. Foram observados casos fatais durante o período de pós-comercialização do produto (ver eventos respiratórios e seção 4.8).
Eventos tromboembólicos arteriais
Foram notificados casos de acontecimentos tromboembólicos arteriais (ATEs), por vezes fatais, em doentes tratados com sunitinib. Os eventos mais frequentes incluíram acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório e isquemia cerebral. Os fatores de risco associados a eventos tromboembólicos arteriais, além de malignidade pré-existente e idade igual ou superior a 65 anos, incluíram hipertensão, diabetes mellitus e evento tromboembólico prévio.
Eventos respiratórios
Os pacientes que tiveram embolia pulmonar nos 12 meses anteriores foram excluídos dos ensaios clínicos com sunitinibe.
Em pacientes que receberam sunitinibe nos estudos principais de fase 3, eventos pulmonares (dispneia, derrame pleural, embolia pulmonar ou edema pulmonar) foram observados em aproximadamente 17,8% dos pacientes com GIST, em aproximadamente 26,7% daqueles com MRCC e em 12% de pacientes com pNET.
Aproximadamente 22,2% dos pacientes com tumores sólidos, incluindo GIST e MRCC, tratados com sunitinibe em estudos clínicos relataram eventos pulmonares.
Casos de embolia pulmonar foram observados em aproximadamente 3,1% dos pacientes com GIST e aproximadamente 1,2% dos pacientes com MRCC tratados com sunitinibe em estudos de fase 3 (ver seção 4.4. - Eventos tromboembólicos venosos). Não foram observados casos de embolia pulmonar em pacientes com pNET tratados com sunitinib no estudo de Fase 3. Foram observados casos raros com resultado fatal no período pós-comercialização (ver secção 4.8).
Disfunção tireoidiana
Recomenda-se a avaliação da função tireoidiana medindo os valores laboratoriais basais em todos os pacientes. Pacientes com hipotireoidismo ou hipertireoidismo pré-existente devem ser tratados de acordo com a prática clínica padrão antes do início do tratamento com sunitinibe. Durante o tratamento com sunitinibe, uma verificação de rotina da função tireoidiana deve ser realizada a cada 3 meses. Além disso, todos os pacientes devem ser monitorados de perto durante o tratamento para possíveis sinais e sintomas de disfunção tireoidiana e os pacientes que desenvolverem quaisquer sinais e / ou sintomas indicativos de disfunção tireoidiana devem ser submetidos a testes laboratoriais de função tireoidiana conforme clinicamente esperado. Pacientes que desenvolvem disfunção tireoidiana devem ser tratados de acordo com a prática clínica padrão.
Foi relatado que ocorre hipotireoidismo no início ou no final do tratamento com sunitinibe.
O hipotireoidismo foi relatado como uma reação adversa em 7 pacientes (4%) recebendo sunitinibe nos dois estudos MRCC conduzidos em pacientes refratários às citocinas; em 61 pacientes (16%) recebendo sunitinibe e em três pacientes (
Além disso, elevações no TSH foram relatadas em 4 pacientes (2%) tratados para MRCC refratário a citocinas. No geral, 7% da população com MRCC relatou evidências clínicas ou laboratoriais de hipotireoidismo relacionado ao tratamento. Hipotireoidismo adquirido foi observado em 6,2% dos pacientes no estudo GIST tomando sunitinibe em comparação com 1% no grupo de placebo. No estudo de Fase 3 pNET, hipotireoidismo foi relatado em 6 pacientes (7,2%) recebendo sunitinibe e em um paciente (1,2%) recebendo placebo.
A função tireoidiana foi monitorada prospectivamente em dois estudos em pacientes com câncer de mama; SUTENT não está aprovado para o tratamento do câncer de mama. Em um estudo, hipotireoidismo foi relatado em 15 indivíduos (13,6%) tratados com sunitinibe e em 3 indivíduos (2,9%) tratados com terapia padrão. Aumento de TSH no sangue foi relatado em 1 indivíduo. (0,9%) tratado com sunitinibe e em nenhum indivíduo tratados com terapia padrão. O hipertireoidismo não foi relatado em nenhum dos indivíduos tratados com sunitinibe e foi relatado em 1 indivíduo (1,0%) que recebeu a terapia padrão. No outro estudo, hipotireoidismo foi relatado em um total de 31 indivíduos (13%) tratados com sunitinibe e 2 indivíduos (0,8%) tratados com capecitabina.O aumento do TSH no sangue foi relatado em 12 indivíduos (5,0%) tratados com sunitinibe e em nenhum indivíduo tratado com capecitabina. Hipertireoidismo foi relatado em 4 indivíduos (1,7%) tratados com sunitinibe e em nenhum indivíduo tratado com capecitabina. Diminuição do TSH sanguíneo foi relatado em 3 indivíduos (1,3%) tratados com sunitinibe e em nenhum indivíduo tratado com capecitabina. Aumento de T4 foi relatado em 2 indivíduos (0,8%) tratados com sunitinib e em 1 indivíduo (0,4%) tratado com capecitabina. O aumento de T3 foi relatado em 1 sujeito (0,8%) tratado com sunitinibe e em nenhum sujeito tratado com capecitabina.Todos os eventos relacionados à tireoide relatados foram de Grau 1-2.
Casos de hipertireoidismo, alguns seguidos de hipotireoidismo, e casos de tireoidite foram relatados raramente em ensaios clínicos e na fase de comercialização do produto.
Pancreatite
Aumentos na lipase sérica e na atividade da amilase foram observados em pacientes com vários tumores sólidos recebendo sunitinibe. Os aumentos na atividade da lipase sérica foram transitórios e geralmente não associados a sinais e sintomas de pancreatite em indivíduos com tumores sólidos de vários tipos.
Pancreatite foi observada raramente (
Foram relatados casos de eventos pancreáticos graves, alguns com desfecho fatal.
Se ocorrerem sintomas de pancreatite, o tratamento com sunitinibe deve ser descontinuado e os pacientes devem receber cuidados de suporte adequados. Nenhum evento de pancreatite relacionado ao tratamento foi relatado no estudo de Fase 3 pNET.
Hepatotoxicidade
Foi observada hepatotoxicidade em doentes tratados com sunitinib. Foram observados casos de insuficiência hepática, por vezes com desfecho fatal, na função hepática (alanina transaminase [ALT], aspartato transaminase [AST], níveis de bilirrubina). Sinais ou sintomas de insuficiência hepática, O tratamento com sunitinibe deve ser descontinuado e os pacientes devem receber cuidados médicos de suporte adequados.
Doenças hepatobiliares
O tratamento com sunitinibe pode estar associado a colecistite, incluindo colecistite álítica e colecistite entematosa. Em estudos clínicos essenciais, a incidência de colecistite foi de 0,5%.
Foram notificados casos de colecistite pós-comercialização.
Função renal
Foram notificados casos de insuficiência renal, insuficiência renal e / ou insuficiência renal aguda, em alguns casos com resultado fatal.
Os fatores de risco associados a insuficiência / insuficiência renal em pacientes recebendo sunitinibe incluídos, além do carcinoma de células renais pré-existente: idade avançada, diabetes mellitus, insuficiência renal preexistente, insuficiência cardíaca, hipertensão, sepse, desidratação / hipovolemia e rabdomiólise.
A segurança de continuar o tratamento com sunitinibe em pacientes com proteinúria moderada a grave não foi avaliada sistematicamente.
Foram relatados casos de proteinúria e casos raros de síndrome nefrótica. A urinálise inicial é recomendada e os pacientes devem ser monitorados para possível desenvolvimento ou agravamento da proteinúria.
O tratamento com sunitinibe deve ser interrompido em pacientes com síndrome nefrótica.
Fístulas
Se ocorrer a formação de fístula, o tratamento com sunitinibe deve ser interrompido. As informações disponíveis sobre o tratamento prolongado com sunitinibe em pacientes com fístulas são limitadas.
Comprometimento do processo de cicatrização de feridas
Foram relatados casos de dificuldade de cicatrização de feridas durante a terapia com sunitinibe. Não foram realizados estudos clínicos formais sobre o efeito do sunitinibe na cicatrização de feridas. Por razões de precaução, é recomendado descontinuar temporariamente a terapia com sunitinibe em pacientes submetidos a cirurgias de grande porte. A experiência clínica em relação ao tempo necessário para reiniciar. A terapia após uma grande cirurgia é limitada. Portanto, a decisão de retomar a terapia com sunitinibe após uma grande cirurgia deve ser baseada no julgamento clínico da recuperação da cirurgia.
Osteonecrose da mandíbula / maxila
Foram notificados casos de osteonecrose da mandíbula em doentes tratados com SUTENT. Na maioria dos casos relatados, os pacientes haviam recebido tratamento anterior ou concomitante com bifosfonatos intravenosos, com os quais a osteonecrose da mandíbula é um risco identificado. Portanto, deve-se ter cuidado quando SUTENT e bifosfonatos intravenosos são administrados concomitantemente ou em combinação. Forma sequencial.
Intervenções odontológicas invasivas também foram identificadas como fator de risco. Um exame dentário e cuidados dentários preventivos apropriados devem ser considerados antes do tratamento com SUTENT. Se possível, as intervenções odontológicas invasivas devem ser evitadas em doentes que já tenham tomado ou estejam a tomar bifosfonatos intravenosos (ver secção 4.8).
Hipersensibilidade / angioedema
Se ocorrer edema devido a uma reação de hipersensibilidade, o tratamento com sunitinib deve ser interrompido e deve ser administrado o tratamento médico padrão.
Distúrbios do sistema nervoso
Taste perturbações
Disgeusia foi relatada em aproximadamente 28% dos pacientes que receberam sunitinibe durante os ensaios clínicos.
Convulsões
Em ensaios clínicos com sunitinib e pós-comercialização, foram observados casos de convulsões em indivíduos com ou sem evidência radiológica de metástases cerebrais. Além disso, houve um número limitado de notificações (dor de cabeça, diminuição do estado de alerta, comprometimento da função mental e perda de visão, incluindo cegueira cortical, devem ser controladas com tratamento médico que inclua controle da hipertensão. Recomenda-se. Suspensão temporária de sunitinibe; após resolução do evento, o tratamento pode ser retomado a critério do médico assistente.
Síndrome de lise tumoral (TLS)
Casos de síndrome de lise tumoral (SLT), alguns com desfecho fatal, foram raramente observados em estudos clínicos e foram relatados após a comercialização em pacientes tratados com sunitinibe. Os fatores de risco para SLT incluem alta carga tumoral, insuficiência renal crônica preexistente, oligúria, desidratação, hipotensão e urina ácida. Esses pacientes devem ser monitorados cuidadosamente e tratados conforme indicação clínica; para esses pacientes, a hidratação profilática deve ser considerada.
Infecções
Foram notificados casos de infecções graves, com ou sem neutropenia, incluindo alguns casos fatais.
As infecções mais comumente observadas com o tratamento com sunitinibe são infecções típicas do paciente com câncer, como respiratório, do trato urinário, pele e sepse.
Foram notificados casos raros, por vezes fatais, de fasceíte necrosante, incluindo a do períneo. A terapia com sunitinibe deve ser descontinuada em pacientes que desenvolvem fasceíte necrotizante e o tratamento apropriado deve ser iniciado imediatamente.
Hipoglicemia
Foram notificados casos de diminuição da glicose no sangue durante o tratamento com sunitinib, alguns deles clinicamente sintomáticos e necessitando de hospitalização devido à perda de consciência. Em caso de hipoglicemia sintomática, o tratamento com sunitinib deve ser temporariamente interrompido. Os níveis de glicose no sangue devem ser verificados regularmente em pacientes diabéticos para avaliar se a dosagem dos medicamentos para diabetes precisa ser ajustada para minimizar o risco de hipoglicemia.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
Remédios que podem para aumentar concentrações plasmáticas de sunitinibe
Em voluntários saudáveis, a co-administração de uma dose única de sunitinib com cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, resultou num aumento da Cmax e AUC0-∞ combinados [sunitinib + metabolito primário] em 49% e 51%, respetivamente.
Administração de sunitinibe com fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo, ritonavir , itraconazol, eritromicina, claritromicina, suco de toranja) podem aumentar as concentrações de sunitinibe.
A combinação com inibidores do CYP3A4 deve, portanto, ser evitada ou deve ser considerado um medicamento alternativo com nenhum ou mínimo potencial para inibir o CYP3A4.
Se isto não for possível, pode ser necessário reduzir a dose de SUTENT para um mínimo de 37,5 mg / dia para GIST e MRCC ou 25 mg / dia para pNET, com base na monitorização cuidadosa da tolerabilidade (ver secção 4.2).
Remédios que podem reduzir concentrações plasmáticas de sunitinibe
Em voluntários saudáveis, a co-administração de uma dose única de sunitinib e rifampicina indutora do CYP3A4 resultou numa redução da Cmax e AUC0-∞ combinadas de [sunitinib + metabolito primário] em 23% e 46%, respetivamente.
Administração de sunitinibe com fortes indutores do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou preparações à base de ervas contendo erva de São João /Hypericum perforatum) pode reduzir as concentrações de sunitinibe. A associação com indutores do CYP3A4 deve, portanto, ser evitada ou um medicamento alternativo com nenhum ou mínimo potencial para induzir o CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de SUTENT pode ser aumentada em incrementos de 12,5 mg (até para 87,5 mg / dia para GIST e MRCC ou 62,5 mg / dia para pNET) com base na monitorização cuidadosa da tolerabilidade (ver secção 4.2).
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não foram realizados estudos em mulheres grávidas recebendo sunitinibe. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações fetais (ver secção 5.3).
SUTENT não deve ser utilizado durante a gravidez ou em mulheres que não utilizem métodos contraceptivos eficazes, a menos que os potenciais benefícios justifiquem o potencial risco para o feto. Se SUTENT for usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante o tratamento com SUTENT, a paciente deve ser informada dos riscos potenciais para o feto.
As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar medidas contraceptivas eficazes e a evitar engravidar durante o tratamento com SUTENT.
Hora da alimentação
O sunitinibe e / ou seus metabólitos são excretados no leite do rato. Não se sabe se o sunitinibe ou seu principal metabólito ativo são excretados no leite humano. Uma vez que as substâncias ativas são geralmente excretadas no leite materno e considerando as possíveis reações adversas graves em lactentes, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com SUTENT.
Fertilidade
Os dados pré-clínicos sugerem que a fertilidade masculina e feminina pode ser prejudicada pelo tratamento com sunitinib (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os doentes devem ser informados da possível ocorrência de tonturas durante o tratamento com sunitinib.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas mais graves relacionadas ao tratamento com sunitinibe, algumas fatais, são insuficiência renal, insuficiência cardíaca, embolia pulmonar, perfuração gastrointestinal e hemorragias (por exemplo, hemorragias respiratórias, gastrointestinais, relacionadas a tumor, urinárias e cerebrais).
As reações adversas mais comuns de qualquer grau (relatadas por pacientes em ensaios clínicos essenciais para RCC, GIST e pNET) incluíram diminuição do apetite, distúrbios do paladar, hipertensão, fadiga, distúrbios gastrointestinais (por exemplo, diarreia, náusea, estomatite, dispepsia e vômito), descoloração da pele e síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar. Esses sintomas podem diminuir com a continuação do tratamento. Pode surgir hipotiroidismo durante o tratamento. As doenças hematológicas (por exemplo, neutropenia, trombocitopenia e anemia) estão entre as reações adversas mais frequentes.
Acontecimentos adversos fatais, exceto os listados na secção 4.4. ou na secção 4.8 e considerados possivelmente relacionados com sunitinib incluem falência de múltiplos órgãos, coagulação intravascular disseminada, hemorragia peritoneal, insuficiência adrenal, pneumotórax, choque e morte súbita.
Tabela de reações adversas
As reações adversas relatadas por pacientes com GIST, MRCC e pNET em um conjunto de dados agrupados de 7115 pacientes estão listadas abaixo e categorizadas por classe de sistema de órgãos, frequência e gravidade (NCI-CTCAE). As reações adversas pós-comercialização identificadas em estudos clínicos também são relatadas. Dentro de cada classe de frequência, os efeitos indesejáveis são listados em ordem decrescente de gravidade.
As frequências são definidas como segue: muito comuns (≥1 / 10), comuns (≥1 / 100a
Tabela 1 - Reações adversas relatadas em estudos clínicos
Os seguintes termos foram agrupados:
a Nasofaringite e herpes oral
b Bronquite, infecção do trato respiratório inferior, pneumonia e infecção do trato respiratório
c Abcesso, abscesso de membro, abscesso anal, abscesso gengival, abscesso hepático, abscesso pancreático, abscesso perineal, abscesso perirretal, abscesso retal, abscesso subcutâneo e abscesso dentário
d Candidíase esofágica e candidíase oral
e Celulite e infecção de pele
f Sepse e choque séptico
g Abcesso abdominal, sepse abdominal, diverticulite e osteomielite
h Redução do apetite e anorexia
i Disgeusia, ageusia e alteração do paladar
j Síndrome coronariana aguda, angina de peito, angina instável, oclusão da artéria coronária, isquemia miocárdica
k Redução / anomalia da fração de ejeção
l enfarte do miocárdio agudo, enfarte do miocárdio, enfarte do miocárdio silencioso
m Dor orofaríngea e faringolaríngea
n Estomatite e estomatite aftosa
o Dor abdominal, dor abdominal inferior e superior
p Perfuração gastrointestinal e intestinal
q Colecistite e colecistite alitiásica
r Amarelecimento da pele, descoloração da pele e distúrbios de pigmentação
s Dermatite psoriasiforme, erupção cutânea esfoliativa, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção folicular, erupção cutânea generalizada, erupção macular, erupção maculopapular, erupção papular e erupção cutânea pruriginosa
t Reação cutânea e patologia cutânea
u Patologia e descoloração das unhas
v Fadiga e astenia
w Edema facial, edema e edema periférico
x Amilase e aumento da amilase
* Inclui eventos fatais
Descrição das reações adversas identificadas
Infecções e infestações: Foram notificados casos de infecções graves (com ou sem neutropenia), incluindo casos fatais. Foram notificados casos de fasceíte necrosante, por vezes fatal, que também pode afetar a área do períneo (ver também secção 4.4).
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: Foram relatados casos de microangiopatia trombótica. Nestes casos, a suspensão temporária do SUTENT é recomendada; após a resolução desses eventos, o tratamento pode ser reiniciado a critério do médico assistente.
Doenças do sistema imunológico: Foram notificadas reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema.
Doenças do sistema nervoso: Foram notificados poucos casos, alguns fatais, de indivíduos que apresentaram convulsões e evidência radiológica de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS) (ver também secção 4.4).
Doenças do metabolismo e nutrição: Uma maior incidência de eventos hipoglicêmicos foi relatada em pacientes com pNET em comparação com pacientes com MRCC e GIST. No entanto, muitos dos eventos adversos observados nos ensaios clínicos não foram considerados relacionados ao tratamento do estudo.
Afecções hepatobiliares: Foi relatada disfunção hepática e pode incluir anormalidades nos testes de função hepática, hepatite ou insuficiência hepática.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Foram notificados casos de pioderma gangrenosa, geralmente reversível após a descontinuação do tratamento (ver também secção 4.4).
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Foram relatados casos de miopatia e / ou rabdomiólise, alguns associados a insuficiência renal aguda. Os pacientes que apresentam sinais ou sintomas de toxicidade muscular devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão.
Foram relatados casos de formação de fístula, algumas vezes associada a necrose tumoral e regressão, em alguns casos com desfecho fatal.
Casos de osteonecrose da mandíbula foram relatados em pacientes tratados com SUTENT, muitos dos quais ocorreram em pacientes que tinham fatores de risco reconhecidos para osteonecrose da mandíbula, particularmente exposição a bifosfonatos intravenosos e / ou história de doença dentária que requer intervenções odontológicas invasivas (ver também a seção 4.4).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. No "Anexo V .
04.9 Overdose
Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com sunitinib e o tratamento da sobredosagem deve incluir medidas gerais de suporte. Se indicado, a eliminação da substância ativa não absorvida pode ser realizada por emese ou lavagem gástrica. Foram notificados. Casos de sobredosagem; em alguns dos Nestes casos, as reações adversas que ocorreram foram consistentes com o perfil de segurança conhecido do sunitinib.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase.
Código ATC: LO1XE04.
Mecanismo de ação
Sunitinibe inibe múltiplos receptores de tirosina quinase (RTK) que estão envolvidos no crescimento tumoral, neoangiogênese tumoral e progressão metastática do câncer. Sunitinibe foi identificado como um inibidor de receptores de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRα e PDGFRβ), receptores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), receptor de fator de célula-tronco (KIT), receptor de tirosina quinase FLT3 (Fms-like tirosina quinase 3), Receptor CSF-1R (receptor de fator estimulador de colônia (CSF-1R)) e o receptor do fator neutrófico derivado da glia (RET). O principal metabólito mostra uma potência comparável à do sunitinibe em testes bioquímicos e celulares.
Eficácia clínica e segurança
A segurança e a eficácia clínica do sunitinibe foram estudadas no tratamento de pacientes com GIST resistente ao imatinibe (ou seja, aqueles pacientes que apresentaram doença progressiva durante ou após o tratamento com imatinibe) ou intolerantes ao imatinibe (ou seja, aqueles que tiveram toxicidade significativa durante o tratamento com imatinib que impediu a continuação do tratamento), no tratamento de doentes com MRCC e no tratamento de doentes com pNET inoperável.
A eficácia é baseada no tempo de progressão do tumor e aumento na sobrevida em pacientes com GIST, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva em pacientes com MRCC e MRCC não tratados previamente e refratários à terapia com MRCC, respectivamente. Citocinas, e na sobrevida livre de progressão para pacientes com pNET.
Tumores estromais do trato gastrointestinal (GIST)
Um estudo escalonado inicial aberto foi conduzido em pacientes com GIST após falha do imatinibe (dose diária máxima mediana de 800 mg) devido à resistência ou intolerância. 97 pacientes com diferentes dosagens e regimes de dosagem foram inscritos; 55 pacientes foram tratados com SUTENT 50 mg de acordo com o fármaco recomendado de 4 semanas e o esquema de retirada do fármaco de duas semanas (esquema 4/2).
Neste estudo, o tempo médio para a progressão do TTP foi de 34,0 semanas (IC 95% = 22,0-46,0 semanas).
Um estudo de Fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de sunitinibe foi conduzido em pacientes com GIST que eram intolerantes ou tiveram progressão da doença durante ou após o tratamento com imatinibe (dose diária máxima mediana de 800 mg). Neste estudo, 312 pacientes (2: 1) foram randomizados para serem tratados com 50 mg de sunitinibe ou placebo, por via oral uma vez ao dia de acordo com o esquema 4/2 até a progressão da doença ou retirada do estudo por "outro motivo (207 pacientes receberam sunitinib e 105 placebo).
O endpoint primário de eficácia do estudo foi o TTP, definido como o tempo desde a randomização até a primeira documentação da progressão objetiva do tumor. No momento da análise intermediária pré-especificada, o TTP médio com sunitinibe foi de 28,9 semanas (IC 95% = 21,3- 34,1 semanas) quando avaliado pelo investigador, e 27,3 semanas (IC 95% = 16,0-32,1 semanas) quando avaliado pelo Comitê de Revisão Independente e foi estatisticamente superior ao TTP de 5,1 semanas obtido com placebo (IC 95% = 4,4-10,1 semanas, p
Comitê de revisão independente. A diferença na sobrevida geral foi estatisticamente a favor do sunitinibe [razão de risco: 0,491 95% (CI 0,290-0,831)]; o risco de morte foi 2 vezes maior em pacientes no braço do placebo do que no braço do sunitinibe.
Após a eficácia provisória e análise de segurança, por recomendação do DSMB independente, o estudo foi cegado e os pacientes no braço do placebo foram oferecidos para mudar para o tratamento com sunitinibe de rótulo aberto.
Um total de 255 pacientes foram tratados com sunitinibe na fase de tratamento aberto do estudo, incluindo 99 pacientes inicialmente tratados com placebo.
A análise dos desfechos primários e secundários na fase de rótulo aberto do estudo reconfirmou os resultados obtidos no momento da análise intermediária, conforme mostrado na tabela abaixo.
Tabela 2 - Resumo dos pontos finais de eficácia (população ITT)
A sobrevida global mediana (OS) na população ITT foi de 72,7 semanas e 64,9 semanas (HR 0,876, IC 95% 0,679 - 1,129, p = 0,306) no braço do tratamento com sunitinibe e no braço do placebo, respectivamente. Nesta análise, o braço do placebo incluiu os pacientes randomizados para receber placebo e posteriormente mudados para o tratamento com sunitinibe de rótulo aberto.
Carcinoma de células renais metastático (MRCC) em pacientes não tratados anteriormente
Um estudo randomizado, multicêntrico e internacional de Fase 3 foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de sunitinibe em comparação com interferon IFN-α em pacientes com MRCC não tratados previamente. Setecentos e cinquenta pacientes foram randomizados 1: 1 para os braços de tratamento; receberam tratamento com sunitinibe em ciclos repetidos de 6 semanas. Cada ciclo consiste em 4 semanas com 50 mg por dia por via oral, seguido por 2 semanas sem tomar o medicamento (esquema 4/2), ou com IFN-α administrado por via oral subcutânea em uma dose de 3 milhões de unidades (MU ) na primeira semana, 6 MU na segunda semana e da terceira semana em diante com uma dose de 9 MU de acordo com um tratamento de 3 dias não consecutivos por semana.
A duração média do tratamento foi de 11,1 meses (intervalo: 0,4 - 46,1) para o tratamento com sunitinib e 4,1 meses (intervalo de 0,1 - 45,6) para o tratamento com IFN-α. Eventos adversos graves relacionados ao tratamento (TRSAEs) foram relatados em 23,7% dos pacientes que receberam sunitinibe e 6,9% dos pacientes que receberam IFN-α. No entanto, as taxas de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos foram de 20% para o sunitinibe e 23% para o IFN-α. A descontinuação do tratamento ocorreu em 202 pacientes (54%) no grupo sunitinibe e 141 pacientes (39%) no grupo IFN-α.
As reduções de dose ocorreram em 194 pacientes (52%) tratados com sunitinibe e 98 pacientes (27%) tratados com IFN-α. Os pacientes foram tratados até a progressão da doença ou retirada do estudo. O endpoint primário de eficácia foi a sobrevivência livre de progressão (PFS).
Uma análise intermediária planejada mostrou uma vantagem estatisticamente significativa para SUTENT sobre IFN-α. Neste estudo, a mediana de PFS para o grupo de sunitinibe foi de 47,3 semanas em comparação com 22,0 semanas para o grupo de IFN-α; a taxa de risco foi de 0,415 (IC de 95%: 0,320-0,539, valor de p
O tratamento com sunitinibe foi associado a uma sobrevida mais longa do que o tratamento com IFN-α. A sobrevida global mediana foi de 114,6 semanas para o braço de sunitinibe (IC de 95%: 100,1 - 142,9 semanas) e 94,9 semanas para o braço de IFN-α (IC de 95%: 77,7 - 117,0 semanas) com um razão de risco de 0,821 (IC 95%: 0,673-1,001; p = 0,0510 com base no teste de log-rank não estratificado).
A sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS), observada na população com intenção de tratar (ITT) e determinada por avaliação laboratorial radiológica, estão resumidas nas seguintes tabelas:
Resumo dos endpoints de eficácia (população ITT)
Carcinoma de células renais metastático refratário a citocinas (MRCC)
Um estudo de fase 2 foi conduzido com SUTENT em pacientes refratários à terapia anterior com citocinas tratados com interleucina-2 ou IFN-α. Sessenta e três pacientes receberam uma dose inicial de 50 mg de sunitinibe por via oral uma vez ao dia por 4 semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de 2 semanas para completar um curso completo de 6 semanas (esquema de tratamento 4/2). O endpoint primário de eficácia foi a taxa de resposta objetiva (Objetivo
Taxa de resposta (ORR)) de acordo com os critérios RECIST (Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos).
Neste estudo, a taxa de resposta objetiva foi de 36,5% (IC 95% 24,7% -49,6%) e o tempo médio de progressão (TTP) foi de 37,7 semanas (IC 95% 24,0-46,4 semanas).
Um estudo aberto, de braço único, multicêntrico, confirmatório para avaliar a eficácia e segurança do sunitinibe foi conduzido em pacientes com MRCC refratário à terapia anterior com citocinas. Cento e seis pacientes receberam pelo menos uma dose de 50 sunitinibe. Mg no estrutura do esquema 4/2.
O desfecho primário de eficácia deste estudo foi a taxa de ORR. Os desfechos secundários incluíram TTP, duração da resposta (DR) e sobrevida geral (OS).
Neste estudo, a ORR foi de 35,8% (IC95% 26,8% -47,5%). O DR e o SO mediano ainda não foram alcançados.
Tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNET)
Um estudo de suporte de fase 2 multicêntrico aberto avaliou a eficácia e segurança da monoterapia com sunitinibe em doses diárias de 50 mg em um esquema de 4/2 [4 semanas de tratamento, 2 semanas de folga] em pacientes com pNET inoperável em uma coorte de 66 pacientes com câncer de células das ilhotas pancreáticas, o desfecho primário de resposta foi de 17%.
Foi realizado um estudo crucial de fase 3, multicêntrico, internacional, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de monoterapia com sunitinibe em pacientes com pNET inoperável.
Os pacientes que deveriam ter progressão da doença documentada com base em RECIST nos 12 meses anteriores foram randomizados (1: 1) para receber 37,5 mg de sunitinibe uma vez ao dia sem um período de retirada programado (n = 86) ou placebo (n = 85) .
O endpoint primário foi a avaliação da sobrevida livre de progressão (PFS) em pacientes tomando sunitinibe versus aqueles que receberam placebo. Outros endpoints foram OS, porcentagem de ORR, resultados relatados pelo paciente) e segurança.
Do ponto de vista das características demográficas, os grupos de pacientes tratados com sunitinibe e placebo foram comparáveis. Além disso, 49% dos pacientes tratados com sunitinibe e 52% dos pacientes que receberam placebo tinham tumores não funcionantes e 92% dos pacientes em ambos os braços tinham metástases hepáticas. O estudo permitiu o uso de análogos da somatostatina. 66% dos pacientes tratados com sunitinibe e 72% dos pacientes tratados com placebo foram previamente tratados com terapia sistêmica. Além disso, 24% dos pacientes no grupo sunitinibe e 22% dos pacientes no grupo placebo grupo recebeu análogos de somatostatina. Uma vantagem clinicamente significativa de PFS de sunitinibe em comparação com placebo foi observada na avaliação do investigador. PFS mediana foi de 11,4 meses no braço de sunitinibe em comparação com 5,5 meses no braço de placebo [razão de risco: 0,418 (IC 95% 0,263 , 0,662), valor de p = 0,0001]; resultados semelhantes foram observados quando as avaliações da resposta do tumor, com base na aplicação de RECIST para medições do tumor realizadas pelos investigadores, foram usadas para determinar a progressão da doença, conforme mostrado na Tabela 3. A razão de risco a favor de sunitinibe foi observada em todos os subgrupos avaliados quanto às características basais, incluindo análise por número de terapias sistêmicas anteriores. Um total de 29 pacientes no braço de sunitinibe e 24 no grupo de placebo não receberam terapias sistêmicas anteriores;razão de risco para PFS foi 0,365 (IC 95% 0,156, 0,857), p = 0,0156.
Da mesma forma, entre os 57 pacientes no braço do sunitinibe (incluindo 28 com 1 terapia sistêmica anterior e 29 com 2 ou mais terapias sistêmicas) e 61 pacientes no braço do placebo (incluindo 25 com 1 terapia sistêmica anterior e 36 com 2 ou mais terapias sistêmicas ) eu "razão de risco para PFS foi 0,456 (IC 95% 0,264, 0,787), p = 0,0036.
Uma análise de sensibilidade do PFS foi realizada quando o PFS foi baseado nas medições do investigador do tumor e quando todos os indivíduos, censurados por outras razões que não o encerramento do estudo, foram considerados eventos de PFS. Esta análise forneceu uma estimativa conservadora do efeito do tratamento com sunitinibe e confirmou a análise primária, demonstrando um "razão de risco 0,507 (IC 95% 0,350, 0,733), p = 0,000193. O estudo principal no TNE pancreático foi encerrado prematuramente com base na recomendação de um Comitê de Avaliação de Medicamentos independente, e o desfecho primário foi baseado na avaliação do investigador: ambas as condições podem ter afetado a estimativa do efeito do tratamento.
Para descartar viés na avaliação dos investigadores de PFS, uma revisão central independente e cega de diagnóstico por imagem foi conduzida; esta revisão apoiou a avaliação do investigador, conforme mostrado na Tabela 3.
Tabela 3 - Resultados de eficácia do estudo de fase 3 pNET
CI = intervalo de confiança, HR = razão de risco, NA = Não aplicável, NR = não alcançado
um teste não estratificado de log-rank bilateral
b Teste Exato de Fisher
O valor da sobrevida global não estava maduro quando a análise foi realizada. Houve 9 mortes no braço do sunitinibe e 21 mortes no braço do placebo. Uma diferença estatisticamente significativa foi observada na taxa de resposta objetiva do sunitinibe em comparação com o placebo.
Em casos de progressão da doença, os pacientes foram informados sobre o tratamento que estavam recebendo e os pacientes que receberam placebo tiveram a opção de participar de um estudo de extensão aberto diferente com sunitinibe. Devido ao encerramento precoce do estudo, os pacientes restantes foram informados sobre o tratamento que estavam recebendo e tiveram acesso a um estudo de extensão aberto com sunitinibe. Um total de 59 pacientes no braço do placebo foram tratados com sunitinibe no estudo. de extensão.
Os resultados do Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30) mostraram que a qualidade de vida geral relacionada à saúde e os cinco domínios funcionais (físico, papel, cognitivo, emocional e sociais) foram conservados em pacientes que receberam sunitinibe, quando comparados aos que receberam placebo, com poucos efeitos colaterais sintomáticos.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com SUTENT em um ou mais subgrupos da população pediátrica para o tratamento de GISTs (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com SUTENT em todos os subconjuntos da população pediátrica para o tratamento de carcinomas renais e pélvicos renais (com exclusão de nefroblastoma, nefroblastomatose, sarcoma de células claras, nefroma mesoblástico, medular renal carcinoma e tumor rabdóide do rim) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com SUTENT em todos os subgrupos da população pediátrica para o tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (com exclusão de neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feocromocitoma) (ver seção 4.2 para informações sobre uso pediátrico) )
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do sunitinibe foi avaliada em 135 voluntários saudáveis e em 266 pacientes com tumores sólidos. A farmacocinética foi semelhante em todas as populações de pacientes com tumor sólido testadas e em voluntários saudáveis.
Nos regimes de dosagem de 25-100 mg, a área sob a curva (AUC) e a Cmax aumentam de forma proporcional à dose. Com a administração diária repetida, o sunitinib acumula 3-4 vezes e o principal metabolito ativo acumula 7-10 vezes. As concentrações de sunitinibe e seu principal metabólito ativo no estado estacionário são atingidas em 10-14 dias. No dia 14, as concentrações plasmáticas combinadas de sunitinibe e seu principal metabólito ativo são 62,9 - 101 ng / mL e representam as concentrações-alvo previstas com base em dados pré-clínicos para inibir a fosforilação do receptor. em vitro e levar a uma redução na estase / crescimento do tumor na Vivo.
O principal metabólito ativo é responsável por 23-37% da exposição total ao medicamento.Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética do sunitinibe ou do principal metabólito ativo com ciclos repetidos de uma vez ao dia ou nos regimes posológicos testados.
Absorção
Após a administração oral de sunitinib, as concentrações máximas (Cmax) são geralmente observadas dentro de 6-12 horas (Tmax) após a ingestão do medicamento.
Os alimentos não têm efeito na biodisponibilidade do sunitinib.
Distribuição
A ligação do sunitinibe e seu principal metabólito ativo às proteínas plasmáticas humanas em testes no vitro eles eram 95% e 90%, respectivamente, sem nenhuma "dependência aparente da concentração.
O volume aparente de distribuição (Vd) de sunitinibe era grande - 2.230 l - e indica distribuição nos tecidos.
Interações metabólicas
Os valores Ki calculados em vitro para todas as isoformas do citocromo (CYP) examinadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 e CYP4A9 / 11) indicaram que é improvável que sunitinibe e seu principal metabólito ativo clinicamente o metabolismo de outras substâncias ativas que podem ser metabolizadas por essas enzimas.
Biotransformação
O sunitinib é metabolizado principalmente pelo CYP3A4, a isoforma do citocromo P450, que produz o seu principal metabolito ativo, desetil sunitinib, que é posteriormente metabolizado pela mesma isoenzima.
A co-administração de sunitinib e fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 deve ser evitada porque os níveis plasmáticos de sunitinib podem ser alterados (ver secções 4.4 e 4.5).
Eliminação
A excreção ocorre principalmente através das fezes (61%) e a eliminação renal da substância ativa inalterada e dos seus metabolitos representa 16% da dose administrada. O sunitinibe e seu principal metabólito ativo foram os principais compostos identificados no plasma, urina e fezes e representaram 91,5%, 86,4% e 73,8%, respectivamente, da radioatividade detectada nas amostras combinadas. Os metabólitos menores foram identificados na urina e nas fezes, mas geralmente não foram detectados no plasma. A depuração oral total (CL / F) foi de 34-62 L / h.
Após administração oral em voluntários saudáveis, as semividas de eliminação do sunitinib e do seu principal metabolito ativo desetil são de aproximadamente 40-60 horas e 80-110 horas, respetivamente.
Populações especiais
Insuficiência hepática: O sunitinib e o seu metabolito principal são metabolizados principalmente pelo fígado. As exposições sistêmicas após uma dose única de sunitinibe foram semelhantes em indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada (estágio A e B de Child-Pugh) em comparação com indivíduos com função hepática normal. SUTENT não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave (estágio C de Child-Pugh).
Os estudos de câncer excluíram pacientes com ALT ou AST> 2,5 x LSN (Limite superior do normal) ou se esses valores fossem> 5,0 x LSN devido a metástases hepáticas.
Insuficiência renal: As análises farmacocinéticas populacionais indicaram que a depuração aparente de sunitinibe (CL / F) não foi afetada pela depuração da creatinina no intervalo considerado (42-347 mL / min). As exposições sistêmicas após uma dose única de sunitinibe foram semelhantes em indivíduos com insuficiência renal grave ( CLcr80 ml / min.) Embora o sunitinibe e seu metabólito principal não tenham sido eliminados por hemodiálise em indivíduos com ESRD, as exposições sistêmicas totais foram 47% mais baixas para o sunitinibe e 31% para seu metabólito principal em comparação com indivíduos com função renal normal.
Peso, status de desempenho: As análises farmacocinéticas da população indicam que nenhum ajuste de dose inicial é necessário para o peso e o status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Gênero de pertença: Os dados disponíveis indicam que as mulheres podem ter uma depuração aparente de sunitinib 30% inferior (CL / F) do que os homens; esta diferença, entretanto, não requer ajustes de dose iniciais.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e macacos com duração de até 9 meses mostraram que os principais efeitos sobre os órgãos-alvo são no trato gastrointestinal (vômito e diarreia em macacos); as glândulas adrenais (congestão cortical e / ou hemorragia em ratos e macacos, com necrose seguida de fibrose em ratos); o sangue e o sistema linfático (hipocelularidade da medula óssea e depleção linfóide do timo, baço e nódulos linfáticos); o pâncreas exócrino (desgranulação das células acinares com necrose unicelular); as glândulas salivares (hipertrofia acinar); articulações ósseas (espessamento da placa de crescimento); o útero (atrofia) e os ovários (redução do desenvolvimento folicular). Todos os resultados ocorreram com níveis de exposição plasmática clinicamente relevantes de sunitinib. Outros efeitos observados nos estudos incluíram: prolongamento do intervalo QTc, redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e testicular atrofia tubular, aumento das células mesangiais no rim, hemorragia do trato gastrointestinal e mucosa oral e hipertrofia das células da hipófise anterior. endométrio) e placa de crescimento ósseo (espessamento epifisário ou displasia da cartilagem) estão relacionados à ação farmacológica do sunitinibe. A maioria desses eventos foi reversível após a interrupção do tratamento por 2 a 6 semanas.
Genotoxicidade
O potencial genotóxico do sunitinibe foi avaliado in vitro e na Vivo. O sunitinibe não mostrou efeitos mutagênicos em bactérias usando a ativação metabólica fornecida pelo fígado de rato. Sunitinibe não induziu aberrações cromossômicas estruturais em linfócitos periféricos humanos em vitro. A poliploidia (aberrações no número de cromossomos) foi observada em linfócitos periféricos humanos no vitro, tanto na presença quanto na ausência de ativação metabólica. Sunitinibe não mostrou potencial clastogênico na medula óssea de rato na Vivo. O principal metabólito ativo não foi avaliado quanto ao potencial genotóxico.
Carcinogenicidade
No estudo de 1 mês para encontrar o intervalo de dose (0, 10, 25, 75 ou 200 mg / kg / dia) em que os camundongos transgênicos rasH2 foram alimentados por uma sonda oral por dosagem diária e continuamente a dose administrada, em as doses mais elevadas (200 mg / kg / dia) de carcinoma e hiperplasia das glândulas de Brunner do duodeno foram observadas.
Um estudo de 6 meses foi conduzido para avaliar a carcinogenicidade em camundongos transgênicos rasH2 alimentados com um tubo oral por dosagem da dose administrada diariamente (0, 8, 25, 75 [reduzido para 50] mg / kg / dia). Em doses ≥25 mg / kg / dia administradas por 1 ou 6 meses (≥7,3 vezes a AUC observada em pacientes recebendo a dose diária recomendada [RDD]), carcinomas gastroduodenais, foram observados um aumento da incidência de fundo. Hemangiossarcoma e / ou hiperplasia de a mucosa gástrica.
Em um estudo de 2 anos para avaliar a carcinogenicidade em ratos (0, 0,33, 1 ou 3 mg / kg / dia) quando o sunitinibe foi administrado em ciclos de 28 dias seguidos por períodos de 7 dias sem administração, foi encontrado um aumento na incidência de feocromocitoma e hiperplasia medular da glândula adrenal em ratos machos que receberam uma dose de 3 mg / kg / dia por mais de 1 ano (≥ 7,8 vezes a AUC em pacientes recebendo RDD). O carcinoma da glândula de Brunner ocorreu no duodeno em doses ≥ 1 mg / kg / dia em mulheres, em doses de 3 mg / kg / dia em homens e a hiperplasia de células da mucosa foi evidente nas glândulas do estômago em doses iguais. A 3 mg / kg / dia em homens; esses eventos ocorreram em doses de 0,9, 7,8 e 7,8 vezes a AUC em pacientes recebendo RDD, respectivamente. A relevância destes achados neoplásicos observados em estudos de carcinogenicidade em camundongos (transgênicos rasH2) e ratos em humanos tratados com sunitinibe é incerta.
Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento
Não foram observados efeitos na fertilidade masculina ou feminina em estudos de toxicidade reprodutiva.No entanto, estudos de toxicidade de dose repetida conduzidos em ratos e macacos mostraram efeitos na fertilidade feminina na forma de atresia folicular, degeneração do corpo lúteo, alterações endometriais no útero e redução do peso do útero e ovários para níveis clinicamente relevantes exposição sistêmica. Foram observados efeitos na fertilidade de ratos machos na forma de atrofia tubular nos testículos, redução dos espermatozóides no epidídimo e depleção coloidal na próstata e nas vesículas seminais com níveis de exposição plasmática 25 vezes superiores à exposição sistémica humana.
Em ratos, a mortalidade embriofetal resultou em reduções significativas no número de fetos vivos, aumento do número de reabsorções, aumento das perdas pós-implantação e perdas totais de descendentes em 8 de 28 mulheres grávidas em níveis de exposição plasmática de 5,5 vezes a exposição sistêmica em humanos . Em coelhos, as reduções no peso do útero grávido e no número de fetos vivos foram causadas pelo aumento nas reabsorções fetais, perdas pós-implantação e perdas totais de descendentes em 4 de 6 mulheres grávidas com níveis de exposição plasmática de 3 vezes. Exposição sistémica em humanos. O tratamento com sunitinibe em ratos durante a organogênese resultou em efeitos no desenvolvimento com doses ≥ 5 mg / kg / dia, consistindo em um aumento da incidência de malformações esqueléticas fetais, caracterizadas principalmente por ossificação retardada das vértebras torácicas / lombares e ocorrendo em níveis de exposição plasmática 5.5 vezes a exposição sistêmica humana. Em coelhos, os efeitos de desenvolvimento consistiram num aumento da incidência de fenda labial em níveis de exposição plasmática aproximadamente iguais aos observados na clínica e fenda lábio e fenda palatina em níveis de exposição plasmática 2,7 vezes a exposição sistémica no homem.
Os efeitos do sunitinibe (0,3; 1,0; 3,0 mg / kg / dia) no desenvolvimento pré e pós-natal foram avaliados em um estudo em ratas grávidas. O ganho de peso corporal materno durante a gestação e lactação foi reduzido em doses> 1 mg / kg / dia, mas nenhuma toxicidade reprodutiva materna foi observada até doses de 3 mg / kg / dia (exposição estimada> 2, 3 vezes a AUC encontrada em pacientes recebendo RDD). Pesos corporais reduzidos da prole foram observados com doses de 3 mg / kg / dia nos períodos pré e pós-desmame. Nenhuma toxicidade de desenvolvimento foi observada com doses de 1 mg / kg / dia (exposição aproximadamente ≥0,9 vezes a AUC observada em pacientes que recebem RDD).
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Conteúdo da cápsula
Manitol (E421)
Croscarmelose de sódio
Povidona (K-25)
Estearato de magnesio
Concha da cápsula
Geléia
Óxido de ferro vermelho (E172)
Dióxido de titânio (E171)
Tinta
Goma laca
Propileno glicol
Hidróxido de sódio
Povidone
Dióxido de titânio (E171)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE), com fecho de polipropileno, contendo 30 cápsulas.
Blisters transparentes de poli (clorotrifluoroetileno) / PVC com doses unitárias perfuradas e com folha de alumínio com verniz termossoldável contendo 28 x 1 cápsulas.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/06/347/001
037192022
EU / 1/06/347/004
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 19 de julho de 2006
Data da renovação mais recente: 09 de janeiro de 2012
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
11.0 PARA MEDICAMENTOS DE RÁDIO, PREENCHA OS DADOS NA DOSIMETRIA DE RADIAÇÃO INTERNA
12.0 PARA MEDICAMENTOS DE RÁDIO, INSTRUÇÕES DETALHADAS ADICIONAIS SOBRE PREPARAÇÃO EXEMPORÁRIA E CONTROLE DE QUALIDADE
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