Ingredientes ativos: Atovaquona, Proguanil (cloridrato de proguanil)
Malarone 250 mg / 100 mg - comprimidos revestidos por película
Por que o Malarone é usado? Para que serve?
Malarone pertence a um grupo de medicamentos chamados antimaláricos. Contém dois ingredientes ativos, atovaquona e cloridrato de proguanil.
Para que serve Malarone
Malarone é usado em dois casos:
- para a prevenção da malária
- para o tratamento da malária
Consulte a seção 3, Como tomar Malarone.
A malária é transmitida através da picada de um mosquito infectado que transmite o parasita da malária (Plasmodium falciparum) para a corrente sanguínea.
Malarone previne a malária matando este parasita. Malarone mata esses parasitas mesmo em pessoas já infectadas com malária.
Proteja-se da infecção da malária.
Pessoas de qualquer idade podem contrair malária. É uma doença grave, mas pode ser prevenida.
É muito importante que, para além de tomar Malarone, tome precauções para não ser picado por mosquitos.
- Use repelente de insetos nas áreas expostas da pele.
- Use roupas de cores claras que cubram a maior parte do corpo, principalmente após o pôr do sol, pois é o período de maior atividade do mosquito.
- Dormir em um quarto protegido por mosquiteiros ou dormir sob um mosquiteiro impregnado com inseticida.
- Feche as portas e janelas ao pôr do sol, se não estiverem equipadas com redes mosquiteiras.
- Use um inseticida (plaquetas, sprays, eletrodomésticos) para limpar a sala de insetos ou evitar que os mosquitos entrem nela.
Se precisar de mais informações, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.
Apesar desses cuidados necessários, ainda é possível pegar malária. Alguns tipos de infecções maláricas causam sintomas após um longo período de tempo, de forma que a doença pode se manifestar após muitos dias, semanas ou mesmo meses após o retorno do exterior.
Consulte o seu médico imediatamente se tiver sintomas como febre alta, dor de cabeça, calafrios e cansaço ao voltar para casa.
Contra-indicações Quando Malarone não deve ser usado
Não tome Malarone:
- se tem alergia a "atovaquona, cloridrato de proguanil ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na seção 6)
- para a prevenção da malária, se você tiver doença renal grave.
Informe o seu médico se algum dos casos se aplicar a você.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Malarone
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Malarone se:
- você tem doença renal severa
- seu bebê está em tratamento para malária e pesa menos de 11 kg. Existe outra dosagem de comprimido para tratar crianças com peso inferior a 11 kg (ver secção 3).
Informe o seu médico ou farmacêutico se algum dos casos se aplicar a você.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem modificar o efeito de Malarone
Outros medicamentos e Malarone
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos, mesmo os obtidos sem receita médica.
Alguns medicamentos podem afetar a forma como o Malarone atua, ou o próprio Malarone pode aumentar ou diminuir a eficácia de outros medicamentos tomados ao mesmo tempo. Esses incluem:
- metoclopramida, usada para tratar náuseas e vômitos
- os antibióticos tetraciclina, rifampicina e rifabutina
- efavirenz ou alguns inibidores fortes da protease usados para tratar o HIV
- varfarina e outros medicamentos que bloqueiam a coagulação do sangue
- etoposídeo usado para o tratamento de câncer
Informe o seu médico se estiver a tomar algum destes medicamentos. O seu médico pode decidir que Malarone não é adequado para si ou que necessita de fazer mais testes enquanto está a tomar Malarone.
Lembre-se de informar o seu médico se começar a tomar outros medicamentos ao mesmo tempo que Malarone
Malarone com comida e bebida
Tome Malarone com alimentos ou uma bebida à base de leite, se possível. Desta forma, o seu corpo absorverá mais Malarone e o tratamento será mais eficaz.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Se estiver grávida, não tome Malarone a menos que o seu médico o recomende.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Malarone.
Não amamente enquanto estiver a tomar Malarone porque os componentes de Malarone podem passar para o leite materno e fazer mal ao bebé.
Condução e utilização de máquinas
Se você sentir tonturas, não dirija veículos
Malarone causa tonturas em algumas pessoas. Se isso acontecer com você, não dirija veículos, não use máquinas, não participe de atividades que possam colocar você ou outras pessoas em risco.
Dose, método e tempo de administração. Como usar Malarone: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Tome Malarone com alimentos ou uma bebida à base de leite, se possível.
É melhor tomar Malarone à mesma hora todos os dias.
Se você vomitar
Para a prevenção da malária:
- se vomitar dentro de 1 hora após tomar Malarone, tome outra dose imediatamente
- é importante seguir totalmente a cura com Malarone. Se você precisar tomar mais comprimidos devido ao vômito, pode precisar de outra receita.
- se tiver vomitado, é especialmente importante que use meios adicionais de proteção, como repelentes e redes mosquiteiras. Devido à pequena quantidade absorvida, Malarone pode não ser totalmente eficaz.
Para o tratamento da malária:
- se vomitar e tiver diarreia, informe o seu médico, terá de fazer análises ao sangue regulares. Malarone não será totalmente eficaz devido à redução da quantidade absorvida. Os testes irão verificar se o parasita da malária foi eliminado do seu sangue.
Para prevenir a malaria
A dose recomendada em adultos é de 1 comprimido uma vez ao dia, administrado da seguinte forma.
Não recomendado para a prevenção da malária em crianças ou adultos com peso inferior a 40 kg. Os comprimidos de Malarone Children são recomendados para a prevenção da malária em adultos ou crianças com peso inferior a 40 kg.
Para prevenir a malária em adultos:
- comece a tomar Malarone 1 ou 2 dias antes de sair para uma área de malária
- continue a tomar Malarone todos os dias durante a sua estadia
- continue a tomar Malarone por mais 7 dias após retornar a uma área livre de malária.
Para o tratamento da malária
A dose recomendada em adultos é de 4 comprimidos uma vez por dia durante 3 dias.
Para crianças, a dose depende do peso corporal:
- 11-20 kg - 1 comprimido uma vez por dia durante 3 dias
- 21-30 kg - 2 comprimidos uma vez por dia durante 3 dias
- 31-40 kg - 3 comprimidos uma vez por dia durante 3 dias
- acima de 40 kg - ver dosagem para adultos.
Não recomendado para o tratamento da malária em crianças com peso inferior a 11 kg.
Para crianças com peso inferior a 11 kg, converse com seu médico. Uma formulação diferente de comprimidos de Malarone pode estar disponível em seu país.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Malarone
Se você tomar mais Malarone do que deveria
Peça conselho ao seu médico ou farmacêutico. Se possível, mostre a ele o pacote de Malarone.
Se você se esqueceu de tomar Malarone
É muito importante seguir integralmente a cura com Malarone.
Se você se esquecer de tomar 1 dose, não se preocupe. Tome a próxima dose assim que se lembrar.
Em seguida, continue o tratamento como antes.
Não tome uma dose adicional para compensar uma dose esquecida. Tome a próxima dose à hora habitual.
Não pare de tomar Malarone sem conselho
Continue a tomar Malarone por 7 dias após retornar a uma área livre de malária. Siga todo o tratamento com Malarone para proteção máxima. Pará-la mais cedo a expõe ao risco de contrair malária, pois leva 7 dias para ter certeza de que todos os parasitas presentes em seu sangue após uma picada de mosquito infectado foram mortos.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Malarone
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Esteja atento às seguintes reações graves. Isso ocorreu em um pequeno número de pessoas, mas sua frequência exata é desconhecida.
Reações alérgicas graves - os sintomas incluem:
- erupção cutânea e coceira
- sibilância súbita, aperto no peito ou na garganta ou dificuldade em respirar
- inchaço das pálpebras, rosto, lábios, língua ou outras partes do corpo
Contacte um médico imediatamente se tiver algum destes sintomas. Pare de tomar Malarone imediatamente.
Reações cutâneas graves
- erupção cutânea, que pode ter bolhas e aparecer como pequenos alvos (manchas centrais escuras, circundadas por uma área de cor mais clara com um anel escuro ao redor da borda) (eritema multiforme)
- erupção cutânea generalizada grave com bolhas e descamação da pele, ocorrendo principalmente ao redor da boca, nariz, olhos e órgãos genitais (síndrome de Stevens-Johnson)
Se notar algum destes efeitos, contacte um médico com urgência. Muitos dos outros efeitos colaterais relatados foram leves e de curta duração:
Efeitos colaterais muito comuns
Isso pode ocorrer em mais de 1 em cada 10 pessoas:
- dor de cabeça
- sensação de enjôo e enjôo (náuseas e vômitos)
- dor de estômago
- diarréia.
Efeitos colaterais comuns
Isso pode ocorrer em até 1 em cada 10 pessoas:
- tontura
- distúrbios do sono (insônia)
- sonhos estranhos
- depressão
- perda de apetite
- febre
- erupção cutânea que pode coçar
- tosse.
Os efeitos colaterais comuns que podem aparecer em exames de sangue são:
- baixo número de glóbulos vermelhos (anemia) que pode causar cansaço, dor de cabeça e falta de ar
- número reduzido de glóbulos brancos (neutropenia), o que pode torná-lo mais suscetível a infecções
- baixos níveis de sódio no sangue (hiponatremia)
- um aumento das enzimas hepáticas.
Efeitos colaterais incomuns
Isso pode ocorrer em até 1 em cada 100 pessoas:
- ansiedade
- uma percepção incomum de batimentos cardíacos anormais (palpitações)
- inchaço e vermelhidão da boca
- perda de cabelo
Efeitos colaterais incomuns que podem aparecer em exames de sangue:
- um aumento na amilase (uma enzima produzida pelo pâncreas)
Efeitos colaterais raros
Isso pode ocorrer em até 1 em cada 1.000 pessoas:
- ver ou ouvir coisas que não existem (alucinações)
Outros efeitos colaterais
Outros efeitos colaterais ocorreram em um pequeno número de pessoas, mas sua frequência exata permanece desconhecida.
- inflamação do fígado (hepatite)
- obstrução das vias biliares (colestase)
- aumento da frequência cardíaca (taquicardia)
- inflamação dos vasos sanguíneos (vasculite) que pode aparecer como manchas vermelhas ou roxas na pele, mas que também pode afetar outras partes do corpo
- convulsões
- ataques de pânico, choro
- pesadelos
- formação de úlceras na boca
- vesículas
- esfoliação da pele
- aumento da sensibilidade da pele à luz solar
- grave problema de saúde mental em que a pessoa perde o contato com a realidade e é incapaz de pensar e julgar com clareza
Outros efeitos colaterais que podem aparecer em exames de sangue:
- Diminuição de todos os tipos de células sanguíneas (pancitopenia)
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através da Agência Italiana de Medicamentos, site: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem.
Malarone não requer quaisquer condições particulares de armazenamento.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente..0
Composição e forma farmacêutica
O que Malarone contém
Os ingredientes ativos são: 250 mg de atovaquona e 100 mg de cloridrato de proguanil em cada comprimido.
Os excipientes são:
núcleo do comprimido: poloxamer 188, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, povidona K30, carboximetilamido de sódio (tipo A), estearato de magnésio
revestimento do comprimido: hipromelose, dióxido de titânio (E171), óxido de ferro vermelho (E172), macrogol 400 e polietilenoglicol 8000 (ver seção 2).
Informe o seu médico sem tomar Malarone se você é alérgico a qualquer um destes componentes.
Descrição da aparência de Malarone e conteúdo da embalagem
Os comprimidos de Malarone são redondos, revestidos por uma película rosa, com a gravação “GX CM3” numa das faces e são acondicionados em blisters contendo 12 comprimidos.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
MALARONE 250 MG + 100 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM FILME
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido de Malarone contém 250 mg de atovaquona e 100 mg de cloridrato de proguanil.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos revestidos por película.
Comprimidos redondos, biconvexos, de cor rosa, com a gravação “GX CM3” numa das faces.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Malarone é uma "combinação de dose fixa de atovaquona e cloridrato de proguanil, com atividade esquizonticida sangüínea e com atividade contra esquizontes hepáticos de Plasmodium falciparum. É indicado para:
Profilaxia da malária de Plasmodium falciparum.
Tratamento de fase aguda da malária não complicada Plasmodium falciparum.
Uma vez que Malarone é eficaz contra o P. falciparum sensível e resistente a medicamentos, é particularmente recomendado para a profilaxia e tratamento da malária P. falciparum onde este patógeno pode ser resistente a outros medicamentos antimaláricos.
Devem ser consideradas as diretrizes oficiais e as informações locais sobre a prevalência da resistência aos antimaláricos. As diretrizes oficiais geralmente incluem as da Organização Mundial da Saúde e as diretrizes das autoridades de saúde.
04.2 Posologia e método de administração
Método de administração
A dose diária deve ser tomada com alimentos ou bebidas à base de leite (para garantir a absorção máxima), à mesma hora todos os dias.
Se os doentes não forem capazes de tolerar os alimentos, Malarone deve ser administrado mas a exposição sistémica à atovaquona será reduzida.Se ocorrer vómito dentro de uma hora após a administração, deve ser administrada uma segunda dose.
Dosagem
Profilaxia
A profilaxia deve:
• começar 24 ou 48 horas antes de entrar em contato com a área endêmica de malária,
• continuar durante o período de estadia,
• continue por 7 dias após deixar a área.
Em residentes em áreas endémicas (indivíduos semi-imunes), a segurança e eficácia de Malarone foram demonstradas em estudos de até 12 semanas.
Em indivíduos não imunes, a duração média da exposição em ensaios clínicos foi de 27 dias.
Dosagem em adultos
Um comprimido de Malarone uma vez ao dia.
Os comprimidos de Malarone não são recomendados para a profilaxia da malária em pessoas com peso corporal inferior a 40 kg.
Tratamento
Dosagem em adultos
Quatro comprimidos de Malarone em uma única administração durante três dias consecutivos.
Dosagem em crianças
Dosagem em idosos
Um estudo farmacocinético indica que não é necessário ajuste da dose em idosos (ver secção 5.2).
Dosagem em pacientes com função hepática prejudicada
Um estudo farmacocinético indica que nenhum ajuste posológico é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Embora não tenham sido realizados estudos em doentes com compromisso hepático grave, não se podem prever quaisquer precauções especiais ou ajustes de dose (ver secção 5.2).
Dosagem em pacientes com função renal comprometida
Estudos farmacocinéticos indicam que não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina P. falciparum na fase aguda (ver secções 4.4 e 5.2). P. falciparum em doentes com compromisso renal grave ver secção 4.3.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
Malarone é contra-indicado na profilaxia da malária de P. falciparum em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Se as pessoas tomando Malarone para profilaxia ou tratamento de vômito da malária dentro de uma hora após a administração, devem tomar uma segunda dose. Em caso de diarreia, a administração normal deve ser continuada. A absorção de atovaquona pode ser reduzida em pacientes com diarreia ou vômito, mas essas condições não foram associadas a uma eficácia reduzida em ensaios clínicos de Malarone para a profilaxia da malária. No entanto, como acontece com outros agentes antimaláricos, os indivíduos com diarreia ou vômito devem ser aconselhados a continuar com as medidas de prevenção da malária por meio do cumprimento das medidas de proteção pessoal (inseticidas, mosquiteiros).
Em pacientes com malária aguda que apresentam diarreia ou vômito, deve ser considerada uma terapia alternativa. Se Malarone for utilizado para tratar a malária nestes doentes, a parasitémia e o estado clínico do doente devem ser cuidadosamente monitorizados.
Malarone não foi avaliado para o tratamento da malária cerebral ou outras manifestações graves da malária com complicações, incluindo hiperparasitemia, edema pulmonar ou insuficiência renal.
Ocasionalmente, reações alérgicas graves (incluindo anafilaxia) foram relatadas em pacientes tomando Malarone. Se os doentes apresentarem uma reacção alérgica (ver secção 4.8), a ingestão de Malarone deve ser interrompida imediatamente e iniciado o tratamento adequado.
O malarone demonstrou ser ineficaz contra os hipnozoítos do Plasmodium vivax, uma vez que as recaídas costumam ocorrer quando a malária causa P. vivax ela foi tratada apenas com Malarone. Viajantes que estão intensamente expostos ao P. vivax ou al P. ovale e aqueles que desenvolverem malária causada por ambos os parasitas necessitarão de tratamento adicional com um medicamento que seja ativo contra os hipnozoítos.
No caso de infecções causadas pelo P. falciparum doentes que surtem após o tratamento com Malarone ou em caso de falha da quimioprofilaxia após o tratamento com Malarone, os doentes devem ser tratados com um agente esquizonticida sanguíneo diferente, uma vez que estes acontecimentos podem reflectir a resistência do parasita.
A parasitemia deve ser monitorizada cuidadosamente em doentes a receber tratamento concomitante com tetraciclina (ver secção 4.5).
A administração concomitante de Malarone e efavirenz ou inibidores da protease potenciados deve ser evitada sempre que possível (ver secção 4.5).
A administração concomitante de Malarone e rifampicina ou rifabutina não é recomendada (ver secção 4.5).
O uso concomitante de metoclopramida não é recomendado.Outro tratamento antiemético deve ser administrado (ver secção 4.5).
Aconselha-se precaução ao iniciar ou descontinuar a profilaxia da malária ou o tratamento com Malarone em doentes em tratamento contínuo com varfarina ou outros anticoagulantes à base de cumarina (ver secção 4.5).
A atavaquona pode aumentar os níveis de etoposido e do seu metabolito (ver secção 4.5).
Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina P. falciparum na fase aguda (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2).
A eficácia e segurança de Malarone (atovaquona 250 mg / cloridrato de proguanil 100 mg comprimidos) não foram estabelecidas no profilaxia da malária em pacientes com peso inferior a 40 kg, ou no tratamento de malária em pacientes pediátricos com peso inferior a 11kg.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
A administração concomitante de rifampicina ou rifabutina não é recomendada porque são conhecidas por reduzir as concentrações plasmáticas dos níveis de atovaquona em 50% e 34%, respetivamente (ver secção 4.4).
O tratamento concomitante com metoclopramida foi associado a uma diminuição significativa (aproximadamente 50%) nas concentrações plasmáticas de atovaquona (ver secção 4.4). Outro tratamento antiemético deve ser administrado.
Observou-se que as concentrações de atovaquona, quando administrada com efavirenz ou inibidores da protease potencializados, diminuem em até 75%. Esta combinação deve ser evitada sempre que possível (ver secção 4.4).
O proguanil pode potencializar o efeito da varfarina e de outros anticoagulantes cumarínicos, resultando em aumento do risco de sangramento.
O mecanismo desta potencial interação medicamentosa não foi estabelecido. Recomenda-se precaução ao iniciar ou interromper a profilaxia da malária ou o tratamento com atovaquona-proguanil em pacientes em tratamento contínuo com anticoagulantes orais. Pode ser necessário ajustar a dose do anticoagulante oral durante o tratamento com Malarone ou após sua suspensão, com base nos resultados do tempo de protrombina (INR = Razão Normalizada Internacional).
O tratamento concomitante com tetraciclina foi associado a uma redução nas concentrações plasmáticas de atovaquona.
A co-administração de atovaquona em doses de 45 mg / kg / dia em crianças (n = 9) com leucemia linfoblástica aguda para profilaxia de PCP demonstrou aumentar as concentrações plasmáticas (AUC) de etoposídeo e seu metabólito catecol etoposídeo em uma mediana de 8,6% (P = 0,055) e 28,4% (P = 0,031) (em comparação com a co-administração de etoposídeo e sulfametoxazol-trimetoprim, respectivamente).
Recomenda-se precaução em doentes a receber terapêutica concomitante com etoposido (ver secção 4.4).
O proguanil é metabolizado principalmente pelo CYP2C19. No entanto, são desconhecidas as potenciais interações farmacocinéticas com outros substratos, inibidores (por exemplo, moclobemida, fluvoxamina) ou indutores (por exemplo, artemisinina, carbamazepina) do CYP2C19 (ver secção 5.2).
04.6 Gravidez e lactação
A segurança de atovaquona e cloridrato de proguanil administrados concomitantemente durante a gravidez humana não foi estabelecida e, portanto, o risco potencial é desconhecido.
Os estudos em animais não mostraram evidência de teratogenicidade da combinação. Os componentes individuais não mostraram efeito no parto ou no desenvolvimento pré e pós-natal.
A toxicidade materna foi demonstrada em coelhas grávidas durante um estudo teratogênico (ver secção 5.3).
O uso de Malarone na gravidez só deve ser considerado se o benefício esperado para a mãe superar qualquer risco potencial para o feto.
O componente proguanil do Malarone atua inibindo a di-hidrofolato redutase do parasita. Não há dados clínicos sugerindo que a suplementação de folato diminua a eficácia do medicamento. Para as mulheres em idade fértil que estão a tomar suplementos de ácido fólico para prevenir defeitos do tubo neural em bebés por nascer, estes suplementos devem ser continuados enquanto tomam Malarone.
Hora da alimentação
As concentrações de atovaquona no leite em um estudo em ratos foram 30% das concentrações concomitantes de atovaquona no plasma materno. Não se sabe se a atovaquona é excretada no leite materno.
O proguanil é excretado no leite materno em quantidades modestas.
Malarone não deve ser tomado por mulheres a amamentar.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Tontura foi relatada. Os doentes devem ser informados de que, se sentirem tonturas, não devem conduzir, operar máquinas ou realizar atividades que possam colocar a si próprios ou a outras pessoas em risco.
04.8 Efeitos indesejáveis
Nos ensaios clínicos de Malarone para o tratamento da malária, as reações adversas notificadas com mais frequência foram dor abdominal, cefaleia, anorexia, náuseas, vómitos, diarreia e tosse.
Em ensaios clínicos com Malarone para a profilaxia da malária, as reações adversas notificadas com mais frequência foram cefaleias, dores abdominais e diarreia.
A tabela a seguir fornece um resumo das reações adversas que foram relatadas como tendo uma relação causal suspeita (ou pelo menos possível) com o tratamento com atovaquona proguanil em ensaios clínicos e notificações espontâneas pós-comercialização.
A seguinte convenção é usada para classificação de frequência: muito comum (≥1 / 10); comum (≥1 / 100,
Existem dados limitados de segurança a longo prazo em crianças. Em particular, os efeitos a longo prazo de Malarone no crescimento, puberdade e desenvolvimento geral não foram estudados.
1 Frequência derivada do Resumo das Características do Medicamento da atovaquona.Os doentes que participaram em ensaios clínicos com atovaquona receberam doses mais elevadas e frequentemente já tiveram complicações da doença da imunodeficiência humana avançada (VIH). Estes acontecimentos podem ter sido observados com baixa frequência ou não detectados em ensaios clínicos com atovaquona. Proguanilo.
2 Observado em notificações espontâneas pós-comercialização, cuja frequência é, portanto, desconhecida
3 Observado com proguanil
04.9 Overdose
Não existe experiência suficiente para prever as consequências ou sugerir um tratamento específico no caso de uma sobredosagem com Malarone. No entanto, nos casos notificados de sobredosagem com atovaquona, os efeitos observados foram consistentes com os efeitos indesejáveis conhecidos do medicamento. Se ocorrer sobredosagem, o paciente deve ser monitorado e administrado o tratamento de suporte padrão.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antimaláricos.
Código ATC: P01BB51
Mecanismo de ação
Os constituintes da malarona, atovaquona e cloridrato de proguanil, interferem em duas vias diferentes envolvidas na biossíntese das pirimidinas, necessárias para a replicação dos ácidos nucléicos.
O mecanismo de ação da atovaquona contra o P. falciparum é expressa através da inibição do transporte de elétrons mitocondriais ao nível do complexo citocromo bc1 e da queda do potencial da membrana mitocondrial. Um mecanismo de ação do proguanil através de seu metabólito cicloguanil é a inibição da diidrofolato redutase, que interrompe o síntese de desoxitimidilato. O proguanil também tem uma atividade antimalárica independente de sua metabolização em cicloguanil, e o proguanil, mas não o cicloguanil, é capaz de aumentar a capacidade da atovaquona de quebrar o potencial da membrana mitocondrial em parasitas da malária. Este último mecanismo pode explicar a sinergia observada quando atovaquona e proguanil são usados em combinação.
Microbiologia
A atovaquona exerce uma poderosa atividade contra Plasmodium spp (IC50 em vitro contra o P. falciparum igual a 0,23-1,43 ng / mL).
A atovaquona não apresenta resistência cruzada a outros medicamentos antimaláricos em uso. Entre mais de 30 isolados de P. falciparum resistência foi descoberta em vitro à cloroquina (41% dos isolados), quinina (32% dos isolados), mefloquina (29% dos isolados) e halofantrina (48% dos isolados), mas não à atovaquona (0% dos isolados).
A atividade antimalárica do proguanil é exercida por meio do metabólito primário cicloguanil (IC50 em vitro contra várias cepas de P. falciparum igual a 4-20 ng / mL; em vitro em concentrações de 600-3000 ng / mL, há alguma atividade de proguanil e outro metabólito, 4-clorofenilbiguanida).
Nos estudos em vitro no P. falciparum, a combinação de atovaquona e proguanil demonstrou ser sinérgica Este aumento da eficácia também foi demonstrado em ensaios clínicos em doentes imunes e não imunes.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Não há interações farmacocinéticas entre atovaquona e proguanil nas doses recomendadas.
Em estudos clínicos, os níveis mínimos de atovaquona, proguanil e cicloguanil em crianças estão geralmente dentro da faixa dos valores reais observados em adultos após ajuste da dose com base no peso corporal.
Absorção
A atovaquona é um composto altamente lipofílico com baixa solubilidade em água.Em pacientes infectados pelo HIV, a biodisponibilidade absoluta de uma dose única de 750 mg de comprimidos de atovaquona administrados com alimentos é de 23% com uma variabilidade interindividual de aproximadamente 45%.
As gorduras dietéticas ingeridas com atovaquona aumentam a taxa e o grau de absorção, aumentando a AUC em 2-3 vezes e a Cmax em 5 vezes em comparação com os valores observados em jejum. Recomenda-se aos doentes que tomem os comprimidos de Malarone com alimentos ou bebidas à base de leite (ver secção 4.2).
O cloridrato de proguanil é rápida e amplamente absorvido, independentemente da ingestão de alimentos.
Distribuição
O volume aparente de distribuição da atovaquona e proguanil é uma função do peso corporal.
Atovaquona é altamente ligada às proteínas (> 99%), mas não desloca em vitro os outros medicamentos com alto valor de ligação às proteínas: isso indica que nenhuma interação medicamentosa significativa é previsível após o "deslocamento".
Após a administração oral, o volume de distribuição da atovaquona em adultos e crianças é de aproximadamente 8,8 l / kg.
O proguanil liga-se 75% às proteínas. Após a administração oral, o volume de distribuição de proguanil em adultos e crianças é de aproximadamente 20 a 42 L / kg.
No plasma humano, a ligação de atovaquona e proguanil não foi mutuamente influenciada.
Metabolismo
Não há evidência de que a atovaquona seja metabolizada e a excreção de atovaquona seja desprezível na urina, sendo predominantemente eliminada (> 90%) inalterada nas fezes.
O cloridrato de proguanil é parcialmente metabolizado principalmente pela isoenzima 2C19 do citocromo polimórfico P450, com menos de 40% excretados inalterados na urina. Seus metabólitos, cicloguanil e 4-clorofenilbiguanida, também são excretados na urina.
Durante a administração de Malarone nas doses recomendadas, o estado metabólico do proguanil não parece ter implicações no tratamento ou profilaxia da malária.
Eliminação
A meia-vida de eliminação da atovaquona é de aproximadamente 2-3 dias em adultos e 1-2 dias em crianças.
A meia-vida de eliminação do proguanil e do cicloguanil é de aproximadamente 12-15 horas em adultos e crianças.
A depuração oral de atovaquona e proguanil aumenta com o ganho de peso e é aproximadamente 70% maior em um sujeito com peso de 80 kg do que em um sujeito com peso de 40 kg. A depuração oral média em crianças e adultos com peso incluindo entre 10 e 80 kg varia de 0,8 de 10,8 L / h para atovaquona e de 15 a 106 L / h para proguanil.
Farmacocinética em idosos
Não há alteração clinicamente significativa na taxa média ou extensão da absorção de atovaquona ou proguanil entre pacientes idosos e jovens. A disponibilidade sistêmica de cicloguanil é maior em pacientes idosos do que em pacientes jovens (AUC é aumentada em 140% e Cmax aumentada em "80 %), mas não há alteração clinicamente significativa na semivida de eliminação (ver secção 4.2).
Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, a depuração após administração oral e / ou os dados de AUC para atovaquona, proguanil e cicloguanil estão dentro da faixa de valores observados em pacientes com função renal normal.
A Cmax e a AUC da atavaquona são reduzidas em 64% e 54%, respectivamente, em pacientes com insuficiência renal grave.
Em doentes com compromisso renal grave, a semivida de eliminação do proguanilo (t1 / 2 39 horas) e do cicloguanilo (t1 / 2 37 horas) é prolongada, resultando na potencial acumulação do fármaco com doses repetidas (ver secções 4.2 e 4.4).
Farmacocinética em pacientes com função hepática comprometida
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, não há alteração clinicamente significativa na exposição à atovaquona em comparação com pacientes saudáveis.
Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, existe um aumento de 85% na AUC do proguanilo sem alteração da semi-vida de eliminação e existe uma diminuição de 65-68% na Cmax e AUC do cicloguanilo.
Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.2).
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade de dose repetida
As observações em estudos de toxicidade de dose repetida com a combinação de cloridrato de atovaquona-proguanil foram inteiramente rastreáveis ao proguanil e foram observadas em dosagens que não forneceram nenhuma margem de exposição significativa em comparação com a exposição clínica esperada. Como o proguanil tem sido usado extensivamente e com segurança no tratamento e profilaxia da malária em dosagens semelhantes às usadas na combinação, essas observações são consideradas de pouca relevância na prática clínica.
Estudos de toxicidade reprodutiva
Em ratos e coelhos, não houve evidência de teratogenicidade para a associação Não existem dados disponíveis sobre os efeitos da associação na fertilidade ou no desenvolvimento pré e pós-natal, mas os estudos com os componentes individuais de Malarone não mostraram efeito nestes parâmetros. Num estudo teratogénico em coelhos utilizando a combinação, foi detectada toxicidade materna inexplicada na exposição sistémica semelhante à observada em humanos em uso clínico.
Mutagenicidade
Uma ampla gama de testes de mutagenicidade mostrou que a atovaquona e o proguanil não exibem individualmente atividade mutagênica.
Não foram realizados testes de mutagenicidade com atovaquona em combinação com proguanil.
O cicloguanil, o metabólito ativo do proguanil, também produziu um teste de Ames negativo, mas foi positivo no teste de linfoma em camundongo e no teste de micronúcleo em camundongo.
Esses efeitos positivos com o cicloguanil (um antagonista do diidrofolato) foram significativamente reduzidos ou completamente abolidos com a suplementação de ácido fólico.
Carcinogenicidade
Em camundongos, os estudos de oncogênese da atovaquona isoladamente mostraram um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares e carcinomas. Nenhum achado semelhante foi encontrado em ratos e os testes de mutagenicidade foram negativos. Estes resultados parecem ser devidos à sensibilidade intrínseca dos camundongos à atovaquona e não são considerados relevantes no cenário clínico.
Os estudos de oncogenicidade com proguanil isolado não demonstraram evidência de carcinogenicidade em ratos e camundongos.
Não foram realizados estudos de oncogênese com proguanil em combinação com atovaquona.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo:
Poloxamer 188
Celulose microcristalina
Hidroxipropilcelulose de baixa substituição
Povidone K 30
Carboximetilamido de sódio (Tipo A)
Estearato de magnesio
Revestimento:
Hipromelose
Dióxido de titânio E171
Óxido de ferro vermelho E172
Macrogol 400
Polietilenoglicol 8000
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
5 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blister de PVC / alumínio contendo 12 comprimidos
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
GlaxoSmithKline S.p.A., Via A. Fleming, 2 - Verona
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
AIC n. 033299013 / M - 12 comprimidos
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
08/07/1997 - 02/03/2012
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
14 de novembro de 2012
