Ingredientes ativos: Pioglitazona, Metformina (cloridrato de metformina)
Comprimidos revestidos por película Competact 15 mg / 850 mg
Indicações Por que é usado o Competact? Para que serve?
Competact contém pioglitazona e metformina. É um medicamento antidiabético utilizado em adultos para tratar a diabetes mellitus tipo 2 (não insulino-dependente) quando o tratamento com metformina não é suficiente. Este tipo de diabetes geralmente ocorre em adultos, principalmente como resultado de excesso de peso e onde o corpo é incapaz de produzir insulina suficiente (um hormônio que controla os níveis de açúcar no sangue) ou é incapaz de usar com eficácia a insulina que produz. O seu médico irá verificar se Competact funciona 3-6 meses após o início do tratamento.
Competact ajuda a controlar o nível de açúcar no sangue quando tem diabetes de tipo 2, permitindo que o seu corpo utilize melhor a insulina que produz.
Contra-indicações Quando Competact não deve ser usado
Não tome Competact
- se tem alergia à pioglitazona, metformina ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
- se tem insuficiência cardíaca ou já sofreu de insuficiência cardíaca no passado.
- se teve recentemente um ataque cardíaco ou tem problemas circulatórios graves, incluindo choque ou dificuldade em respirar.
- se sofre de problemas de fígado.
- se você bebe muito álcool (seja diariamente ou apenas ocasionalmente).
- se tem cetoacidose diabética (uma complicação da diabetes com rápida perda de peso, náuseas ou vómitos).
- se tem ou já teve cancro da bexiga (cancro da bexiga).
- se você tem sangue na urina que o seu médico ainda não verificou
- Se você tem problemas renais.
- se tem uma infecção grave ou está desidratado.
- se for fazer um exame radiológico com um agente de contraste injetável. Você precisará interromper o tratamento com Competact no momento de fazer o teste e por alguns dias após fazê-lo.
- se está a amamentar.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Competact
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Competact (ver também a secção 4)
- se você tem problemas com seu coração. Alguns pacientes com diabetes mellitus tipo 2 de longa data e doença cardíaca ou acidente vascular cerebral anterior que foram tratados com pioglitazona e insulina em conjunto tiveram insuficiência cardíaca. Informe o seu médico o mais rápido possível se tiver sinais de insuficiência cardíaca, como falta de ar incomum ou aumento rápido de peso ou inchaço localizado (edema).
- se retém a água (retenção de líquidos) ou tem problemas de insuficiência cardíaca, especialmente se tiver mais de 75 anos. Você também deve informar o seu médico se estiver tomando medicamentos antiinflamatórios, que também podem causar retenção de líquidos e inchaço,
- se tem um tipo específico de doença ocular diabética. denominado edema macular (inchaço da parte posterior do olho).
- se vai ser operado com anestesia geral, porque pode ter de interromper o tratamento com Competact alguns dias antes e depois da cirurgia.
- se tem cistos ovarianos (síndrome dos ovários policísticos) .A probabilidade de engravidar pode aumentar, uma vez que a ovulação pode recomeçar quando toma Competact. Se for este o caso, use métodos contraceptivos adequados para evitar o risco de uma gravidez não programada.
- se tem problemas de fígado. Antes de começar a tomar Competact, você fará um exame de sangue para verificar a função hepática. Este exame deve ser repetido periodicamente. Informe o seu médico imediatamente se você tiver quaisquer sintomas que sugiram um problema com seu fígado (como sensação inexplicável de náuseas, vômitos, dor abdominal, fadiga, perda de apetite e / ou urina escura) como, em caso afirmativo, sua função deve ser verificado, hepático.
Também pode haver uma diminuição na contagem de células sanguíneas (anemia).
Hipoglicemia
Se tomar Competact com outros medicamentos para a diabetes, é mais provável que o seu açúcar no sangue desça abaixo do normal (hipoglicemia).
Fraturas ósseas
Um maior número de fraturas ósseas foi encontrado em pacientes, particularmente em mulheres que tomavam pioglitazona. O seu médico terá isto em consideração ao tratar a sua diabetes.
Crianças e adolescentes
O uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não é recomendado.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem modificar o efeito do Competact
Outros medicamentos e Competact Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
Os seguintes medicamentos em particular são susceptíveis de afetar a quantidade de açúcar no sangue: - gemfibrozil (usado para baixar os níveis de colesterol) - rifampicina (usada para tratar a tuberculose e outras infecções) - cimetidina (usada para reduzir o ácido do estômago)) - glucocorticóides ( usados para tratar a inflamação) - beta-2-agonistas (usados para tratar a asma) - diuréticos (usados para eliminar o excesso de fluidos) - Inibidores da ECA (usados para tratar a hipertensão)
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum destes medicamentos. O seu nível de açúcar no sangue será verificado e poderá ser necessário alterar a sua dose de Competact.
Competir com comida, bebida e álcool
Você pode tomar os comprimidos com ou sem alimentos para reduzir a possibilidade de indisposição gástrica. Deve evitar o consumo de álcool ou medicamentos que contenham álcool enquanto toma Competact porque o álcool pode aumentar o risco de acidose láctica (ver secção “Efeitos secundários possíveis”).
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
- Se está grávida, pensa estar grávida ou planeia engravidar, informe o seu médico. Competact não é recomendado durante a gravidez. Se desejar engravidar, o seu médico irá aconselhá-la a parar de tomar este medicamento.
- Não use Competact se estiver amamentando ou se planeja amamentar seu bebê.
Condução e utilização de máquinas
Este medicamento não afeta a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, mas tenha cuidado se tiver perturbações visuais.
Dose, método e tempo de administração Como usar Competact: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico. A dose recomendada é de um comprimido duas vezes ao dia. Se necessário, o seu médico pode dizer-lhe para tomar uma dose diferente. Deve tomar os comprimidos com um copo de água Pode tomar os comprimidos com ou pouco depois das refeições para reduzir a possibilidade de dores de estômago.
Se estiver a fazer uma dieta especial para a diabetes, deve continuar enquanto estiver a tomar Competact.
Seu peso deve ser verificado em intervalos regulares; se o seu peso aumentar, informe o seu médico.
O seu médico pedir-lhe-á para fazer análises ao sangue periodicamente durante o tratamento com Competact. Isso serve para verificar o funcionamento normal do fígado. Pelo menos uma vez por ano (mais frequentemente se for idoso ou tiver problemas renais), o seu médico irá verificar se os seus rins estão a funcionar normalmente.
Overdose O que fazer se você tiver tomado uma overdose de Competact
Se você pegar mais Competact do que deveria
Se acidentalmente tomar muitos comprimidos, ou se alguém ou uma criança tomar os seus comprimidos, fale com o seu médico ou farmacêutico imediatamente.O seu nível de açúcar no sangue pode cair abaixo dos níveis normais e pode aumentar com a ingestão de açúcar. É aconselhável levar cubos de açúcar, balas, biscoitos ou sucos de frutas açucarados com você.
Se você esquecer de fazer o Competact
Tome Competact todos os dias conforme prescrito. No entanto, se você se esquecer de tomar uma dose, continue com a próxima dose normalmente. Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu.
Se você parar de tomar Competact
Competact deve ser usado todos os dias para funcionar corretamente. Se você parar de usar Competact, o açúcar no sangue pode subir. Fale com o seu médico antes de interromper o tratamento.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Competact
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Muito raramente, os doentes a tomar metformina (uma das substâncias ativas de Competact) sofreram de uma doença designada por acidose láctica (excesso de ácido láctico no sangue), particularmente em doentes com insuficiência renal. Os sintomas incluem: sensação de frio e enjoo, náuseas ou vômitos intensos, dor abdominal, perda de peso inexplicada, falta de ar. Se sentir algum destes sintomas, pare de tomar Competact e informe o seu médico imediatamente.
Ocorreram casos pouco frequentes de cancro da bexiga (cancro da bexiga) (pode afetar até 1 em 100 pessoas) em doentes a tomar Competact. Os sinais e sintomas incluem sangue na urina, dor ao urinar ou necessidade repentina de urinar. Se você tiver algum desses sintomas, converse com seu médico o mais rápido possível.
Foi notificada visão turva devido a inchaço (ou fluido) da parte posterior do olho (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Informe o seu médico o mais rapidamente possível se notar estes sintomas primeiro. Informe também o seu médico assim que possível se você já tiver visão turva e esses sintomas piorarem.
Foram notificadas reações alérgicas (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis) em doentes a tomar Competact. Se tiver uma reação alérgica grave, incluindo urticária e inchaço da face, lábios, língua ou garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir, pare de tomar este medicamento e fale com o seu médico o mais rapidamente possível.
Os seguintes efeitos secundários ocorreram em alguns doentes a tomar Competact
Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)
- dor abdominal
- sensação de enjôo (náusea)
- Ele vomitou
- diarréia
- perda de apetite
Comum (pode afetar até 1 em 10 pessoas)
- inchaço localizado (edema)
- ganho de peso
- dor de cabeça
- infecção respiratória
- visão anormal
- dor nas articulações
- impotência
- sangue na urina
- diminuição da contagem de células sanguíneas (anemia)
- dormência
- mudança de gosto
- fraturas ósseas
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
- inflamação dos seios da face (sinusite)
- gás intestinal
- dificuldade em dormir (insônia)
Muito raro (pode afetar até 1 em 10.000 pessoas)
- diminuição da quantidade de vitamina B12 no sangue
- acidose láctica (excesso de ácido láctico no sangue)
- vermelhidão da pele
- comichão na pele
- erupção cutânea com comichão e aumento (urticária)
Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
- visão turva devido ao inchaço (ou fluido) na parte de trás do olho
- inflamação do fígado (hepatite)
- o fígado não funciona como deveria (alteração nas enzimas hepáticas)
- Reações alérgicas
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister após “EXP / EXP”. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Composição e forma farmacêutica
O que Competact contém
- As substâncias ativas são pioglitazona (sob a forma de cloridrato) 15 mg e cloridrato de metformina 850 mg.
- Os outros componentes são: celulose microcristalina, povidona (K30), croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol 8000, talco e dióxido de titânio.
Descrição da aparência de Competact e conteúdo da embalagem
Os comprimidos Competact são brancos a esbranquiçados, oblongos, revestidos por película (comprimidos), com a gravação '15 / 850 "de um lado e" 4833M "do outro. Os comprimidos são fornecidos em blisters de alumínio / alumínio de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) comprimidos ou 60 x 1 comprimidos em blisters de alumínio / alumínio perfurado para dose. unitário.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPETACT 15 MG / 850 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM FILME
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 15 mg de pioglitazona (como cloridrato) e 850 mg de cloridrato de metformina.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Os comprimidos são brancos a esbranquiçados, oblongos, revestidos por película, com a gravação “15/850” numa das faces e “4833M” na outra.
Após o início da terapia com pioglitazona, os pacientes devem ser reavaliados após 3-6 meses para verificar a adequação da resposta ao tratamento (por exemplo, redução na HbA1c). Em pacientes que não respondem adequadamente, o tratamento com pioglitazona deve ser interrompido. À luz dos riscos potenciais da terapia prolongada, os prescritores devem confirmar nas consultas subsequentes que os benefícios do tratamento com pioglitazona são mantidos (ver secção 4.4).
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Competact é indicado para o tratamento de segunda linha de pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2, particularmente em pacientes com excesso de peso que não conseguem atingir o controle glicêmico suficiente com doses máximas toleradas de metformina oral isoladamente.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
A dose habitual de Competact é 30 mg / dia de pioglitazona mais 1.700 mg / dia de cloridrato de metformina (esta dose é alcançada tomando um comprimido de Competact 15 mg / 850 mg duas vezes por dia).
A titulação da dose de pioglitazona (adicionada à dose ideal de metformina) deve ser considerada antes de o paciente mudar para o tratamento com Competact.
Se clinicamente apropriado, a transferência direta da monoterapia com metformina para o tratamento com Competact pode ser considerada.
Populações especiais
Cidadãos idosos
A função renal de doentes idosos a tomar Competact deve ser monitorizada regularmente uma vez que a metformina é excretada pelos rins e os doentes idosos têm tendência para ter função renal reduzida (ver secções 4.3 e 4.4).
Os médicos devem iniciar o tratamento com a dose mais baixa disponível e aumentá-la gradualmente, particularmente quando a pioglitazona é usada em combinação com insulina (ver secção 4.4 Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca).
Falência renal
Competact não deve ser utilizado em doentes com insuficiência renal ou disfunção renal (depuração da creatinina
Insuficiência Hepática
Competact não deve ser utilizado em doentes com insuficiência hepática (ver secções 4.3 e 4.4).
População pediátrica
A segurança e eficácia de Competact em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas.Não existem dados disponíveis.
Método de administração
Os comprimidos devem ser engolidos com um copo de água.A toma de Competact com alimentos, ou imediatamente após uma refeição, pode reduzir os sintomas gastrointestinais associados à metformina.
04.3 Contra-indicações
Competact é contra-indicado em pacientes com:
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes
Insuficiência cardíaca ou história de insuficiência cardíaca (classes I a IV da NYHA)
Câncer de bexiga ativo ou histórico de câncer de bexiga
Hematúria macroscópica de natureza indeterminada
Condições agudas ou crônicas que podem causar hipóxia tecidual, como insuficiência cardíaca ou respiratória, infarto do miocárdio recente, choque
Insuficiência Hepática
Intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo
Cetoacidose diabética ou pré-coma diabético
Insuficiência renal ou disfunção renal (depuração da creatinina
Condições agudas potencialmente capazes de alterar a função renal, como:
Desidratação
Infecção severa
Choque
Administração intravascular de meio de contraste iodado (ver seção 4.4)
Amamentação
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Não existe experiência clínica com pioglitazona em combinação tripla com outros medicamentos antidiabéticos orais.
Acidose láctica
A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara, mas grave, que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina. Os casos notificados de acidose láctica em doentes a receber metformina ocorreram principalmente em doentes diabéticos com insuficiência renal significativa.
A incidência de acidose láctica também pode e deve ser reduzida testando outros fatores de risco associados, como controle insuficiente do diabetes, cetose, jejum prolongado, ingestão excessiva de álcool, insuficiência hepática e quaisquer condições associadas à hipóxia.
A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia seguida de coma. Os achados laboratoriais diagnósticos são pH sangüíneo diminuído, níveis de lactato plasmático acima de 5 mmol / l e aumento do anion gap e da razão de lactato. Se houver suspeita de acidose metabólica, o tratamento com o medicamento deve ser interrompido e o doente hospitalizado imediatamente (ver secção 4.9).
Função renal
Uma vez que a metformina é excretada pelos rins, as concentrações de creatinina sérica devem ser verificadas regularmente:
pelo menos anualmente em pacientes com função renal normal
pelo menos duas a quatro vezes por ano em pacientes com níveis de creatinina sérica no limite superior do normal e em pacientes idosos
A diminuição da função renal em pacientes idosos é comum e assintomática. Deve-se ter cuidado especial em situações em que a função renal pode se tornar insuficiente, por exemplo, ao iniciar terapia anti-hipertensiva ou diurética e ao iniciar o tratamento com um AINE.
Retenção de água e insuficiência cardíaca
A pioglitazona pode causar retenção de líquidos que pode exacerbar ou precipitar a insuficiência cardíaca. Ao tratar pacientes que têm pelo menos um fator de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (por exemplo, infarto do miocárdio anterior, doença arterial coronariana sintomática ou idosos), os médicos devem iniciar o tratamento com a menor dose disponível e aumentar a dose gradualmente. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, ganho de peso ou edema; particularmente aqueles com reserva cardíaca reduzida.
Houve notificações pós-comercialização de insuficiência cardíaca quando a pioglitazona foi usada em combinação com insulina ou em pacientes com histórico de insuficiência cardíaca. Uma vez que a insulina e a pioglitazona estão associadas à retenção de água, a administração concomitante de insulina e Competact pode aumentar o risco de edema. Competact deve ser descontinuado se ocorrer qualquer deterioração do estado cardíaco.
Um estudo de resultado cardiovascular da pioglitazona foi realizado em pacientes com menos de 75 anos de idade com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular preexistente. Pioglitazona ou placebo foram adicionados à terapia antidiabética e cardiovascular em curso por até 3,5 anos. Este estudo mostrou um aumento nos relatos de insuficiência cardíaca, porém isso não levou a um aumento na mortalidade neste estudo.
Cidadãos idosos
O uso combinado de pioglitazona e insulina deve ser considerado com cautela em idosos devido ao risco aumentado de insuficiência cardíaca grave.
À luz dos riscos relacionados com a idade (particularmente cancro da bexiga, fracturas e insuficiência cardíaca), o equilíbrio entre benefícios e riscos nos idosos deve ser cuidadosamente considerado antes e durante o tratamento com pioglitazona.
Câncer de bexiga
Em uma meta-análise de ensaios clínicos controlados, casos de câncer de bexiga foram relatados mais frequentemente com pioglitazona (19 casos de 12.506 pacientes, 0,15%) do que em grupos de controle (7 casos de 10.212 pacientes, 0,07%) HR = 2,64 (95 % CI; 1,11-6,31; P = 0,029). Depois de excluir os pacientes nos quais a exposição ao medicamento do estudo foi inferior a um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, os casos de pioglitazona foram 7 (0,06%), enquanto aqueles nos grupos de controle foram 2 (0,02%). Os dados epidemiológicos disponíveis também sugerem um risco ligeiramente aumentado de câncer de bexiga em pacientes diabéticos tratados com pioglitazona, particularmente em pacientes tratados por períodos mais longos e com as doses cumulativas mais altas, um possível risco após tratamentos de curto prazo é excluído.
Os fatores de risco para câncer de bexiga devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com pioglitazona (os riscos incluem idade, tabagismo, exposição a certas substâncias usadas no local de trabalho ou quimioterapia, como ciclofosfamida ou radioterapia anterior com exposição da região pélvica). Qualquer hematúria macroscópica deve ser investigada antes de iniciar a terapia com pioglitazona.
Os pacientes devem consultar seu médico imediatamente se ocorrerem sintomas como hematúria macroscópica, disúria ou urgência para urinar durante o tratamento.
Monitoramento da função hepática
Durante a experiência pós-comercialização, foram raramente notificados aumento das enzimas hepáticas e disfunção hepatocelular com pioglitazona (ver secção 4.8) .Embora eventos fatais tenham sido notificados em casos muito raros, a relação causal não foi estabelecida.
Portanto, recomenda-se que os pacientes tratados com Competact sejam monitorados periodicamente das enzimas hepáticas. As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes de iniciar a terapêutica com Competact em todos os doentes. A terapêutica com Competact não deve ser iniciada em doentes com níveis basais de enzimas hepáticos elevados (ALT> 2,5 vezes o limite superior normal) ou com qualquer evidência de doença hepática.
Após o início da terapia com Competact, recomenda-se que as enzimas hepáticas sejam monitoradas periodicamente conforme necessário clinicamente. Se os níveis de ALT aumentarem 3 vezes o LSN durante a terapia com Competact, os níveis das enzimas hepáticas devem ser reavaliados. O mais rápido possível. Se os níveis de ALT permanecerem > 3 vezes o limite superior do normal, a terapia deve ser descontinuada. Se qualquer paciente apresentar sintomas sugestivos de disfunção hepática, que podem incluir náuseas inexplicáveis, vômitos, dor abdominal, fadiga, anorexia e / ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão de continuar a tratar o doente com Competact deve ser orientada pelo julgamento clínico enquanto se aguarda as avaliações laboratoriais. Se ocorrer icterícia, o medicamento deve ser descontinuado.
Ganho de peso
Em estudos clínicos com pioglitazona, houve evidência de aumento de peso relacionado à dose, que pode ser devido ao acúmulo de gordura e, em alguns casos, associado à retenção de líquidos. Em alguns casos, o ganho de peso pode ser um sintoma de insuficiência cardíaca, portanto, o peso deve ser monitorado de perto.
Hematologia
Durante o tratamento com pioglitazona, foi observada uma ligeira diminuição na hemoglobina média (redução relativa de 4%) e hematócrito (redução relativa de 4,1%), consistindo em hemodiluição. Alterações semelhantes foram observadas em pacientes tratados com metformina (redução relativa da hemoglobina 3 - 4% e hematócrito 3,6 - 4,1%) em estudos comparativos controlados com pioglitazona.
Hipoglicemia
Os doentes a receber pioglitazona em terapêutica oral dupla com uma sulfonilureia podem estar em risco de hipoglicemia relacionada com a dose e pode ser necessária uma redução da dose da sulfonilureia.
Distúrbios visuais
Foram notificados casos pós-comercialização de novo aparecimento ou agravamento do edema macular diabético com diminuição da acuidade visual com tiazolidinedionas, incluindo pioglitazona. Muitos desses pacientes apresentaram edema periférico concomitante. Não está claro se existe ou não uma associação direta entre pioglitazona e edema macular, mas os médicos devem estar alertas para a possibilidade de edema macular se os pacientes relatarem distúrbios da acuidade visual; exame oftalmológico apropriado deve ser considerado.
Cirurgia
Uma vez que Competact contém cloridrato de metformina, o tratamento deve ser interrompido 48 horas antes da cirurgia eletiva sob anestesia geral e normalmente não deve ser reiniciado até 48 horas após a cirurgia.
Administração de meio de contraste iodado
A administração intravascular de meios de contraste iodados em exames radiológicos pode causar insuficiência renal. Assim, devido à presença da substância ativa metformina, Competact deve ser descontinuado antes ou na altura do exame radiológico e não deve ser reiniciado antes das 48 horas seguintes e apenas após a função renal ter sido reavaliada e detetada. normal (consulte a seção 4.5).
Síndrome dos ovários policísticos
Como consequência do aumento da ação da insulina, o tratamento com pioglitazona em pacientes com síndrome dos ovários policísticos pode causar o reinício da ovulação. Essas pacientes podem estar em risco de gravidez. Os doentes devem estar cientes do risco de gravidez e se uma doente desejar engravidar ou se ocorrer gravidez, o tratamento deve ser interrompido (ver secção 4.6).
De outros
Em uma análise cumulativa de reações adversas de fraturas ósseas relatadas em ensaios clínicos randomizados, controlados e duplo-cegos em mais de 8.100 pacientes tratados com pioglitazona e 7.400 pacientes tratados com comparador durante 3,5 anos, um "aumento da incidência de fraturas ósseas em mulheres.
Fraturas foram observadas em 2,6% das mulheres tratadas com pioglitazona em comparação com 1,7% das mulheres tratadas com comparador.Nenhum aumento na incidência de fraturas foi observado em homens tratados com pioglitazona (1,3%) em comparação com o grupo de comparação (1,5%).
A incidência de fratura calculada foi de 1,9 fraturas por 100 pacientes-ano em mulheres tratadas com pioglitazona e 1,1 fraturas por 100 pacientes-ano em mulheres tratadas com um comparador. Portanto, o risco aumentado de fraturas para mulheres neste conjunto de dados para pioglitazona foi de 0,8 fraturas por 100 pacientes -anos.
No estudo de risco cardiovascular de 3,5 anos PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 fraturas por 100 pacientes-ano) de pacientes do sexo feminino tratadas com pioglitazona experimentaram fraturas em comparação com 23/905 (2,5%; 0,5 fraturas por 100 pacientes-ano) pacientes do sexo feminino tratadas com comparador. Não houve aumento na incidência de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) em comparação com aqueles tratados com comparador (2,1%). O risco excessivo de fraturas observado em mulheres tratadas com pioglitazona neste estudo é, portanto, 0,5 fraturas por 100 paciente-anos.
O risco de fraturas deve ser considerado na terapia de longo prazo em mulheres tratadas com pioglitazona.
A pioglitazona deve ser usada com cautela durante a administração concomitante de inibidores (por exemplo, gemfibrozil) ou indutores (por exemplo, rifampicina) do citocromo P450 2C8. O controle glicêmico deve ser monitorado de perto. Deve ser considerado o ajuste da dose da pioglitazona dentro da posologia recomendada ou alterações no tratamento da diabetes (ver secção 4.5).
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Não foram realizados estudos formais de interação com Competact. Os seguintes dados refletem a informação disponível sobre as substâncias ativas individuais (pioglitazona e metformina).
A administração intravascular de meio de contraste iodado em exames radiológicos pode levar à insuficiência renal, com conseqüente acúmulo de metformina e risco de acidose láctica. O tratamento com metformina deve ser interrompido antes ou no momento do exame radiológico e não deve ser retomado até as próximas 48 horas, e somente após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal.
A presença da substância ativa metformina no Competact causa um risco aumentado de acidose láctica na intoxicação alcoólica aguda (particularmente em casos de jejum, desnutrição ou insuficiência hepática) (ver secção 4.4) .O consumo de álcool e drogas deve ser evitado. Medicamentos que contenham álcool.
Os medicamentos catiônicos que são eliminados por meio da secreção tubular renal (por exemplo, cimetidina) podem interagir com a metformina por meio da competição em sistemas de transporte tubular renal compartilhado. Um estudo em sete voluntários saudáveis mostrou que a cimetidina, administrada na dose de 400 mg duas vezes ao dia, aumentou a exposição sistémica à metformina (AUC) em 50% e a Cmax em 81%. Portanto, deve ser considerada a monitorização cuidadosa do controle glicêmico, o ajuste da dose dentro da posologia recomendada e a modificação do tratamento diabético quando medicamentos catiônicos que são eliminados por secreção tubular renal são coadministrados.
A co-administração de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) resultou em um aumento de 3 vezes na AUC da pioglitazona. Uma vez que um aumento nos eventos adversos relacionados à dose é possível, pode ser necessário diminuir a dose de pioglitazona quando gemfibrozil é administrado concomitantemente Deve ser considerada uma monitorização cuidadosa do controlo glicémico (ver secção 4.4). A co-administração de pioglitazona com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) resultou numa diminuição de 54% na AUC da pioglitazona. Pode ser necessário aumentar a dose de pioglitazona quando a rifampicina é administrada concomitantemente.Deve ser considerada uma monitorização cuidadosa do controlo glicémico (ver secção 4.4).
Os glicocorticóides (administrados sistêmica e localmente), agonistas beta-2 e diuréticos possuem atividade hiperglicêmica intrínseca. O doente deve ser informado e a monitorização da glicemia deve ser realizada com maior frequência, especialmente no início do tratamento.Se necessário, a posologia do medicamento hipoglicemiante deve ser ajustada durante a terapêutica com o outro medicamento tomado concomitantemente e ao mesmo tempo. hora de sua interrupção.
Os inibidores da ECA podem diminuir os níveis de glicose no sangue. Se necessário, a posologia do medicamento para baixar a glicose deve ser ajustada durante a terapia com o outro medicamento tomado concomitantemente e no momento da sua interrupção.
Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não tem efeito relevante na farmacocinética ou na farmacodinâmica da digoxina, varfarina, fenprocumom e metformina. Estudos em humanos sugerem que não há indução dos principais citocromos indutíveis P450, 1A, 2C8 / 9 e 3A4. em vitro não mostrou inibição de nenhum subtipo de citocromo P450. Não são esperadas interações com medicamentos metabolizados por essas enzimas, por exemplo. anticoncepcionais orais, ciclosporina, bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da HMGCoA redutase.
04.6 Gravidez e lactação
Para Competact, não estão disponíveis dados pré-clínicos ou clínicos sobre a exposição ao medicamento durante a gravidez ou lactação.
Mulheres com potencial para engravidar / Contracepção em homens e mulheres
Competact não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos. Se uma paciente deseja engravidar, o tratamento com Competact deve ser interrompido.
Gravidez
Risco relacionado à pioglitazona
Não existem dados humanos adequados sobre a utilização de pioglitazona em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostraram efeitos teratogénicos, mas mostraram fetotoxicidade relacionada com a ação farmacológica (ver secção 5.3).
Risco relacionado à metformina
Os estudos em animais não revelaram quaisquer efeitos teratogênicos. Pequenos estudos clínicos não revelaram que a metformina pode causar malformações.
Competact não deve ser utilizado durante a gravidez. Se ocorrer gravidez, o tratamento com Competact deve ser interrompido.
Hora da alimentação
A pioglitazona e a metformina foram encontradas no leite de ratas lactantes. Não se sabe se a amamentação irá expor o lactente ao medicamento, pelo que Competact não deve ser administrado a mulheres a amamentar (ver secção 4.3).
Fertilidade
Em estudos de fertilidade animal com pioglitazona, não foi observado nenhum efeito na cópula, fertilização ou índice de fertilidade.
A fertilidade em ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina administrada em doses de 600 mg / kg / dia, o que corresponde a aproximadamente três vezes a dose diária máxima recomendada em humanos em proporção à área de superfície corporal.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Competact não tem ou tem um efeito negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, os pacientes com distúrbios visuais devem ser cautelosos ao dirigir ou operar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Foram realizados estudos clínicos com Competact comprimidos com a coadministração de pioglitazona e metformina (ver secção 5.1). A bioequivalência de Competact com a administração concomitante de pioglitazona e metformina também foi demonstrada (ver secção 5.2). Dor abdominal, diarreia, perda de apetite, náuseas e vômitos podem ocorrer no início do tratamento. Estas são reações muito comuns, mas geralmente se resolvem espontaneamente na maioria dos casos. A acidose láctica é uma reação grave que pode ocorrer. Em menos de 1 caso em 10.000 doentes (ver secção 4.4), enquanto outras reações, tais como fracturas ósseas, aumento de peso e edema, podem ocorrer em menos de 1 caso em 10 doentes (ver secção 4.4).
Tabela de reações adversas
As reações adversas notificadas em estudos duplo-cegos e experiência pós-comercialização estão listadas abaixo de acordo com a terminologia MedDRA por classe de sistemas de órgãos e frequência absoluta.As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100,
Descrição das reações adversas selecionadas
1 O uso prolongado de metformina foi associado à diminuição da absorção de vitamina B12 com diminuição dos níveis séricos. Recomenda-se que essa etiologia seja considerada se um paciente apresentar anemia megaloplásica.
2 Foram notificados distúrbios visuais principalmente no início do tratamento e estão relacionados com alterações na glicemia devido a uma "alteração temporária na turgidez e" índice de refração do cristalino.
3 Os distúrbios gastrointestinais ocorrem com mais frequência no início da terapia e se resolvem espontaneamente na maioria dos casos.
4 Casos isolados: anomalias nos testes de função hepática ou hepatite que desaparecem com a descontinuação do tratamento com metformina.
5 Uma "análise cumulativa de reações adversas de fraturas ósseas relatadas em ensaios clínicos randomizados, controlados por comparador e duplo-cegos foi realizada em mais de 8.100 pacientes tratados com pioglitazona e 7.400 tratados com comparador em um período de mais de 3,5. Maior incidência de fraturas foi observada em mulheres tratadas com pioglitazona (2,6%) do que nas tratadas com comparador (1,7%). Não houve aumento na incidência de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,3%) em comparação com aqueles tratados com medicamentos comparadores (1,5%).
No estudo PROactive de 3,5 anos, 44/870 (5,1%) pacientes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fraturas em comparação com 23/905 (2,5%) pacientes do sexo feminino tratadas com medicamentos comparativos. Não houve aumento na incidência de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) em comparação com aqueles tratados com o medicamento comparador (2,1%).
6 Edema foi relatado em 6,3% dos pacientes tratados com metformina e pioglitazona em ensaios clínicos controlados, com a adição de sulfonilureia ao tratamento com metformina, resultando em edema em 2,2% dos pacientes. O edema foi geralmente leve a moderado e geralmente não exigiu a descontinuação de tratamento.
7 Em estudos controlados com atividade ativa, o ganho de peso médio com pioglitazona administrada em monoterapia durante um ano foi de 2 - 3 Kg. Em estudos de associação, o tratamento com pioglitazona adicionada à metformina durante um ano resultou num aumento médio de peso de 1,5 Kg.
8 Em ensaios clínicos com pioglitazona, a incidência de elevações de ALT de 3 vezes o limite superior do normal foi igual ao placebo, mas inferior à observada nos grupos comparadores de metformina ou sulfonilureia.Os níveis médios de enzimas hepáticas diminuíram com o tratamento com pioglitazona.
Em ensaios clínicos controlados, a incidência de notificações de insuficiência cardíaca notificadas com o tratamento com pioglitazona foi a mesma que nos grupos de placebo, metformina e sulfonilureia, mas aumentou quando a pioglitazona foi utilizada em terapêutica combinada com insulina. doença macrovascular grave existente, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi 1,6% maior com pioglitazona do que com placebo quando adicionada à terapia que incluía insulina. No entanto, isso não resultou em um aumento da mortalidade neste estudo. A insuficiência cardíaca foi raramente relatada com uso de marketing de pioglitazona, mas mais frequentemente quando a pioglitazona foi usada em combinação com insulina ou em pacientes com história de insuficiência cardíaca.
04.9 Overdose
Não existem dados sobre sobredosagem com Competact.
Em estudos clínicos, alguns pacientes tomaram pioglitazona em uma dose superior à dose máxima recomendada de 45 mg por dia. A dose máxima relatada de 120 mg / dia por quatro dias e, subsequentemente, 180 mg / dia por sete dias não foi associada a nenhum sintoma.
Uma grande sobredosagem de metformina (ou riscos coexistentes de acidose láctica) pode causar acidose láctica, que é uma condição médica de emergência e deve ser tratada no hospital.
O método mais eficaz de remoção de lactato e metformina é a hemodiálise.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: medicamentos usados no diabetes, combinações de medicamentos hipoglicemiantes orais; Código ATC: A10BD05
Competact é uma combinação de duas substâncias ativas hipoglicémicas com mecanismo de ação complementar que visa melhorar o controlo glicémico em doentes com diabetes de tipo 2: a pioglitazona, um componente da classe das tiazolidinedionas e o cloridrato de metformina, um componente da classe da biguanida.
As tiazolidinedionas atuam principalmente reduzindo a resistência à insulina e as biguanidas atuam principalmente reduzindo a produção endógena de glicose pelo fígado.
Combinação de pioglitazona e metformina
Em um estudo randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo, a combinação de dose fixa de pioglitazona 15 mg / metformina 850 mg BID (N = 201), pioglitazona 15 mg BID (N = 189) e metformina 850 mg BID foram avaliados . (N = 210), em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, com valores médios de HbA1c basal de 9,5%. Todos os tratamentos anteriores para diabetes foram interrompidos 12 semanas antes das avaliações iniciais. Após 24 semanas de tratamento, a alteração média da linha de base em HbA1c, o desfecho primário, foi - 1,83% no grupo de combinação versus - 0,96% no grupo de pioglitazona (p
O perfil de segurança observado no estudo refletiu as reações adversas conhecidas já observadas com os medicamentos individuais e não revelou quaisquer novas preocupações de segurança.
Pioglitazona
Os efeitos da pioglitazona podem ser mediados por uma redução na resistência à insulina. A pioglitazona parece atuar ativando receptores específicos no núcleo (receptor gama ativado para proliferação de peroxissoma), o que leva a um aumento da sensibilidade à insulina nas células do fígado, gordura e músculo esquelético em animais. O tratamento com pioglitazona demonstrou reduzir a produção hepática de glicose e aumentar a disponibilidade periférica de glicose em caso de resistência à insulina.
O controle glicêmico pós-prandial e em jejum é melhorado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Esse controle glicêmico melhorado está associado a uma redução nas concentrações de insulina plasmática pós-prandial e em jejum. Um estudo clínico realizado com pioglitazona vs A monoterapia com gliclazida foi estendida para dois anos para avaliar o tempo até a falha do tratamento (definido como HbA1c ≥ 8,0% após os primeiros seis meses de terapia). A análise de Kaplan-Meier mostrou um tempo menor para falha do tratamento em pacientes tratados com gliclazida do que naqueles tratados com pioglitazona. Em dois anos, o controle glicêmico (definido como HbA1c
Em um estudo controlado com placebo, os pacientes com controle glicêmico inadequado, apesar de um período de 3 meses de terapia com insulina otimizada, foram randomizados para pioglitazona ou placebo por 12 meses. Os pacientes tratados com pioglitazona tiveram uma redução média na HbA1c de 0,45% em comparação com aqueles que continuaram com insulina sozinha, e uma redução na dose de insulina no grupo da pioglitazona.
A análise do HOMA mostra que a pioglitazona melhora a função das células beta e também aumenta a sensibilidade à insulina. Estudos clínicos com duração de dois anos demonstraram a manutenção deste efeito.
Em ensaios clínicos de um ano, a pioglitazona causou consistentemente uma redução estatisticamente significativa na relação albumina / creatinina desde o valor basal.
O efeito da pioglitazona (monoterapia 45 mg vs placebo) foi avaliada em um pequeno estudo de 18 semanas em pacientes com diabetes tipo 2. A pioglitazona foi associada a ganho de peso significativo. A gordura visceral diminuiu significativamente, ao passo que houve um aumento da massa gorda extra-abdominal Estas alterações na distribuição da gordura corporal com a pioglitazona foram acompanhadas por um aumento da sensibilidade à insulina. Na maioria dos ensaios clínicos, foram observadas diminuições nos níveis plasmáticos totais de triglicerídeos e ácidos graxos livres e aumentos nos níveis de colesterol HDL em comparação com o placebo, com aumentos pequenos, mas não clinicamente significativos, nos níveis de colesterol LDL. Em ensaios clínicos de dois anos, a pioglitazona reduziu os triglicéridos plasmáticos totais e os ácidos gordos livres e aumentou os níveis de colesterol HDL em comparação com o placebo, metformina e gliclazida. A pioglitazona não causou aumentos estatisticamente significativos nos níveis de colesterol LDL em comparação com o placebo, enquanto foram observadas reduções com metformina e gliclazida. Em um estudo de 20 semanas, além de reduzir os triglicerídeos em jejum, a pioglitazona reduziu a hipertrigliceridemia pós-prandial com um efeito nos triglicerídeos absorvidos e sintetizados hepaticamente. Esses efeitos foram independentes dos efeitos da pioglitazona sobre a glicose no sangue e são estados estatisticamente significativamente diferentes da glibenclamida.
No PROactive, um estudo de desfecho cardiovascular, 5238 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular preexistente foram randomizados para pioglitazona ou placebo, além de terapia antidiabética e cardiovascular em curso por até 3,5 anos. A população do estudo tinha uma idade média de 62 anos; a duração média do diabetes foi de 9,5 anos. Aproximadamente um terço dos pacientes estava tomando insulina em combinação com metformina e / ou uma sulfonilureia. Para serem elegíveis, os pacientes deveriam ter tido um ou mais das seguintes condições: infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, cirurgia cardíaca percutânea ou revascularização do miocárdio, síndrome coronariana aguda, doença arterial coronariana ou doença arterial obstrutiva periférica. Quase metade dos pacientes teve um infarto do miocárdio prévio e aproximadamente 20% tiveram um AVC. Cerca de metade da população do estudo tinha pelo menos dois dos critérios de inclusão na história cardiovascular. Quase todos os indivíduos (95%) estavam a tomar medicamentos cardiovasculares (bloqueadores beta, inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).
Embora o estudo não tenha atingido o desfecho primário, que foi um desfecho composto de todas as causas de mortalidade, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome coronariana aguda, amputação importante de perna, revascularização coronária e de perna, os resultados sugerem que não há longo prazo problemas cardiovasculares prazo com o uso de pioglitazona. No entanto, as incidências de edema, ganho de peso e insuficiência cardíaca aumentaram. Não foi observado aumento da mortalidade por insuficiência cardíaca.
Metformina
A metformina é uma biguanida com efeitos hipoglicêmicos, que reduz a glicose no sangue em jejum e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina, portanto, não induz hipoglicemia.
A metformina pode atuar por três mecanismos:
reduzindo a produção de glicose hepática pela inibição da gliconeogênese e glicogenólise
no músculo, aumentando moderadamente a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização periférica de glicose
retardando a absorção intestinal de glicose.
A metformina estimula a síntese intracelular de glicogênio agindo sobre a glicogênio sintetase. A metformina aumenta a capacidade de transposição de tipos específicos de transportadores de glicose de membrana (GLUT-1 e GLUT-4).
Em humanos, independentemente da sua ação na glicose sanguínea, a metformina tem efeitos favoráveis no metabolismo dos lípidos. Isto foi demonstrado em doses terapêuticas em ensaios clínicos controlados de médio ou longo prazo: a metformina reduz os níveis de colesterol total, colesterol LDL e triglicéridos.
O estudo prospectivo randomizado (UKPDS) estabeleceu o benefício de longo prazo do controle glicêmico intensivo no diabetes tipo 2. A análise dos resultados de pacientes com sobrepeso tratados com metformina após falha apenas na dieta demonstrou:
uma redução significativa no risco absoluto de quaisquer complicações relacionadas ao diabetes no grupo de metformina (29,8 eventos / 1.000 pacientes-ano) em comparação com o grupo apenas com dieta (43,3 eventos / 1.000 pacientes-ano) p = 0,0023, e em comparação com o combinação dos grupos de sulfonilureia e monoterapia com insulina (40,1 eventos / 1.000 pacientes-ano) p = 0,0034
uma redução significativa no risco absoluto de mortalidade relacionada ao diabetes: metformina 7,5 eventos / 1.000 pacientes-ano, dieta isolada 12,7 eventos / 1.000 pacientes-ano p = 0,017
uma redução significativa no risco absoluto de mortalidade total: metformina 13,5 eventos / 1.000 pacientes-ano em comparação com a dieta sozinha 20,6 eventos / 1.000 pacientes-ano (p = 0,011) e em comparação com a combinação dos grupos de sulfonilureia e monoterapia com insulina 18,9 eventos / 1.000 pacientes-anos (p = 0,021)
uma redução significativa no risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina 11 eventos / 1.000 pacientes-ano, dieta isolada 18 eventos / 1.000 pacientes-ano (p = 0,01).
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou o titular da AIM da obrigação de submissão dos resultados dos estudos com Competact em todos os subgrupos da população pediátrica com Diabetes Mellitus Tipo 2. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
Competact
Estudos de bioequivalência em voluntários saudáveis demonstraram que Competact é bioequivalente à administração improvisada de pioglitazona e metformina.
Os alimentos não tiveram efeito sobre a AUC e Cmax da pioglitazona quando Competact foi administrado a voluntários saudáveis. No entanto, no caso da metformina, em condições de alimentação, a AUC e Cmax médias foram inferiores (13% e 28% respectivamente) T foi adiado de comida por aproximadamente 1,9 horas para a pioglitazona e 0,8 horas para a metformina.
Os seguintes dados refletem as propriedades farmacocinéticas das substâncias ativas individuais de Competact.
Pioglitazona
Absorção
Após a administração oral, a pioglitazona é rapidamente absorvida e as concentrações plasmáticas máximas da pioglitazona inalterada são geralmente atingidas 2 horas após a administração. Aumentos proporcionais na concentração plasmática foram observados para doses variando de 2 a 60 mg. O estado estacionário é alcançado após 4 a 7 dias de administração. A administração repetida não resulta em acúmulo da droga ou metabólitos. A absorção não é afetada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade absoluta é superior a 80%.
Distribuição
O volume de distribuição estimado em humanos é de 0,25 l / kg.
A pioglitazona e todos os seus metabolitos ativos ligam-se extensivamente às proteínas plasmáticas (> 99%).
Biotransformação
A pioglitazona é extensamente metabolizada pelo fígado por hidroxilação de grupos metileno alifáticos. Isso ocorre principalmente por meio do citocromo P450 2C8, embora outras isoformas possam estar envolvidas em um grau menor. Três dos seis metabólitos identificados são ativos (M-II, M-III e M-IV). Quando a atividade, as concentrações e a ligação às proteínas são levadas em consideração, a pioglitazona e o metabólito M-III contribuem igualmente para a eficácia. Nesta base, a contribuição do M-IV para a eficácia é aproximadamente três vezes maior do que a da pioglitazona, enquanto a eficácia relativa do M-II é mínima.
Educação em vitro não demonstraram que a pioglitazona inibe qualquer subtipo de citocromo P450. Não há indução das principais isoenzimas induzíveis de P450 em humanos, 1A, 2C8 / 9 e 3A4.
Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não tem efeito relevante na farmacocinética ou na farmacodinâmica da digoxina, varfarina, fenprocumom e metformina. A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) ou rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) causou um aumento ou diminuição nas concentrações plasmáticas de pioglitazona, respectivamente (ver secção 4.5).
Eliminação
Após a administração oral de pioglitazona radiomarcada em humanos, a maior parte da substância marcada foi recuperada nas fezes (55%) e uma pequena quantidade na urina (45%). Em animais, apenas uma pequena quantidade de pioglitazona inalterada pode ser detectada A meia-vida de eliminação plasmática média em humanos é de 5-6 horas para a pioglitazona inalterada e de 16-23 horas para os seus metabólitos ativos totais.
Cidadãos idosos
A farmacocinética no estado estacionário é semelhante em pacientes com 65 anos de idade ou mais e em jovens.
Pacientes com insuficiência renal
Em doentes com insuficiência renal, as concentrações plasmáticas de pioglitazona e dos seus metabolitos são inferiores às observadas em indivíduos com função renal normal, mas com depuração oral semelhante para o medicamento original. Assim, a concentração de pioglitazona livre (não ligada) permanece inalterada.
Pacientes com insuficiência hepática
A concentração plasmática total de pioglitazona permanece inalterada, mas com um aumento do volume de distribuição. Consequentemente, a depuração intrínseca é reduzida, associada a uma fração mais elevada de pioglitazona não ligada.
Metformina
Absorção
Após a administração de uma dose oral de metformina, o T é atingido em 2,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg é de aproximadamente 50 - 60% em indivíduos saudáveis. Após a administração de uma dose oral, a fração não absorvida encontrada nas fezes é de 20-30%.
Após administração oral, a absorção da metformina é saturável e incompleta. A cinética de absorção da metformina é considerada não linear. Em doses e posologia normais da metformina, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas em 24 a 48 horas. E são geralmente menores. de 1 μg / mL Em ensaios clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina (Cmax) não excederam 4 μg / mL, mesmo em doses máximas.
Os alimentos diminuem o grau de absorção da metformina e atrasam ligeiramente. Após a administração da dose de 850 mg, foi observada uma diminuição de 40% na concentração plasmática máxima, uma diminuição de 25% na AUC e um aumento de 35 minutos no tempo até a concentração plasmática máxima.Esta diminuição é desconhecida.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é insignificante. A metformina se distribui nos eritrócitos. O pico sanguíneo é inferior ao pico plasmático e ocorre aproximadamente ao mesmo tempo.
Os glóbulos vermelhos provavelmente representam um compartimento de distribuição secundário. O Vd médio variou entre 63-276 litros.
Biotransformação
A metformina é excretada inalterada na urina. Nenhum metabólito foi identificado em humanos.
Eliminação
A depuração renal da metformina é> 400 mL / min, indicando que a metformina é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular. Após a administração de uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal está comprometida, a depuração renal é diminuída em proporção à da creatinina e, portanto, a meia-vida de eliminação é prolongada resultando em aumento da metformina plasmática níveis.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Não foram realizados estudos em animais com as substâncias ativas combinadas presentes no Competact.
Os dados abaixo são resultados de estudos realizados com pioglitazona ou metformina separadamente.
Pioglitazona
Em estudos toxicológicos, a expansão do volume plasmático com hemodiluição, anemia e hipertrofia cardíaca excêntrica reversível ocorreu de forma consistente após a administração repetida em camundongos, ratos, cães e macacos. Além disso, foi observado um aumento da deposição de gordura e infiltração. Estes resultados foram observados em todas as espécies em concentrações plasmáticas ≤ 4 vezes a exposição clínica. O crescimento fetal reduzido ocorreu em estudos com pioglitazona em animais. Isto é atribuível à ação da pioglitazona na redução da hiperinsulinemia materna e ao aumento da resistência à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade de substratos metabólicos para o crescimento fetal.
A pioglitazona foi considerada desprovida de potencial genotóxico em uma série abrangente de testes de genotoxicidade realizados na Vivo e em vitro. Um aumento da incidência de hiperplasia (homens e mulheres) e tumores (homens) do epitélio da bexiga urinária foi observado em ratos tratados com pioglitazona por até 2 anos.
Foi hipotetizado que a formação e presença de cálculos urinários com subsequente irritação e hiperplasia é a base mecanística da resposta tumorigênica observada no rato macho.
Um estudo mecanístico de 24 meses em ratos machos mostrou que a administração de pioglitazona resultou em um aumento da incidência de alterações hiperplásicas na bexiga. A acidificação da dieta reduziu significativamente, mas não aboliu, a incidência de tumores. A presença de microcristais exacerbou a resposta hiperplásica, mas foi não considerada a principal causa de alterações hiperplásicas. A relevância para o ser humano dos efeitos tumorigénicos observados no rato macho não pode ser excluída.
Não houve resposta tumorigênica em nenhum dos sexos de camundongos. A hiperplasia da bexiga não foi observada em cães ou macacos tratados com pioglitazona por até 12 meses.
Em um modelo animal de polipose adenomatosa familiar (FAP), o tratamento com duas outras tiazolidinedionas aumentou a multiplicidade de câncer de cólon. A relevância desta descoberta é desconhecida.
Metformina
Os dados não clínicos sobre a metformina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva.
Avaliação de risco ambiental: Não se espera que o uso clínico de pioglitazona tenha impacto sobre o meio ambiente.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo do tablet
Celulose microcristalina
Povidona (K 30)
Croscarmelose de sódio
Estearato de magnesio
Filme de revestimento
Hipromelose
Macrogol 8000
Talco
Dióxido de titânio
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters de alumínio / alumínio em embalagens de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) comprimidos ou 60 x 1 comprimidos em blisters de dose unitária de alumínio / alumínio perfurados.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Centro Global de Pesquisa e Desenvolvimento da Takeda (Europa) Ltd.
61 Aldwych
Londres WC2B 4AE
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/06/354/001
037225051
EU / 1/06/354/002
037225063
EU / 1/06/354/003
037225075
EU / 1/06/354/004
037225087
EU / 1/06/354/005
037225099
EU / 1/06/354/006
037225101
EU / 1/06/354/007
037225113
EU / 1/06/354/008
037225125
EU / 1/06/354/009
037225137
EU / 1/06/354/010
EU / 1/06/354/011
EU / 1/06/354/012
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 28/07/2006
Data da última renovação: 27/05/2011
