Ingredientes ativos: Tacrolimus
Cápsulas de 0,5 mg de Tacrolimus Accord Healthcare
Cápsulas de 1 mg de Tacrolimus Accord Healthcare
Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg cápsulas
Por que é usado o Tacrolimus - medicamento genérico? Para que serve?
O tacrolímus pertence a um grupo de medicamentos chamados imunossupressores. Após um transplante de órgão (por exemplo, fígado, rim ou coração), o sistema de defesa do seu corpo tentará rejeitar o novo órgão. O tacrolimus é usado para prevenir a rejeição de órgãos recentemente transplantados.
O tacrolímus também pode ser prescrito para tratar a rejeição de órgãos transplantados.Se estiver a tomar medicamentos para prevenir a rejeição e estes não forem suficientemente eficazes, o seu médico pode alterar o seu tratamento iniciando a terapêutica com tacrolímus.
O tacrolimus é frequentemente usado em combinação com outros medicamentos que também suprimem o sistema imunológico.
Contra-indicações Quando o tacrolimus não deve ser usado - medicamento genérico
Não tome Tacrolimus Accord Healthcare:
- se tem alergia ao tacrolimus ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6)
- se você é alérgico a antibióticos macrolídeos, por exemplo. eritromicina, claritromicina, iosamicina.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Tacrolimus - medicamento genérico
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Tacrolimus Accord Healthcare:
- Terá de tomar tacrolímus todos os dias até necessitar de imunossupressão para prevenir a rejeição do seu órgão transplantado. Mantenha contacto regular com o seu médico.
- Durante o período de tratamento com Tacrolimus Accord Healthcare, o seu médico pode decidir realizar periodicamente uma série de testes (incluindo sangue, urina, função cardíaca, visão e testes neurológicos). Estes testes são normais e necessários para garantir que o seu médico pode determinar o dose mais apropriada de tacrolimus para você.
- Não tome remédios de ervas, por exemplo. Erva de São João (Hypericum perforatum) ou outro medicamento à base de plantas, pois podem afetar a ação do tacrolimus e, portanto, a dose que você deve tomar. Em caso de dúvida, contacte o seu médico antes de tomar qualquer medicamento à base de plantas.
- Se tiver problemas de fígado ou alguma vez teve uma doença que possa ter afetado o seu fígado, informe o seu médico, pois isso pode afetar a dose de Tacrolimus Accord Healthcare que você recebe.
- Se teve diarreia durante mais de um dia, informe o seu médico, uma vez que pode ser necessário ajustar a dose de Tacrolimus Accord Healthcare que recebe.
- Enquanto estiver a tomar Tacrolimus Accord Healthcare, limite a sua exposição à luz solar e à luz ultravioleta enquanto estiver a tomar Tacrolimus Accord Healthcare, vestindo roupas protetoras que cubram completamente o seu corpo e aplicando um filtro solar com um elevado fator de proteção. Deve fazer isso devido ao possível risco de alterações do câncer de pele durante a terapia imunossupressora.
- Se precisar de ser vacinado, informe o seu médico com antecedência. O seu médico irá aconselhá-lo sobre a melhor solução.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem modificar o efeito do Tacrolimus - medicamento genérico
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
O tacrolímus não deve ser tomado com ciclosporina.
Os níveis de tacrolímus no sangue podem ser afetados pela toma de outros medicamentos e os níveis de outros medicamentos no sangue podem ser afetados pela toma de tacrolímus. Consequentemente, pode ser necessário aumentar ou diminuir a dose de tacrolimus. Em particular, deve informar o seu médico se toma ou tomou recentemente medicamentos que contenham ingredientes ativos, tais como:
- medicamentos antifúngicos e antibióticos (especialmente aqueles chamados antibióticos macrolídeos) para tratar infecções, como cetoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, clotrimazol, eritromicina, claritromicina, iosamicina e rifampicina
- Inibidores da protease do HIV, por exemplo, ritonavir
- omeprazol ou lansoprazol, para o tratamento de úlceras estomacais
- tratamentos hormonais com etinilestradiol (como a pílula anticoncepcional) ou danazol
- medicamentos usados para tratar a hipertensão, como nifedipina, nicardipina, diltiazem e verapamil
- medicamentos conhecidos como 'estatinas' para o tratamento de níveis elevados de colesterol e triglicérides
- medicamentos antiepilépticos, fenobarbital e fenitoína
- os corticosteróides prednisolona e metilprednisolona
- o antidepressivo nefadozona
- Erva de São João (Hypericum perforatum) ou outros medicamentos fitoterápicos (ver Advertências e precauções)
- medicamentos antieméticos, usados para tratar náuseas e vômitos (por exemplo, metoclopramida)
- cisaprida ou antiácido de hidróxido de magnésio-alumínio, usado para tratar azia.
Informe o seu médico com antecedência se estiver a tomar este medicamento, se necessitar de alguma vacina.
Informe o seu médico se você estiver tomando (ou estiver tomando) ibuprofeno, anfotericina B ou medicamentos antivirais (como o aciclovir). Estes medicamentos podem agravar doenças renais e do sistema nervoso quando tomados com Tacrolimus Accord Healthcare.
Enquanto estiver a tomar Tacrolimuns Accord Healthcare, deve informar o seu médico se utiliza suplementos de potássio ou diuréticos poupadores de potássio (alguns diuréticos como amilorida, triamtereno ou espironolactona), certos analgésicos (chamados AINEs, como ibuprofeno), anticoagulantes ou medicamentos orais para o tratamento da diabetes.
Ao tomar Tacrolimus Accord Healthcare com alimentos e bebidas:
Em geral, você deve tomar o Tacrolimus Accord Healthcare com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes ou 2 a 3 horas após uma refeição. Não deve consumir toranja ou sumo de toranja enquanto estiver a tomar Tacrolimus Accord Healthcare.
Avisos É importante saber que:
Gravidez, amamentação e fertilidade:
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
O tacrolímus é excretado no leite materno. Por isso, não deve amamentar enquanto está a tomar Tacrolimus Accord Healthcare.
Condução e utilização de máquinas:
Não conduza nem utilize quaisquer ferramentas ou máquinas se sentir tonturas ou sonolência, ou tiver dificuldade em ver claramente após tomar Tacrolimus Accord Healthcare. Estes efeitos são mais evidentes quando o Tacrolimus Accord Healthcare é tomado ao mesmo tempo que bebidas alcoólicas.
Tacrolimus Accord Healthcare contém lactose
As cápsulas de Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 / 1/5 mg contêm 0,050 / 0,048 / 0,098 g de lactose, respetivamente. Quando tomado nas doses recomendadas, cada dose fornece 0,050 / 0,048 / 0,098g de lactose, respectivamente. Se foi informado pelo seu médico que tem "intolerância a alguns açúcares, consulte-o antes de tomar este medicamento. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Dose, Método e Tempo de Administração Como usar o Tacrolimus - Medicamento genérico: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose inicial de Tacrolimus Accord Healthcare para prevenir a rejeição do transplante será decidida pelo seu médico e será baseada no seu peso corporal. A primeira dose imediatamente após a operação de transplante será geralmente entre 0,075 e 0,30 mg por kg de peso corporal por dia, dependendo do órgão transplantado.
A sua dose dependerá do seu estado geral e se está a tomar outros medicamentos imunossupressores. O seu médico fará análises regulares ao sangue para determinar a dose correta e ocasionalmente para a ajustar. Normalmente, o seu médico irá reduzir a dose de Tacrolimus Accord Healthcare quando a sua condição tiver estabilizado. O seu médico dir-lhe-á exatamente quantas cápsulas de tacrolímus tomar e com que frequência.
As cápsulas de Tacrolimus Accord Healthcare são tomadas por via oral duas vezes ao dia, geralmente de manhã e à noite. Em geral, você deve tomar o Tacrolimus Accord Healthcare com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes ou 2 a 3 horas após uma refeição. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água.
Tome a cápsula imediatamente após a remoção do blister. Evite sumo de toranja enquanto estiver a tomar tacrolímus.
Caso se tenha esquecido de tomar Tacrolimus Accord Healthcare
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.
Se você se esqueceu de tomar as cápsulas de tacrolimus, espere até a hora da próxima dose e depois continue como de costume.
Se você parar de tomar Tacrolimus Accord Healthcare
Parar o tratamento com Tacrolimus Accord Healthcare pode aumentar o risco de rejeição de órgãos. Não pare o tratamento a menos que o seu médico lhe diga para o fazer.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado uma sobredosagem de Tacrolimus - medicamento genérico
Se acidentalmente tomou demasiadas cápsulas, contacte o seu médico imediatamente ou contacte o serviço de urgências do hospital mais próximo.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Tacrolimus - medicamento genérico
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Os imunossupressores, incluindo tacrolimus, reduzem os mecanismos de defesa para evitar que o corpo rejeite o órgão transplantado. Como resultado, seu corpo não será capaz de combater infecções como normalmente faz. Portanto, se você tomar tacrolimus, pode ser. infecções do que o normal, como infecções cutâneas, orais, gástricas, intestinais, pulmonares e urinárias.
Foram relatados efeitos graves, incluindo reações alérgicas e anafiláticas. Tumores benignos e malignos foram relatados após a terapia com tacrolimus devido à imunossupressão.
Os possíveis efeitos colaterais são listados em grupos de frequência, usando as seguintes categorias:
- muito comum: afeta mais de 1 em 10 pacientes
- comum: afeta 1 a 10 usuários em 100
- incomum: afeta 1 a 10 usuários em 1.000
- raro: afeta 1 a 10 usuários em 10.000
- muito raro: afeta menos de 1 em 10.000 pacientes
- desconhecido: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis
Muito comum
- aumento de açúcar no sangue
- diabetes mellitus
- potássio aumentado no sangue
- dificuldade em adormecer
- tremor
- dor de cabeça
- aumento da pressão arterial
- diarréia
- náusea
- problemas renais
comum
- diminuição do número de glóbulos (plaquetas, glóbulos vermelhos ou brancos) aumento do número de glóbulos brancos, alterações no número de glóbulos vermelhos
- diminuição do magnésio, fosfato, potássio, cálcio ou sódio no sangue, sobrecarga de fluidos, aumento do ácido úrico ou lipídios no sangue, diminuição do apetite, aumento da acidez do sangue, outras alterações nos sais do sangue
- sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, alterações de humor, depressão, pesadelos, alucinações, transtornos mentais
- convulsões, distúrbios da consciência, formigamento e dormência (às vezes com dor) nas mãos e nos pés, tonturas, dificuldade de escrever, distúrbios do sistema nervoso
- visão turva, maior sensibilidade à luz, doenças oculares
- zumbindo nos ouvidos
- redução do fluxo sanguíneo nos vasos do coração, batimento cardíaco acelerado
- sangramento, bloqueio parcial ou total dos vasos sanguíneos, diminuição da pressão sanguínea
- falta de ar, alterações no tecido pulmonar, acúmulo de líquido ao redor do pulmão, inflamação da faringe, tosse, sintomas semelhantes aos da gripe
- inflamação ou úlceras que causam dor abdominal ou diarreia, sangramento no estômago, inflamação ou úlceras na boca, acúmulo de líquido no abdômen, vômitos, dor abdominal, indigestão, prisão de ventre, flatulência, inchaço, fezes moles, problemas estomacais
- alterações nos níveis de enzimas e função hepática, amarelecimento da pele devido a problemas hepáticos, danos ao tecido hepático e inflamação do fígado
- coceira, erupção na pele, queda de cabelo, acne, aumento da sudorese
- dor nas articulações, membros ou costas, cãibras musculares
- função renal insuficiente, redução da produção de urina, dificuldade para urinar ou dor ao urinar
- fraqueza geral, febre, acúmulo de fluidos no corpo, dor e desconforto, aumento da enzima fosfatase alcalina no sangue, ganho de peso, sensação de temperatura alterada
- função insuficiente do órgão transplantado
Incomum
- mudanças na coagulação do sangue, redução em todas as contagens de células sanguíneas
- desidratação, diminuição da proteína ou açúcar no sangue, aumento do fosfato no sangue
- coma, sangramento no cérebro, acidente vascular cerebral, paralisia, distúrbio cerebral, distúrbios da fala e da fala, problemas de memória
- opacidade da lente
- distúrbios auditivos
- batimento cardíaco irregular, batimento cardíaco parado, desempenho cardíaco diminuído, distúrbio do músculo cardíaco, ventrículos cardíacos aumentados (câmaras inferiores), batimento cardíaco rápido, ECG anormal, frequência cardíaca e pulso anormais
- coágulo de sangue em uma veia em um membro, choque
- dificuldades respiratórias, distúrbios respiratórios, asma
- paralisia intestinal, aumento do nível sanguíneo da enzima amilase, refluxo do conteúdo do estômago para a garganta, esvaziamento estomacal retardado
- dermatite, sensação de queimação ao sol
- distúrbios articulares
- incapacidade de urinar, menstruação dolorosa e sangramento menstrual anormal
- falência de alguns órgãos, doença semelhante à gripe, aumento da sensibilidade ao calor e ao frio, sensação de pressão no peito, sensação de inquietação ou nervosismo, aumento da enzima lactato desidrogenase no sangue, perda de peso
- síndrome hemolítico-urêmica que é caracterizada por insuficiência renal aguda (baixa produção de urina / ou falha na produção de urina), anemia hemolítica microangiopática (número reduzido de glóbulos vermelhos com cansaço extremo) e baixa contagem de plaquetas com sangramento anormal ou hematomas e sinais de infecção . Pode ser fatal.
Cru
- pequeno sangramento na pele devido a coágulos sanguíneos
- aumento da rigidez muscular
- coleção de fluido ao redor do coração
- cegueira
- surdez (deficiência auditiva)
- falta de ar aguda
- formação de cistos no pâncreas
- problemas com fluxo sanguíneo no fígado
- aumento do crescimento do cabelo
- doença grave com bolhas na pele, boca, olhos e órgãos genitais
- sede
- sensação de constrição no peito
- mobilidade reduzida
- úlcera
- púrpura trombocitopênica trombótica que é caracterizada por febre e hematomas sob a pele que podem se apresentar como pequenos pontos vermelhos, com ou sem cansaço inexplicável extremo, confusão, amarelecimento da pele ou olhos (icterícia), com sintomas de baixa produção de urina (ou ausência de da produção de urina). Pode ser fatal.
Muito raro
- fraqueza muscular
- ecocardiograma anormal
- insuficiência hepática
- estreitamento dos vasos biliares
- dor ao urinar com sangue na urina
- aumento do tecido adiposo ou síndrome de Stevens-Johnson que inicialmente se manifesta como manchas avermelhadas ou manchas circulares, muitas vezes com bolhas centrais no tronco. A erupção pode progredir para formação de bolhas na pele ou descamação. Sinais adicionais a serem observados incluem úlceras na boca, garganta, nariz, órgãos genitais e conjuntivite (olhos vermelhos ou inchados). As erupções cutâneas são frequentemente acompanhadas de sintomas semelhantes aos da gripe. fatal.
Não conhecido
- aplasia pura de glóbulos vermelhos causando uma redução muito grave no número de glóbulos vermelhos acompanhada de fadiga
- agranulocitose causando redução severa no número de glóbulos brancos, acompanhada por úlceras na boca, febre e infecção (s)
- anemia hemolítica que causa redução no número de glóbulos vermelhos devido à degradação anormal acompanhada por fadiga.
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior (e no blister após EXP). A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Armazenar abaixo de 25 ° C. Conservar na embalagem original para proteger da umidade.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Prazo "> Outras informações
O que o Tacrolimus Accord Healthcare contém:
- O ingrediente ativo é o tacrolimus.
- Para 0,5 mg: cada cápsula contém 0,5 mg de tacrolimus (como mono-hidrato de tacrolimus).
- Para 1 mg: cada cápsula contém 1 mg de tacrolímus (como mono-hidrato de tacrolimus).
- Para 5 mg: cada cápsula contém 5 mg de tacrolimus (como tracrolimus mono-hidratado).
- Os outros componentes são: lactose mono-hidratada, croscarmelose sódica (E 468), hipromelose (E 464), estearato de magnésio (E 470b)
Composição do invólucro da cápsula para Tacrolimus 0,5 mg: gelatina, dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro amarelo (E 172), lauril sulfato de sódio
Composição do invólucro da cápsula para Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg: gelatina, dióxido de titânio (E 171), lauril sulfato de sódio
Composição do invólucro da cápsula para Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg: gelatina, dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro vermelho (E 172), lauril sulfato de sódio
Tinta de impressão de cápsula dura: goma laca, propilenoglicol, hidróxido de potássio, óxido de ferro preto (E172)
Qual o aspecto de Tacrolimus Accord Healthcare e conteúdo da embalagem:
Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg: cápsulas de gelatina dura amarelo claro / amarelo claro, aproximadamente 11,40 mm, tamanho "5", impresso com "TCR" na parte superior da cápsula e "0,5" no corpo da cápsula, contendo branco a pó granulado esbranquiçado.
Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg: cápsulas brancas / brancas de gelatina dura, aproximadamente 11,40 mm, tamanho "5", impressas com "TCR" na parte superior da cápsula e "1" no corpo da cápsula, contendo pó granular branco a apagado -Branco.
Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg: cápsulas de gelatina dura rosa / rosa, aproximadamente 14,30 mm, tamanho "4", impresso com "TCR" na parte superior da cápsula e "5" no corpo da cápsula, contendo pó granular branco a apagado -Branco.
O Tacrolimus Accord Healthcare está disponível em embalagens de:
- Cápsulas de 0,5 mg de Tacrolimus Accord Healthcare
- Embalagens de 20, 30, 50, 60 e 100 cápsulas.
- Cápsulas de 1 mg de Tacrolimus Accord Healthcare
- Embalagens de 20, 30, 50, 60, 90 e 100 cápsulas.
- Cápsulas de 5 mg de Tacrolimus Accord Healthcare:
- Embalagens de 30, 50, 60 e 100 cápsulas.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO -
CUIDADOS DE SAÚDE TACROLIMUS ACCORD - CÁPSULAS DURAS
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA -
Para 0,5 mg
Cada cápsula contém 0,5 mg de tacrolímus.
Excipientes: 50,14 mg de lactose monohidratada
Para 1 mg:
Cada cápsula contém 1 mg de tacrolímus.
Excipientes: 48,68 mg de lactose monohidratada
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1
03.0 FORMA FARMACÊUTICA -
Cápsulas duras.
Para 0,5 mg
Cápsulas de gelatina dura amarelo claro / amarelo claro, aproximadamente 11,40 mm, tamanho "5", impresso com "TCR" na parte superior da cápsula e "0,5" no corpo da cápsula, contendo pó granular branco a esbranquiçado.
Para 1 mg
Cápsulas de gelatina dura brancas / brancas, aproximadamente 11,40 mm, tamanho "5", impressas com "TCR" na parte superior da cápsula e "1" no corpo da cápsula, contendo pó granular branco a esbranquiçado.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS -
04.1 Indicações terapêuticas -
Profilaxia da rejeição do transplante em pacientes que recebem transplante alogênico de fígado, rim ou coração.
Tratamento da rejeição do transplante alogênico resistente ao tratamento com outros medicamentos imunossupressores.
04.2 Posologia e método de administração -
A terapia com Tacrolimus Accord Healthcare requer monitoramento cuidadoso por pessoal devidamente qualificado e equipado. A prescrição do medicamento, bem como as alterações na terapia imunossupressora, devem ser realizadas apenas por médicos com experiência em terapia imunossupressora e no manejo de pacientes transplantados.
O intercâmbio não intencional, não intencional ou não supervisionado entre as formulações de liberação imediata e de liberação prolongada de tacrolimus é perigoso. Isto pode conduzir à rejeição do transplante ou a um aumento da incidência de efeitos indesejáveis, incluindo imunossupressão fraca ou excessiva, devido a diferenças clinicamente relevantes na exposição sistémica ao tacrolímus. Os pacientes devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolimus com o esquema posológico diário correspondente; As alterações na formulação ou regime só devem ser feitas sob supervisão cuidadosa de um especialista em transplantes (ver seções 4.4 e 4.8). Após a transferência para qualquer formulação alternativa, deve-se monitorar o medicamento terapêutico e fazer ajustes para garantir que a exposição sistêmica ao tacrolimus seja mantida .
Considerações gerais
As doses iniciais recomendadas apresentadas abaixo devem servir apenas como uma diretriz. A dose de Tacrolimus Accord Healthcare deve ser baseada principalmente em avaliações clínicas de rejeição e tolerabilidade em cada paciente, com o auxílio de monitoramento do nível sanguíneo (ver abaixo para concentrações sanguíneas mínimas recomendadas). Se os sinais clínicos de rejeição forem evidentes., A mudança no regime imunossupressor deve ser considerada.
O Tacrolimus Accord Healthcare pode ser administrado por via intravenosa ou oral. Geralmente é possível começar com a administração oral; se necessário, administrando o conteúdo da cápsula suspensa em água, por meio de sonda nasogástrica.
No período pós-operatório imediato, o Tacrolimus Accord Healthcare é normalmente administrado em combinação com outras drogas imunossupressoras no período pós-operatório imediato. A dose de Tacrolimus Accord Healthcare pode variar de acordo com o regime imunossupressor escolhido.
Método de administração
Recomenda-se que a dose oral diária seja administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite). As cápsulas devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister. As cápsulas devem ser engolidas com um líquido (de preferência água).
Para atingir a absorção máxima, as cápsulas devem geralmente ser tomadas com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes ou 2-3 horas após uma refeição (ver secção 5.2).
Duração do tratamento
Para suprimir a rejeição do transplante, é necessário manter o estado de imunossupressão, não sendo possível estabelecer um limite para a duração da terapia oral.
Doses recomendadas - transplante de fígado
Profilaxia de rejeição de transplante - adultos
A terapia oral com tacrolimus deve começar com 0,10-0,20 mg / kg / dia administrados em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve começar aproximadamente 12 horas após o término da cirurgia.
Se a condição clínica do paciente não permitir a administração oral, a administração intravenosa de 0,01-0,05 mg / kg / dia deve ser iniciada por infusão contínua por 24 horas.
Profilaxia de rejeição de transplante - crianças
Uma dose oral inicial de 0,30 mg / kg / dia deve ser administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite). Se a condição clínica do paciente não permitir a administração oral, administrar uma dose intravenosa de 0,05 mg / kg / dia em infusão contínua por 24 horas.
Ajustes de dosagem durante o período pós-transplante em adultos e crianças
As doses de Tacrolimus Accord Healthcare são geralmente reduzidas no período pós-transplante. Em alguns casos, a terapia imunossupressora concomitante pode ser suspensa até a monoterapia com Tacrolimus Accord Healthcare. A melhora clínica do paciente no período pós-transplante pode modificar a farmacocinética do tacrolimus com a necessidade de ajustes posológicos adicionais.
Terapia anti-rejeição - adultos e crianças
Doses aumentadas de Tacrolimus Accord Healthcare, combinação de terapias suplementares com corticosteroides e introdução de ciclos curtos de anticorpos monoclonais / policlonais têm sido usados para controlar episódios de rejeição. Por exemplo, reações adversas pronunciadas - ver seção 4.8) é provável que seja necessária redução da dose de Tacrolimus Accord Healthcare.
Para conversão para Tacrolimus Accord Healthcare, a terapia deve começar com uma dose oral inicial recomendada para imunossupressão primária.
Para obter informações sobre a conversão de ciclosporina em tacrolimus, consulte a seção "Ajustes de dosagem em populações específicas de pacientes" abaixo.
Doses recomendadas - transplante renal
Profilaxia de rejeição de transplante - adultos
A terapia oral com tacrolimus deve começar com 0,20-0,30 mg / kg / dia administrados em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve começar dentro de 24 horas após o término da cirurgia.
Se a condição clínica do paciente não permitir a administração oral, a terapia deve ser iniciada por infusão intravenosa contínua por 24 horas em doses de 0,05-0,10 mg / kg / dia.
Profilaxia de rejeição de transplante - crianças
Uma dose oral inicial de 0,30 mg / kg / dia deve ser administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite). Se a condição clínica do paciente não permitir a administração oral, uma dose intravenosa inicial de 0,075-0,100 mg / kg / dia deve ser administrada em infusão contínua por 24 horas.
Ajustes de dosagem durante o período pós-transplante em adultos e crianças
Geralmente, as doses de Tacrolimus Accord Healthcare são reduzidas no período pós-transplante. Em alguns casos, a terapia imunossupressora concomitante pode ser suspensa até a terapia dupla com Tacrolimus Accord Healthcare. A melhora clínica do paciente no período pós-transplante pode modificar a farmacocinética do tacrolimus com a necessidade de ajustes posológicos adicionais.
Terapia anti-rejeição - adultos e crianças
Doses aumentadas de Tacrolimus Accord Healthcare, corticoterapia adjuvante e introdução de cursos curtos de anticorpos monoclonais / policlonais foram usados para controlar os episódios de rejeição. Se forem observados sinais de toxicidade (por exemplo, reações adversas pronunciadas - ver secção 4.8), é provável que seja necessária a redução da dose de Tacrolimus Accord Healthcare.
Para conversão para Tacrolimus Accord Healthcare, a terapia deve começar com a dose oral inicial recomendada para imunossupressão primária.
Para obter informações sobre a conversão de ciclosporina em tacrolimus, consulte a seção "Ajustes de dosagem em populações específicas de pacientes" abaixo.
Doses recomendadas - transplante de coração
Profilaxia de rejeição de transplante - adultos
O Tacrolimus Accord Healthcare pode ser usado com indução com um anticorpo (o que permite o início retardado da terapia com Tacrolimus Accord Healthcare) ou alternativamente em pacientes clinicamente estáveis sem indução com um anticorpo.
Após a indução com um anticorpo, a terapia oral com Tacrolimus Accord Healthcare deve começar com 0,075 mg / kg / dia administrado em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve começar dentro de 5 dias após a conclusão do procedimento. Cirurgia, assim que a condição clínica do paciente se estabilizou. Se a condição clínica do paciente não permitir a administração oral, iniciar a terapia por infusão intravenosa contínua por 24 horas com doses de 0,01-0,02 mg / kg / dia.
Uma estratégia alternativa foi publicada em que tacrolimus oral foi administrado dentro de 12 horas após o transplante. Esta abordagem terapêutica foi reservada para pacientes sem disfunção orgânica (por exemplo, disfunção renal) .Nesse caso, uma dose oral inicial de tacrolimus de 2-4 mg por dia foi usada em combinação com micofenolato de mofetil e corticosteroides ou em associação com sirolimus e corticosteroides.
Profilaxia de rejeição de transplante - crianças
O Tacrolimus Accord Healthcare tem sido usado com ou sem indução de anticorpos em pacientes pediátricos com transplante cardíaco.
Em pacientes sem indução de anticorpos, se a terapia com tacrolimus for iniciada por via intravenosa, a dose inicial recomendada é 0,03-0,05 mg / kg / dia por infusão intravenosa contínua por 24 horas com o objetivo de atingir a concentração. Nível de tacrolimus no sangue de 15-25 ng / ml Os pacientes devem ser convertidos para a terapia oral assim que as condições clínicas permitirem.A primeira dose da terapia oral deve ser de 0,30 mg / kg / dia, começando 8-12 horas após a descontinuação da terapia intravenosa.
Após a indução do anticorpo, se a terapia com Tacrolimus Accord Healthcare for iniciada por via oral, a dose inicial recomendada é 0,10-0,30 mg / kg / dia administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).
Ajustes de dosagem durante o período pós-transplante em adultos e crianças
As doses de Tacrolimus Accord Healthcare são geralmente reduzidas no período pós-transplante. As melhorias clínicas no doente no período pós-transplante podem modificar a farmacocinética do tacrolímus com a necessidade de ajustes posológicos adicionais.
Terapia anti-rejeição - adultos e crianças
Doses aumentadas de Tacrolimus Accord Healthcare, combinação de terapias suplementares com corticosteroides e introdução de cursos curtos de anticorpos monoclonais / policlonais têm sido usados para controlar os episódios de rejeição.
Em pacientes adultos transferidos para a terapia com Tacrolimus Accord Healthcare, uma dose oral inicial de 0,15 mg / kg / dia deve ser administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).
Em pacientes pediátricos transferidos para a terapia com Tacrolimus Accord Healthcare, uma dose oral inicial de 0,20-0,30 mg / kg / dia deve ser administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).
Para obter informações sobre a transferência da ciclosporina para o Tacrolimus Accord Healthcare, consulte "Ajustes da dosagem em populações específicas de pacientes" abaixo.
Doses recomendadas - terapia anti-rejeição, outros aloenxertos
As doses recomendadas para transplante de pulmão, pâncreas e intestino baseiam-se em experiência clínica prospectiva limitada. Em pacientes com transplante de pulmão, o Tacrolimus Accord Healthcare foi usado em uma dose oral inicial de 0,10-0,15 mg / kg / dia, em pacientes com transplante de pâncreas em uma dose oral inicial de 0,2 mg / kg / dia e em pacientes com transplante de intestino em uma dose inicial dose oral de 0,3 mg / kg / dia.
Ajustes de dosagem em populações específicas de pacientes
Raça
Em comparação com os caucasianos, os pacientes negros podem precisar de doses mais altas de tacrolimus para atingir níveis mínimos semelhantes.
Sexo
Não há evidências de que pacientes do sexo masculino e feminino necessitem de doses diferentes para atingir níveis mínimos semelhantes.
Pacientes com insuficiência hepática
A redução da dose pode ser necessária em pacientes com insuficiência hepática grave para manter os níveis sanguíneos mínimos dentro dos limites recomendados.
Pacientes com insuficiência renal
Uma vez que a farmacocinética do tacrolímus não é afetada pela função renal, não é necessário ajuste da dose. No entanto, devido ao potencial nefrotóxico do tacrolímus, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da função renal (incluindo avaliações periódicas da creatinina sérica, cálculo da depuração da creatinina e monitorização da diurese).
Pacientes pediátricos
Normalmente, os pacientes pediátricos requerem doses 1½ - 2 vezes maiores do que as dos adultos para atingir níveis sanguíneos semelhantes.
Pacientes idosos
Atualmente, não há dados disponíveis que sugiram a necessidade de ajustes de dose em pacientes idosos.
Transferência da ciclosporina
Deve-se ter cuidado ao converter pacientes em terapia com ciclosporina em tacrolimus (ver seções 4.4 e 4.5). A terapia com tacrolimus Accord Healthcare deve ser iniciada após consideração das concentrações sanguíneas da ciclosporina e da condição clínica do paciente. Na presença de níveis sanguíneos elevados de ciclosporina, a administração deve ser adiada. Na prática, a terapia com Tacrolimus Accord Healthcare foi iniciada 12-24 horas após a interrupção da ciclosporina. O controle dos níveis sanguíneos da ciclosporina deve continuar mesmo após a transferência para a nova terapia, pois o clearance da ciclosporina pode ser afetado.
Recomendações sobre as concentrações sanguíneas mínimas
A administração deve ser baseada principalmente na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade em cada paciente individual.
Para ajudar na otimização da posologia, vários imunoensaios estão disponíveis para determinar os níveis de tacrolimus no sangue total, incluindo um imunoensaio enzimático de micropartículas semiautomático (MEIA). A comparação das concentrações individuais na prática clínica com as concentrações publicadas na literatura deve ser feita com cuidado e conhecimento dos métodos utilizados. Atualmente, na prática clínica, os níveis de sangue total são determinados usando métodos de imunoensaio.
Os níveis mínimos de tacrolímus no sangue devem ser monitorados no período pós-transplante. Quando administrado por via oral, os níveis mínimos devem ser avaliados aproximadamente 12 horas após a administração, imediatamente antes da próxima administração. A frequência da monitorização dos níveis sanguíneos deve ser baseada nas necessidades clínicas. Como o Tacrolimus Accord Healthcare é um medicamento de baixa depuração, pode levar vários dias para que os ajustes de dose sejam evidentes nos níveis sanguíneos. Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus devem ser monitorados aproximadamente duas vezes por semana durante o período pós-transplante e, em seguida, periodicamente durante a terapia de manutenção. Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus também devem ser monitorizados após quaisquer ajustes de dose, após alterações no regime imunossupressor ou após administração concomitante de substâncias que podem afetar as concentrações sanguíneas de tacrolímus (ver secção 4.5).
A análise de estudos clínicos sugere que a maioria dos pacientes pode ser tratada com sucesso se os níveis sanguíneos de tacrolimo forem mantidos abaixo de 20 ng / mL. A condição clínica do paciente deve ser considerada ao interpretar os níveis sanguíneos.
Na prática clínica, no período imediatamente pós-transplante, os níveis sanguíneos mínimos estão geralmente na faixa entre 5 e 20 ng / ml em pacientes com transplante de fígado e entre 10 e 20 ng / ml em pacientes com transplante de rim e rim. Posteriormente, durante a terapia de manutenção, as concentrações sanguíneas estavam geralmente na faixa de 5 a 15 ng / mL em pacientes com transplante de fígado, coração e rim.
04.3 Contra-indicações -
Hipersensibilidade à substância ativa, a outros macrólidos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso -
Monitoramento durante o período pós-transplante
Durante o período pós-transplante inicial, deve-se monitorar regularmente os seguintes parâmetros: pressão arterial, ECG, controle neurológico e oftalmológico, glicemia de jejum, eletrólitos (especialmente potássio), testes de função renal e hepática, parâmetros hematológicos, parâmetros de coagulação e determinações de proteínas plasmáticas. Se alterações clinicamente significativas forem observadas, modificações apropriadas do regime imunossupressor devem ser consideradas.
Erros de administração de medicamentos
Foram observados erros de administração de medicamentos, incluindo troca inadvertida, não intencional ou não supervisionada entre as formulações de liberação imediata e de liberação sustentada de tacrolimo. Isso levou a eventos adversos graves, incluindo a rejeição do transplante de órgãos ou outros efeitos indesejáveis que podem ser uma consequência de uma exposição muito pequena ou excessiva ao tacrolimus. Os pacientes devem ser mantidos com uma formulação de tacrolimus com o regime correspondente. Dosagem diária; alterações em a formulação ou regime só deve ser feito sob supervisão cuidadosa de um especialista em transplantes (ver seções 4.2 e 4.8).
Preparações de ervas
A ingestão de preparações fitoterápicas contendo erva de São João (Hypericum perforatum) ou outras preparações à base de plantas devem ser evitadas durante o tratamento com Tacrolimus Accord Healthcare devido ao risco de interações resultando em diminuição das concentrações sanguíneas de tacrolimus e diminuição da eficácia clínica de tacrolimus (ver secção 4.5).
Diarréia
Uma vez que os níveis sanguíneos de tacrolímus podem variar significativamente durante os episódios de diarreia, recomenda-se a monitorização adicional das concentrações de tacrolímus durante estes episódios.
Ciclosporina
A administração combinada de ciclosporina e tacrolimus deve ser evitada e cuidado especial deve ser tomado ao administrar tacrolimus a pacientes previamente em terapia com ciclosporina (ver seções 4.2 e 4.5).
Patologias cardíacas
Em casos raros, foi observada hipertrofia ventricular ou hipertrofia septal, relatada como cardiomiopatias. Na maioria dos casos, eles demonstraram ser reversíveis, ocorrendo principalmente em crianças com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolímus muito superiores aos níveis máximos recomendados. Outros fatores que se acredita aumentar o risco dessas condições clínicas incluem doença cardíaca pré-existente, uso de corticosteroides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de volume e edema. Consequentemente, os pacientes de alto risco, particularmente crianças pequenas e aqueles que recebem "imunossupressão substancial, devem ser monitorados com testes instrumentais, como ecocardiografia ou ECG, antes e após o transplante (por exemplo, inicialmente após três meses e depois de 9-12 meses). caso ocorram anormalidades, deve-se considerar uma redução na dose de Tacrolimus Accord Healthcare ou uma transferência para outro medicamento imunossupressor. O tacrolimo pode prolongar o intervalo QT, mas atualmente faltam evidências substanciais que podem causar torsade de pointes. Recomenda-se cautela em pacientes com diagnóstico ou suspeita de síndrome congênita de prolongamento do intervalo QT.
Doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr (EBV)
Foi relatado que pacientes tratados com Tacrolimus Accord Healthcare desenvolveram doenças linfoproliferativas associadas à infecção pelo vírus de Epstein-Barr (EBV). Os doentes transferidos para terapêutica com Tacrolímus Accord Healthcare não devem receber tratamento anti-linfócito concomitante. Foi relatado um risco aumentado de desenvolver doença linfoproliferativa em crianças muito pequenas (PCR. EBV-PCR positivo pode persistir por meses e não é, por si só, indicativo de doença linfoproliferativa ou linfoma.
Síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES)
Foi relatado que pacientes tratados com tacrolimus desenvolveram síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES). Se os pacientes que tomam tacrolimus apresentarem sintomas de PRES, como dor de cabeça, estado mental alterado, convulsões e distúrbios visuais, deve ser realizada investigação radiológica (por exemplo, ressonância magnética). Se for diagnosticado PRES, recomenda-se o monitoramento adequado da pressão arterial e das convulsões e a descontinuação imediata do tacrolimus sistêmico.A maioria dos pacientes se recupera completamente após tomar as medidas apropriadas.
Aplasia específica de eritrócitos
Foram notificados casos de aplasia pura de glóbulos vermelhos (PRCA) em doentes tratados com tacrolímus. Todos os pacientes apresentavam fatores de risco para PRCA, como infecções por parvovírus B19, doença subjacente ou terapias concomitantes tipicamente associadas a PRCA.
Risco de infecções oportunistas
Pacientes tratados com medicamentos imunossupressores, incluindo tacrolimus, apresentam risco aumentado de infecções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais ou protozoárias). Estas doenças incluem a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopia multifocal progressiva (PML) associada ao vírus JC. Essas infecções estão frequentemente relacionadas a uma alta carga imunossupressora total e podem causar condições graves ou fatais que os médicos devem considerar no diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com piora da função renal ou sintomas neurológicos.
Fotossensibilidade
Tal como acontece com outras drogas imunossupressoras, devido ao potencial de alterações malignas da pele, a exposição à luz solar e aos raios ultravioleta deve ser limitada pelo uso de roupas protetoras e aplicação de filtro solar com alto fator de proteção.
De outros
Tal como acontece com outros compostos imunossupressores potentes, o risco de cancro secundário é desconhecido (ver secção 4.8).
Foram observadas reações alérgicas e anafilactóides em doentes a tomar tacrolímus (ver secção 4.8).
Uma vez que o Tacrolimus Accord Healthcare contém lactose, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, o que significa que é "essencialmente livre de sódio".
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação -
Interações metabólicas
O tacrolímus disponível sistemicamente é metabolizado via CYP3A4 hepático no fígado. Também há evidência de metabolismo gastrointestinal pelo CYP3A4 na parede intestinal. O uso concomitante de medicamentos ou fitoterápicos que inibem ou induzem o CYP3A4 pode afetar o metabolismo do tacrolimus e, portanto, aumentar ou diminuir os seus níveis sanguíneos. Portanto, é aconselhável monitorar os níveis sanguíneos de tacrolimus quando são utilizadas concomitantemente substâncias capazes de alterar o metabolismo do CYP3A e para ajustar a dose de tacrolimus conforme apropriado para manter a exposição constante ao tacrolimus (ver secções 4.2 e 4.4).
Inibidores do metabolismo
Na prática clínica, foi demonstrado que as seguintes substâncias aumentam os níveis sanguíneos de tacrolimus:
Foram observadas fortes interações com medicamentos antifúngicos como cetoconazol, fluconazol, itraconazol e voriconazol, o antibiótico macrolídeo eritromicina ou inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). O uso concomitante dessas substâncias pode exigir a redução das doses de tacrolimus. Em quase todos os pacientes.
Foram observadas interações mais fracas com clotrimazol, claritromicina, iosamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol e nefazodona.
Em vitro, as seguintes substâncias demonstraram ser potenciais inibidores do metabolismo do tacrolímus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretisterona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina.
Foi reportado que o sumo de toranja causa um aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus e deve, por isso, ser evitado.
O lansoprazol e a ciclosporina têm o potencial de inibir o metabolismo do tacrolímus mediado pelo CYP3A4 e, assim, aumentar as concentrações de tacrolímus no sangue total.
Indutores do metabolismo
Na prática clínica, as seguintes substâncias demonstraram diminuir os níveis sanguíneos de tacrolimus:
Fortes interações foram observadas com rifampicina, fenitoína e com erva de São João (Hypericum perforatum), que pode requerer doses aumentadas de tacrolimus em quase todos os pacientes. Interações clinicamente significativas também foram relatadas com fenobarbital. Corticosteróides em doses de manutenção mostraram reduzir os níveis sanguíneos de tacrolimus.
Doses elevadas de prednisolona ou metilprednisolona, administradas para tratar a rejeição aguda, têm o potencial de aumentar e diminuir os níveis sanguíneos de tacrolimus.
A carbamazepina, metamizol e isoniazida têm potencial para reduzir as concentrações de tacrolimus.
Efeito do tacrolimus no metabolismo de outros medicamentos
O tacrolímus é um conhecido inibidor do CYP3A4, pelo que a utilização concomitante de tacrolímus com medicamentos que se sabe serem metabolizados pelo CYP3A4 pode interferir com o metabolismo destes medicamentos.
A meia-vida da ciclosporina é prolongada quando coadministrada com tacrolimus. Além disso, podem ocorrer efeitos nefrotóxicos sinérgicos / aditivos. Por estas razões, a administração concomitante de ciclosporina e tacrolimus não é recomendada e deve-se ter cuidado ao administrar tacrolimus em pacientes que receberam ciclosporina anteriormente (ver seções 4.2 e 4.4).
O tacrolímus demonstrou aumentar os níveis sanguíneos de fenitoína.
Uma vez que o tacrolimus pode reduzir a depuração de contraceptivos à base de esteróides, resultando em aumento da exposição hormonal, deve-se ter cuidado especial ao decidir sobre medidas contraceptivas.
Estão disponíveis dados limitados sobre as interações entre o tacrolimus e as estatinas. Os dados disponíveis sugerem que a farmacocinética das estatinas permanece praticamente inalterada pela administração concomitante de tacrolímus.
Os dados de estudos em animais mostraram que o tacrolímus pode reduzir potencialmente a depuração e aumentar a semivida do pentobarbital e da fenazona.
Outras interações que causaram efeitos clinicamente prejudiciais
O uso concomitante de tacrolimus com medicamentos conhecidos por seus efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos pode potencializar esses efeitos (por exemplo, aminoglicosídeos, inibidores da girase, vancomicina, sulfametoxazol + trimetoprima, antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), ganciclovir ou aciclovir).
O aumento da nefrotoxicidade foi observado após a administração de anfotericina B e ibuprofeno concomitantemente com tacrolimus.
Uma vez que o tratamento com tacrolimus pode estar associado ao início de hipercalemia ou ao aumento de hipercalemia pré-existente, é necessário evitar a ingestão de potássio em altas doses ou diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, amilorida, triamtereno ou espironolactona).
Os imunossupressores podem afetar a resposta às vacinações e a vacinação durante a terapia com tacrolimus pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas atenuadas deve ser evitado.
Considerações sobre ligação de proteínas
O tacrolímus liga-se extensamente às proteínas plasmáticas. Devem ser consideradas possíveis interações com outros medicamentos conhecidos pela sua elevada afinidade para as proteínas plasmáticas (por exemplo, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), anticoagulantes orais ou antidiabéticos orais).
04.6 Gravidez e amamentação -
Dados humanos demonstram que o tacrolimus é capaz de atravessar a placenta. Os dados limitados disponíveis em pacientes com transplante de órgãos demonstram que não há evidência de um aumento do risco de curso adverso e efeitos no resultado da gravidez durante o tratamento com tacrolimus, em comparação com outros medicamentos imunossupressores . No entanto, casos de aborto espontâneo foram relatados. Até o momento, nenhum outro dado epidemiológico relevante está disponível. Devido à necessidade de tratamento, o tacrolimus pode ser considerado em mulheres grávidas quando não houver alternativa mais segura e quando os benefícios percebidos justificarem o risco potencial para o feto. Em caso de exposição in utero, recomenda-se o monitoramento do recém-nascido para verificar potenciais efeitos adversos do tacrolimus (particularmente efeitos renais) Existe o risco de parto prematuro (
Em ratos e coelhos, o tacrolímus causa toxicidade embrionária em doses que demonstraram toxicidade materna (ver secção 5.3).
Hora da alimentação
Os dados do sexo masculino mostram que o tacrolímus é excretado no leite materno. Uma vez que não podem ser excluídos efeitos nocivos no recém-nascido, as mulheres a tomar Tacrolimus Accord Healthcare não devem amamentar.
Fertilidade
Foi observado um efeito negativo do tacrolímus na fertilidade masculina em ratos e manifestado como diminuição da contagem de esperma e motilidade (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas -
O tacrolimo pode causar distúrbios visuais e neurológicos. Esses distúrbios podem ser acentuados se o Tacrolimus Accord Healthcare for administrado em combinação com álcool.
04.8 Efeitos indesejáveis -
O perfil de reações adversas associado ao uso de imunossupressores é frequentemente difícil de estabelecer devido à doença subjacente e ao uso concomitante de muitos outros medicamentos.
Muitas das reações adversas listadas abaixo são reversíveis e / ou respondem à redução da dose. A administração oral está associada a uma menor incidência de reações adversas do que a administração intravenosa.As reações adversas estão listadas abaixo por ordem decrescente de frequência de ocorrência: muito frequentes (≥1 / 10); frequentes (≥1 / 100 a)
As seguintes reações adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização:
04.9 Overdose -
A experiência com sobredosagem é limitada.Vários casos de sobredosagem acidental foram relatados com sintomas incluindo: tremor, dor de cabeça, náuseas e vômitos, infecções, urticária, letargia, aumento dos níveis de nitrogênio no sangue e níveis de alanina aminotransferase.
Não existem antídotos específicos para o tacrolimus. Em caso de sobredosagem, devem ser utilizadas medidas de suporte e tratamento sintomático.
Devido ao seu alto peso molecular, baixa solubilidade em água e alta ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, não se espera que o tacrolímus seja dialisável. Em pacientes individuais com níveis plasmáticos muito elevados, a hemofiltração e a hemodiafiltração demonstraram ser eficazes na redução das concentrações tóxicas. Em casos de intoxicação após administração oral, a lavagem gástrica e / ou o uso de adsorventes (como carvão ativado) podem ser úteis se tomados imediatamente após a ingestão.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propriedades farmacodinâmicas -
Grupo farmacoterapêutico: inibidores da calcineurina, código ATC: L04AD02
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
A nível molecular, os efeitos do tacrolimus são mediados pela ligação a uma proteína citoplasmática (FKBP12) que é responsável pelo acúmulo intracelular do fármaco. O complexo FKBP12-tacrolimus liga-se específica e competitivamente à calcineurina e causa a sua inibição, com o consequente cálcio - inibição dependente do mecanismo de transdução de sinal para células T, evitando assim a transcrição de um grupo discreto de genes de linfocina.
O tacrolimus é um imunossupressor muito potente, cuja atividade foi demonstrada em ambos os experimentos em vitro naquela na Vivo.
Em particular, o tacrolimus inibe a produção de linfócitos citotóxicos, que são os principais responsáveis pela rejeição do transplante. O tacrolimus suprime a ativação de células T e a proliferação de células B dependentes de T auxiliares, bem como a produção de linfocina (como interleucina-2, interleucina-3 e interferon γ) e expressão de receptor de interleucina.
Resultados de dados publicados em outros transplantes de órgãos primários
O tacrolimus é considerado um tratamento estabelecido como imunossupressor primário após transplante de pâncreas, pulmão e intestino. Em estudos prospectivos publicados, o tacrolimus foi estudado como imunossupressor primário em aproximadamente 175 pacientes após o transplante de pulmão, 475 pacientes após o transplante de pâncreas e 630 pacientes após o transplante de intestino. Globalmente, o perfil de segurança do tacrolímus nestes estudos publicados foi considerado semelhante ao relatado em estudos maiores onde o tacrolímus foi estudado como tratamento primário no transplante de fígado, rim e coração. Os resultados de eficácia dos maiores estudos em cada indicação estão resumidos abaixo.
Transplante de pulmão
A análise provisória de um estudo multicêntrico recente avaliou 110 pacientes randomizados 1: 1 para grupos de tratamento com tacrolimus ou ciclosporina. O tacrolimus foi inicialmente administrado por infusão intravenosa contínua em uma dose variando de 0,01 a 0,3 mg / kg / dia enquanto o tacrolimo oral era administrado com uma dose que varia de 0,05 a 0,3 mg / kg / dia. No primeiro ano de tratamento após o transplante, foi observada uma menor incidência de episódios de rejeição. aguda em pacientes tratados com tacrolimus em comparação com aqueles tratados com ciclosporina (11,5% versus 22,6% ) e uma "menor incidência de rejeição crônica, síndrome da bronquiolite obliterante (2,86% versus 8,57%). A taxa de sobrevida do paciente em um ano foi de 80,8% no grupo do tacrolimus e 83% no grupo da ciclosporina (Treede et al., 3rdICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Em outro estudo randomizado, 66 pacientes com tacrolimus e 67 pacientes com ciclosporina foram tratados. O tacrolimus foi administrado inicialmente como uma infusão intravenosa contínua na dose de 0,025 mg / kg / dia, enquanto a terapia oral foi administrada na dose de 0,15 mg / kg / dia com ajustes de dose subsequentes até os níveis sanguíneos mínimos. 10-20 ng / ml A sobrevida do paciente em 1 ano foi de 83% no grupo do tacrolimus e 71% no grupo da ciclosporina; As taxas de sobrevida em 2 anos foram de 76% e 66%, respectivamente. Os episódios de rejeição aguda por 100 pacientes-dia foram numericamente menos no grupo do tacrolimus (0,85 episódios) do que no grupo da ciclosporina (1,09 episódios). A bronquiolite obliterativa ocorreu em 21,7% dos pacientes no grupo do tacrolimus em comparação com 38,0% dos pacientes no grupo da ciclosporina (p = 0,025). Significativamente mais pacientes tratados com ciclosporina (n = 13) necessitaram de uma mudança de terapia para tacrolimo em comparação com pacientes tratados com tacrolimo que necessitaram de mudança de terapia para ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60: 580).
Em outro estudo de dois centros, 26 pacientes foram randomizados para o tratamento com tacrolimus em comparação com 24 pacientes randomizados para o grupo da ciclosporina. O tacrolimus foi inicialmente administrado por infusão intravenosa contínua em uma dose inicial de 0,05 mg / kg / dia, enquanto a terapia oral foi administrada em uma dose entre 0,1 e 0,3 mg / kg / dia com ajustes subsequentes. Da dose até níveis mínimos no sangue entre 12 e 15 ng / mL. As taxas de sobrevida em 1 ano foram 73,1% no grupo de tacrolimus em comparação com 79,2% no grupo de ciclosporina. A ausência de rejeição aguda foi maior no grupo de tacrolimus em 6 meses (57,7% vs 45,8%) e 1 ano após transplante de pulmão (50% vs 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20: 511).
Os três estudos demonstraram taxas de sobrevivência semelhantes. As incidências de rejeição aguda foram numericamente mais baixas com tacrolimus em todos os três estudos e um dos estudos mostrou uma incidência significativamente mais baixa de síndrome de bronquiolite obliterante com tacrolimus.
Transplante de pâncreas
Um estudo multicêntrico envolveu 205 pacientes submetidos a transplante simultâneo de rim e pâncreas, aleatoriamente designados para tratamento com tacrolimus (n = 103) ou ciclosporina (n = 102). A dose oral inicial de tacrolimus de acordo com o protocolo foi de 0,2 mg / kg / dia com ajustes de dose subsequentes para níveis sanguíneos mínimos entre 8 e 15 ng / mL no dia 5 e entre 5 e 10 ng / mL após 6 meses. A sobrevida pancreática em 1 ano foi significativamente maior com tacrolimus: 91,3% versus 74,5% com ciclosporina (p
Transplante de intestino
A experiência clínica publicada, derivada de um único centro, sobre o uso de tacrolimus para o tratamento primário após o transplante de intestino demonstrou que a taxa de sobrevida atuarial de 155 pacientes (apenas 65 intestinos, 75 fígado e intestino e 25 multivisceral) submetidos à terapia com tacrolimus e prednisona foi 75% em 1 ano, 54% em 5 anos e 42% em 10 anos. Nos primeiros anos, a dose oral inicial de tacrolimus era de 0,3 mg / kg / dia. Os resultados têm melhorado continuamente com o aumento da experiência clínica ao longo de 11 anos.Uma série de inovações, como técnicas de detecção precoce de infecções por Epstein-Barr (EBV) e CMV, fatores de crescimento da medula óssea, adição do antagonista da interleucina-2 daclizumabe, doses iniciais mais baixas de tacrolimus com níveis mínimos alvo entre 10 e 15 ng / mL e, mais recentemente, a irradiação de transplante alogênico foram considerados fatores que contribuíram para melhorar os resultados nesta indicação ao longo do tempo (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234: 404).
05.2 "Propriedades farmacocinéticas -
Absorção
Em humanos, o tacrolímus demonstrou ser absorvido através do trato gastrointestinal. Após a administração oral de Tacrolimus Accord Healthcare, as concentrações sanguíneas máximas (Cmax) de tacrolimus são atingidas em aproximadamente 1 a 3 horas. Em alguns doentes, parece. Que o tacrolímus continua a ser. ser absorvido por um período prolongado de tempo, mostrando um perfil de absorção relativamente plano.A biodisponibilidade oral média do tacrolimus está na faixa de 20% -25%.
Após administração oral (0,30 mg / kg / dia) a pacientes com transplante de fígado, as concentrações de tacrolimus no estado estacionário são atingidas em 3 dias na maioria dos pacientes.
Em indivíduos saudáveis, as cápsulas de tacrolímus de 0,5 mg, 1 mg e 5 mg demonstraram ser bioequivalentes quando administradas em dosagens equivalentes.
A taxa e a extensão da absorção do tacrolimus aumentam em jejum. A presença de alimentos diminui a taxa e a extensão da absorção do tacrolimo, e o efeito é mais pronunciado após uma refeição rica em gorduras. O efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos pronunciado.
Em pacientes estáveis com transplante de fígado, a biodisponibilidade oral do tacrolimus foi reduzida quando administrado após uma refeição moderada com gordura (34% de calorias). Foram observadas reduções na AUC (27%) e Cmax (50%) e aumentos no tmax (173%) no sangue total.
Em um estudo com pacientes estáveis de transplante renal que receberam tacrolimus imediatamente após um café da manhã continental padrão, o efeito sobre a biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. (38 a 80%) no sangue total.
O fluxo biliar não afeta a absorção de tacrolimus.
Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos de estado estacionário. O monitoramento dos níveis mínimos de sangue, portanto, fornece uma estimativa confiável da exposição sistêmica.
Distribuição e descarte
Em humanos, a distribuição de tacrolímus após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.
Na circulação sistémica, o tacrolímus liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando numa proporção de distribuição aproximada de 20: 1 das concentrações de sangue total / plasma. No plasma, o tacrolímus liga-se fortemente (> 98,8%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina sérica e à glicoproteína ácida alfa-1.
O tacrolimus é amplamente distribuído no corpo. O volume de distribuição no estado estacionário, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1300 l (indivíduos saudáveis). Os dados correspondentes com base no sangue interno foram em média 47,6 L.
O tacrolímus é uma substância de baixa depuração. Em indivíduos saudáveis, a depuração corporal total média (TB) avaliada nas concentrações de sangue total foi de 2,25 L / h. Em pacientes adultos com transplante de fígado, rim e coração, foram observados valores de 4,1 l / h, 6,7 l / he 3,9 l / h, respectivamente. No transplante de fígado, os pacientes pediátricos que receberam o transplante de fígado tiveram aproximadamente o dobro da depuração total (TB) dos pacientes adultos. Fatores como baixos níveis de hematócrito e proteína, que resultam em um aumento na fração não ligada de tacrolimus, ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados responsáveis pelas taxas de depuração mais altas observadas após o transplante.
A meia-vida do tacrolímus é longa e variável.Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas. Em pacientes adultos e pediátricos com transplante de fígado, a média foi de 11,7 horas e 12,4 horas, respectivamente, em comparação com 15,6 horas em pacientes adultos com transplante de rim. O aumento nas taxas de depuração contribui para uma meia-vida mais curta observada em pacientes transplantados.
Metabolismo e biotransformação
O tacrolímus é extensamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O tacrolímus também é significativamente metabolizado na parede intestinal. Vários metabólitos foram identificados. Apenas um destes provou em vitro ter "atividade imunossupressora semelhante à do tacrolimo. Os outros metabólitos têm apenas fraca ou nenhuma" atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente na circulação sistêmica em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do tacrolimus.
Excreção
Após a administração intravenosa e oral de tacrolímus marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes. Cerca de 2% da radioatividade foi excretada na urina.Menos de 1% do tacrolímus é excretado inalterado na urina e nas fezes, indicando seu metabolismo quase completo antes da eliminação, sendo a bile a principal via de eliminação.
05.3 Dados de segurança pré-clínica -
Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos envolvidos nos estudos de toxicidade conduzidos em ratos e babuínos. Em ratos, o tacrolimus causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e nos olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de tacrolimus.
Toxicidade embrionária foi observada em ratos e coelhos, limitada a doses que causam toxicidade materna significativa. Em ratos, a função reprodutiva feminina, incluindo o nascimento, foi prejudicada com doses tóxicas e a prole apresentou redução do peso ao nascer, bem como viabilidade e crescimento.
Foi observado em ratos um efeito negativo do tacrolímus na fertilidade masculina na forma de contagens de esperma e motilidade reduzidas.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS -
06.1 Excipientes -
Conteúdo das cápsulas
Lactose monohidratada
Croscarmelose de sódio (E 468)
Hipromelose (E 464)
Estearato de magnésio (E 470b)
Concha da cápsula
Geléia
Dióxido de titânio (E 171)
Óxido de ferro amarelo (E 172) (apenas para 0,5 mg)
Lauril sulfato de sódio
Tinta de impressão para cápsula dura: goma laca, propilenoglicol, hidróxido de potássio, óxido de ferro preto (E172).
06.2 Incompatibilidade "-
O tacrolimus não é compatível com PVC. Sondas, seringas e outros instrumentos usados para preparar ou administrar uma suspensão do conteúdo de Tacrolimus Accord Healthcare não devem conter PVC.
06.3 Período de validade "-
2 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento -
Armazenar abaixo de 25 ° C.
Conservar na embalagem original para proteger da umidade.
As cápsulas devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem -
Bolha Alu-Alu.
Para 0,5 mg
Embalagens de 20, 30, 50, 60 e 100 cápsulas.
Para 1 mg
Embalagens de 20, 30, 50, 60, 90 e 100 cápsulas.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio -
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA "AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO" -
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex,
HA1 4HF,
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO -
“Cápsulas de 0,5 mg” 20 cápsulas em embalagens de blister AL / AL - AIC n. 040384012 / M
“Cápsulas de 0,5 mg” 30 cápsulas em blister AL / AL - AIC n. 040384024 / M
"0,5 mg cápsulas" 50 cápsulas em blister AL / AL - AIC n. 040384036 / M
“Cápsulas de 0,5 mg” 60 cápsulas em embalagens de blister AL / AL - AIC n. 040384048 / M
"Cápsulas de 0,5 mg" 100 cápsulas em embalagens de blister AL / AL - AIC n. 040384051 / M
“Cápsulas de 1 mg” 20 cápsulas em blister AL / AL - AIC n. 040384063 / M
“Cápsulas de 1 mg” 30 cápsulas em blister AL / AL - AIC n. 040384075 / M
“Cápsulas de 1 mg” 50 cápsulas em blister AL / AL - AIC n. 040384087 / M
“Cápsulas de 1 mg” 60 cápsulas em blister AL / AL - AIC n. 040384099 / M
“Cápsulas de 1 mg” 90 cápsulas em embalagens de blister AL / AL - AIC n. 040384101 / M
"Cápsulas de 1 mg" 100 cápsulas em blister AL / AL - AIC n. 040384113 / M
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO -
21 de março de 2011
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO -
Fevereiro de 2013