Depressão e neurotransmissores
A depressão é uma condição psiquiátrica séria que afeta muitas pessoas. Envolve o humor, a mente e o corpo dos pacientes, que se sentem desesperados e experimentam uma sensação de desesperança, inutilidade e desamparo.
Os neurotransmissores são sintetizados na terminação nervosa pré-sináptica, armazenados em vesículas e finalmente liberados na parede sináptica (o espaço entre as terminações nervosas pré-sinápticas e pós-sinápticas) em resposta a certos estímulos.
Uma vez liberadas dos depósitos, as monoaminas interagem com seus próprios receptores - pré-sinápticos e pós-sinápticos - para realizar sua atividade biológica.
Desta forma, a transmissão do impulso nervoso de um neurônio para outro é possível.
Depois de cumprir sua função, as monoaminas são captadas por transportadores específicos e trazidas de volta para a terminação nervosa pré-sináptica.
Nesse ponto, intervém a monoamina oxidase (ou MAO), que são as enzimas responsáveis pelo metabolismo e degradação das monoaminas.
Os inibidores da monoamina oxidase (ou IMAOs) são capazes de bloquear essas enzimas; assim, aumentam a concentração - e consequentemente a atividade - dos neurotransmissores monoaminérgicos, o que provoca uma melhora da patologia depressiva.
História
A descoberta dos IMAOs aconteceu por acaso, graças ao desenvolvimento de derivados de um medicamento usado no tratamento da tuberculose, a isoniazida (hidrazida do ácido nicotínico).
Hyproniazida - Estrutura Química
O primeiro análogo da isoniazida a ser sintetizado foi o "iproniazida. Durante as fases de ensaio clínico deste derivado, uma melhora considerável no humor foi observada em pacientes com tuberculose. No entanto, a iproniazida foi considerada hepatotóxica nas doses terapêuticas necessárias para obter uma "ação antituberculosa e um" antidepressivo.
A descoberta da ação antidepressiva da iproniazida, porém, impulsionou a busca por novos inibidores da monoamina oxidase. Esse impulso levou à síntese de derivados hidrazínicos e não hidrazínicos com menor toxicidade que a iproniazida.
Classificação
A classificação dos inibidores da monoamina oxidase pode ser feita basicamente de duas maneiras.
A primeira subdivisão é aquela que divide os IMAOs em:
- Derivados de hidrazina, como fenelzina;
- Derivados não hidrazina, tais como tranicilpromina, clorgilina e selegilina.
A segunda classificação é aquela realizada com base na seletividade ou não para as várias isoformas da monoamina oxidase.
Na verdade, duas isoformas de MAO são conhecidas, a monoamina oxidase tipo A (MAO-A) e as do tipo B (MAO-B).
MAO-A e MAO-B diferem em sua especificidade para certos substratos e na distribuição diferente dentro dos tecidos do organismo. Com base nesta subdivisão, podemos, portanto, distinguir:
- Inibidores não seletivos e irreversíveis de MAOs, como fenelzina e tranicilpromina;
- Inibidores seletivos de MAO-A, como moclobemida;
- Inibidores seletivos de MAO-B, como a selegilina. No entanto, esta droga não é tanto usada no tratamento da depressão, mas no tratamento da doença de Parkinson que se caracteriza por uma transmissão dopaminérgica reduzida centralmente, nas áreas nigroestriatais.
Mecanismo de ação
As monoamina oxidases são enzimas encontradas principalmente nos tecidos nervosos, fígado e pulmões.
Sua tarefa é catalisar a desaminação oxidativa (ou seja, a eliminação de grupos amino) de alguns substratos endógenos (monoaminas), incluindo adrenalina, noradrenalina, serotonina, dopamina, tiramina e feniletilamina.
Como mencionado, duas isoformas de monoamino oxidase são conhecidas, a MAO-A e a MAO-B, que diferem em sua especificidade para monoaminas particulares e em sua distribuição em diferentes tecidos.
- Os MAO-A são mais seletivos para o metabolismo da norepinefrina e da serotonina.
- A MAO-B, por outro lado, apresenta maior seletividade para o metabolismo da tiramina e dopamina.
As outras monoaminas são metabolizadas por ambas as isoformas sem seletividade particular.
Independentemente do tipo de isoforma enzimática inibida, o mecanismo de ação dos IMAOs é sempre o mesmo. Essas drogas são capazes de inibir a monoamina oxidase prevenindo o metabolismo e a degradação das monoaminas endógenas.
Se as monoaminas não são metabolizadas, sua concentração aumenta; portanto, sua atividade biológica também aumenta. Isso leva a uma melhora na patologia depressiva.
No entanto, antes de realizar sua ação farmacológica, os IMAOs podem precisar de um primeiro período de latência que varia de alguns dias a alguns meses.
Por outro lado, uma vez desencadeado, o efeito antidepressivo pode durar até semanas após a interrupção da terapia.
