Ingredientes ativos: Raltegravir
ISENTRESS 400 mg comprimidos revestidos por película
As bulas do Isentress estão disponíveis para os tamanhos de embalagem:- ISENTRESS 400 mg comprimidos revestidos por película
- ISENTRESS 100 mg comprimidos para mastigar
- ISENTRESS 25 mg comprimidos para mastigar
- ISENTRESS 100 mg granulado para suspensão oral
Indicações Por que é usado o Isentress? Para que serve?
O que é Isentres
Isentress contém a substância ativa raltegravir. O Isentress é um medicamento antivírico que atua contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), que causa a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA).
Como funciona o Isentress
O vírus produz uma enzima chamada HIV integrase. Isso ajuda o vírus a se multiplicar nas células de seu corpo. Isentress interrompe a atividade desta enzima. Quando usado com outros medicamentos, Isentress pode reduzir a quantidade de HIV no seu sangue (isso é chamado de "carga viral") e aumentar o número de células CD4 (um tipo de glóbulo branco que desempenha um papel importante na manutenção de um sistema imunológico saudável para ajudar a combater infecções).
Reduzir a quantidade de HIV no sangue pode melhorar o funcionamento do sistema imunológico. Isso significa que seu corpo pode combater melhor a infecção.
Isentress pode não ter esses efeitos em todos os pacientes.
Isentress não é uma cura para a infecção pelo HIV.
Quando o Isentress deve ser usado
Isentress é utilizado no tratamento de adultos, adolescentes, crianças e bebés infectados com o VIH a partir das 4 semanas de idade. O seu médico receitou-lhe Isentress para ajudar a manter a sua infecção pelo VIH sob controlo.
Contra-indicações Quando Isentress não deve ser usado
Não tome Isentress
Se tem alergia ao raltegravir ou a qualquer outro componente deste medicamento.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Isentress
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar Isentress.
Lembre-se de que Isentress não é uma cura para a infecção pelo HIV. Isso significa que você pode continuar a contrair infecções ou outras doenças associadas ao HIV. Continue a consultar o seu médico regularmente enquanto estiver a tomar este medicamento.
Problemas de saúde mental
Informe o seu médico se você tiver um histórico de depressão ou doença psiquiátrica.A depressão, incluindo pensamentos e comportamentos suicidas, foi relatada em alguns pacientes que tomaram este medicamento, particularmente em pacientes que sofreram de depressão ou doença psiquiátrica.
Problemas ósseos
Alguns doentes em terapêutica anti-retroviral combinada podem desenvolver uma doença óssea chamada osteonecrose (morte do osso por falta de afluxo de sangue ao osso). A duração da terapia antirretroviral combinada, o uso de corticosteroides, o consumo de álcool, a diminuição acentuada da atividade do sistema imunológico e o aumento do índice de massa corporal podem ser, entre outros, alguns dos muitos fatores de risco para o desenvolvimento desta doença. Os sinais de osteonecrose são rigidez, dores nas articulações (especialmente na anca, joelho e ombro) e dificuldades de mobilidade. Se notar algum destes sintomas, contacte o seu médico.
Problemas de fígado
Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se já teve problemas hepáticos, incluindo hepatite B ou C. O seu médico pode avaliar a gravidade da sua doença hepática antes de decidir se pode tomar este medicamento.
Transmissão do HIV para outras pessoas
A infecção pelo HIV é transmitida por contato com sangue ou contato sexual com uma pessoa com HIV. Você ainda pode transmitir o HIV enquanto estiver tomando este medicamento, embora o risco seja reduzido pelo efeito da terapia antirretroviral. Discuta com seu médico as precauções necessárias para evitar transmitir a infecção a outras pessoas.
Infecções
Informe imediatamente o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se notar quaisquer sintomas de infecção, como febre e / ou sensação de enjoo. Em alguns pacientes com infecção por HIV avançada e que tiveram infecções oportunistas, logo após o início do anti-tratamento, sinais e sintomas inflamatórios do HIV podem surgir infecções anteriores e acredita-se que esses sintomas se devam a uma melhora na resposta imunológica do corpo, que permite combater infecções que podem ter se apresentado sem sintomas claros.
Além de infecções oportunistas, doenças autoimunes (uma condição que ocorre quando o sistema imunológico ataca tecidos saudáveis do corpo) também podem ocorrer após você começar a tomar medicamentos para tratar a infecção por HIV. As doenças autoimunes podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento. Se notar quaisquer sintomas de infecção ou outros sintomas, como fraqueza muscular, fraqueza inicial nas mãos e pés subindo para o tronco do corpo, palpitações, tremor ou hiperatividade, diga imediatamente ao médico para solicitar o tratamento necessário.
Problemas musculares
Contacte o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro imediatamente se sentir dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza enquanto estiver a tomar este medicamento.
Problemas de pele
Contacte o seu médico imediatamente se desenvolver uma erupção na pele. Foram notificadas reações cutâneas graves e com risco de vida e reações alérgicas em alguns doentes a tomar este medicamento.
Crianças e adolescentes
Isentress não deve ser usado em crianças com menos de 4 semanas de idade.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Isentress
Outros medicamentos e Isentress
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos com ou sem receita.
Isentress pode interagir com outros medicamentos. Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar:
- antiácidos. Não é recomendado tomar Isentress com alguns antiácidos (aqueles que contêm alumínio e / ou magnésio). Converse com seu médico sobre outros antiácidos que você pode tomar.
- rifampicina (medicamento usado para tratar algumas infecções como a tuberculose), pois pode diminuir os níveis de Isentress. O seu médico pode considerar aumentar a dose de Isentress se estiver a tomar rifampicina.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.
- Isentress não é recomendado na gravidez porque não foi estudado em mulheres grávidas.
- Mulheres com HIV não devem amamentar seus bebês porque eles podem se infectar com o HIV através do leite materno.
Pergunte ao seu médico qual é a melhor forma de alimentar o seu bebê. Consulte o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar qualquer medicamento se estiver grávida ou a amamentar.
Condução e utilização de máquinas
Não utilize máquinas, não conduza nem ande de bicicleta se sentir tonturas após tomar este medicamento.
Os comprimidos revestidos por película de Isentress contêm lactose
Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.
Dose, método e tempo de administração Como usar o Isentress: Posologia
Deve tomar este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.Se tiver dúvidas, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isentress deve ser usado em combinação com outros medicamentos para o VIH.
- É muito importante que tome este medicamento exatamente como dirigido.
Quanto levar
Adultos
A dose recomendada é de um comprimido (400 mg) por via oral, duas vezes ao dia.
- Não altere a sua dose ou pare de tomar este medicamento sem primeiro falar com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Uso em crianças e adolescentes
A dose recomendada de Isentress é de 400 mg por via oral, duas vezes por dia em adolescentes e crianças com peso mínimo de 25 kg.
Isentress está também disponível em comprimido para mastigar para crianças com peso mínimo de 11 kg e em granulado para suspensão oral em bebés e crianças a partir das 4 semanas de idade com peso mínimo de 3 kg e menos de 20 kg.
- Não mude o comprimido de 400 mg para um comprimido para mastigar ou granulado para suspensão oral sem primeiro consultar o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Recomenda-se não mastigar, esmagar ou dividir os comprimidos, pois isso pode alterar os níveis do medicamento no organismo. Este medicamento pode ser tomado com ou sem alimentos ou bebidas.
Se você esquecer de levar Isentress
- Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar.
- No entanto, se for hora da próxima dose, pule a dose esquecida e volte ao seu esquema normal.
- Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.
Se você parar de tomar Isentress
É importante que tome Isentress exatamente como prescrito pelo seu médico. Não interrompa o tratamento porque:
- É muito importante que você tome todos os seus medicamentos para HIV conforme prescrito e nos horários corretos do dia. Isso permitirá que seus medicamentos funcionem melhor. Isso também diminuirá a chance de que seus medicamentos não sejam mais capazes de combater o HIV (também referido como "resistência aos medicamentos").
- Quando o seu fornecimento de Isentress começar a diminuir, peça mais ao seu médico ou farmacêutico. Isto porque é muito importante que não fique sem o medicamento, mesmo por um curto período de tempo. Os vírus no sangue podem aumentar. Isso pode significar que o vírus HIV está desenvolvendo resistência ao Isentress e se tornando mais difícil de tratar.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Isentress
Não tome mais comprimidos do que os prescritos pelo seu médico. Se você tomar muitos comprimidos, entre em contato com o seu médico
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Isentress
Como todos os medicamentos, Isentress pode causar efeitos secundários, embora nem todas as pessoas os tenham.
Efeitos colaterais graves - são incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
Consulte o seu médico imediatamente se você notar algum dos seguintes:
- infecções por herpes, incluindo herpes zoster
- anemia incluindo a forma devido a deficiência de ferro
- sinais e sintomas de infecção ou inflamação
- distúrbio mental
- intenção ou tentativa de suicídio
- inflamação do estômago
- inflamação do fígado
- insuficiência hepática
- erupção cutânea alérgica
- alguns tipos de problemas renais
- tomar medicamentos em quantidades superiores às recomendadas
Consulte o seu médico imediatamente se notar algum dos efeitos colaterais listados acima.
Comuns: o seguinte pode afetar até 1 em 10 pessoas
- apetite diminuído
- distúrbios de sono; alteração do conteúdo do sonho; pesadelos; Comportamento anormal; sentimentos de profunda tristeza e não ser digno
- sentindo zonzo; dor de cabeça
- sensação de perda de equilíbrio
- inchaço; dor abdominal; diarréia; gases excessivos no estômago ou intestinos; sensação de enjôo; vômitos; indigestão; arrotos
- certos tipos de erupção cutânea (mais frequentemente quando usado em combinação com darunavir)
- cansaço; cansaço ou fraqueza incomum; febre
- aumento das enzimas hepáticas no sangue; alteração dos glóbulos brancos; aumento dos níveis de gordura no sangue; aumento no nível de enzimas secretadas pelas glândulas salivares ou pâncreas
Pouco frequentes: o seguinte pode afetar até 1 em 100 pessoas
- infecção das raízes do cabelo; influência; infecção da pele devido a vírus; vômito ou diarreia devido a um agente infeccioso; infecção do trato respiratório superior; abscesso de linfonodo
- verruga
- dor nos gânglios linfáticos; baixo número de glóbulos brancos que combatem infecções; glândulas inchadas no pescoço, axilas e virilha
- reação alérgica
- aumento do apetite; diabetes; aumento do colesterol e lipídios no sangue; níveis elevados de açúcar no sangue; sede excessiva; perda severa de peso; altos níveis de gordura (como colesterol e triglicerídeos) no sangue; gordura corporal alterada
- sentindo-se ansioso; sentindo confuso; humor deprimido; mudanca de humor; ataque de pânico
- perda de memória; dor na mão devido à compressão do nervo; perturbação da atenção; tonturas após rápidas mudanças posturais; alteração do paladar; aumento da sonolência; falta de energia; esquecimento, enxaqueca; perda de sensibilidade; dormência ou fraqueza nos braços e / ou pernas; formigamento; sonolência; dor de cabeça tensional tremores má qualidade do sono
- distúrbios visuais
- zumbido, assobio, assobio, zumbido ou outro ruído persistente nos ouvidos
- palpitações; batimentos cardíacos lentos; batimentos cardíacos rápidos ou irregulares
- ondas de calor; pressão alta
- voz áspera, estridente ou cansada; sangramento nasal; congestão nasal
- dor na parte superior do abdômen; desconforto no reto; constipação; boca seca; azia; dor ao engolir; inflamação do pâncreas; úlcera ou ferida no estômago ou no intestino superior; sangramento do ânus; desconforto no estômago; inflamação das gengivas; língua inchada, vermelha e dolorida
- acúmulo de gordura no fígado
- acne; perda de cabelo anormal ou afinamento; vermelhidão da pele; distribuição anormal da gordura corporal, que pode incluir perda de gordura nas pernas, braços e rosto e aumento da gordura no abdômen; sudorese excessiva; suores noturnos; espessamento da pele e coceira devido a arranhões repetidos; lesão na pele; pele seca
- dor nas articulações, doença dolorosa nas articulações; dor nas costas; dor óssea / muscular; sensibilidade ou fraqueza muscular; dor de pescoço; dor nos braços ou pernas; inflamação dos tendões; diminuição da quantidade de minerais nos ossos
- pedras nos rins; urinar à noite; cisto de rim
- disfunção erétil; aumento das mamas em homens; sintomas da menopausa
- desconforto no peito; arrepios; inchaço da face; sentindo nervoso; sensação geral de mal-estar; massa cervical; inchaço das mãos, tornozelos ou pés; dor
- diminuição dos glóbulos brancos; diminuição das plaquetas sanguíneas (um tipo de célula que promove a coagulação); exames de sangue mostrando função renal reduzida; alto nível de açúcar no sangue; aumento das enzimas musculares no sangue; presença de açúcar na urina; presença de glóbulos vermelhos na urina; ganho de peso; aumento no tamanho da cintura; diminuição nas proteínas do sangue (albumina); aumento do tempo de coagulação do sangue.
Efeitos colaterais adicionais em crianças e adolescentes
- hiperatividade
Dor muscular, sensibilidade ou fraqueza foram relatados durante o tratamento com Isentress.
Em ensaios clínicos, foi observado cancro em doentes a receber Isentress com uma frequência semelhante à observada em doentes a receber outros tratamentos anti-VIH que não contêm Isentress.
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer possíveis efeitos secundários não mencionados neste folheto. Também pode comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento .
Expiração e retenção
- Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
- Não tome este medicamento após o prazo de validade impresso no frasco após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
- Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que Isentress contém
A substância ativa é o raltegravir. Cada comprimido revestido por película contém 400 mg de raltegravir (como potássio).
Os outros componentes são: lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, hipromelose 2208, poloxamer 407, estearil fumarato de sódio e estearato de magnésio. Além disso, o revestimento contém os seguintes excipientes: álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietilenoglicol 3350, talco, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.
Qual a aparência de Isentress e conteúdo da embalagem
O comprimido revestido por película é oval, rosa, com a gravação "227" numa das faces. Estão disponíveis dois tamanhos de embalagem: 1 frasco de 60 comprimidos e 3 frascos de 60 comprimidos cada. D.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
ISENTRESS 400 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 400 mg de raltegravir (como potássio).
Excipiente com efeitos conhecidos:
Cada comprimido contém 26,06 mg de lactose (na forma mono-hidratada).
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
Comprimido oval, rosa, com a gravação "227" gravada num dos lados.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
ISENTRESS está indicado em associação com outros medicamentos antirretrovirais para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH-1) em adultos, adolescentes, crianças e bebés a partir das 4 semanas de idade (ver secções 4.2, 4.4, 5.1 e 5.2).
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo HIV.
Dosagem
ISENTRESS deve ser usado em combinação com outra terapia antirretroviral (TARV) ativa (ver secções 4.4 e 5.1).
Adultos
A dose recomendada é de 400 mg (um comprimido) duas vezes ao dia.
Crianças e adolescentes
Em pessoas com peso mínimo de 25 kg, a dose recomendada é 400 mg (um comprimido) duas vezes ao dia. Em indivíduos que não conseguem engolir o comprimido, considere o uso do comprimido para mastigar.
ISENTRESS também está disponível em uma formulação de comprimido para mastigar para crianças com peso mínimo de 11 kg e em formulação granulada para suspensão oral para bebês e crianças a partir das 4 semanas de idade com peso mínimo de 3 kg e menos de 20 kg. Para obter mais informações sobre a dosagem, consulte os Resumos Europeus das Características do Produto para comprimidos mastigáveis e formulações granuladas para suspensão oral.
A dose máxima do comprimido para mastigar é de 300 mg duas vezes ao dia. Uma vez que as formulações não são bioequivalentes, o comprimido de 400 mg não deve ser substituído pelo comprimido para mastigar ou granulado para suspensão oral (ver secção 5.2). Os comprimidos mastigáveis e grânulos para suspensão oral não foram estudados em adolescentes (12 a 18 anos) ou adultos infectados pelo VIH.
Cidadãos idosos
A informação sobre a utilização de raltegravir em idosos é limitada (ver secção 5.2) .Portanto, ISENTRESS deve ser utilizado com precaução nesta população.
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. A segurança e eficácia do raltegravir não foram estabelecidas em doentes com doenças hepáticas graves subjacentes, pelo que ISENTRESS deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática grave (ver secções 4.4 e 5.2).
População pediátrica
A segurança e eficácia de raltegravir em crianças com menos de 4 semanas de idade ainda não foram estabelecidas.
Método de administração
Uso oral.
Os comprimidos de ISENTRESS 400 mg podem ser administrados com ou sem alimentos.
Os comprimidos não devem ser mastigados, esmagados ou divididos devido às alterações esperadas no perfil farmacocinético.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Os pacientes devem ser informados de que a terapia antirretroviral atual não é curativa do HIV e não foi comprovada a prevenção da transmissão do HIV a outros indivíduos através do sangue. Embora a supressão viral eficaz com terapia antirretroviral tenha demonstrado reduzir significativamente o risco de transmissão sexual, a risco residual não pode ser excluído.Precauções devem ser tomadas para prevenir a transmissão de acordo com as diretrizes nacionais.
Globalmente, foi observada variabilidade inter e intra-individual considerável na farmacocinética do raltegravir (ver secções 4.5 e 5.2).
O raltegravir tem uma barreira genética relativamente baixa à resistência. Portanto, sempre que possível, o raltegravir deve ser administrado com dois outros medicamentos antirretrovirais ativos para minimizar o potencial de falência virológica e o desenvolvimento de resistência (ver secção 5.1).
Em naïAlém do tratamento, os dados dos ensaios clínicos sobre o uso de raltegravir são limitados ao uso em combinação com dois inibidores da transcriptase reversa de nucleotídeos (NRTIs) (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato).
Depressão
A depressão, incluindo pensamentos e comportamentos suicidas, foi relatada, particularmente em pacientes com "história de depressão ou doença psiquiátrica. Deve-se ter cuidado em pacientes com" história de depressão ou doença psiquiátrica.
Insuficiência hepática
A segurança e eficácia do raltegravir não foram estabelecidas em doentes com doenças hepáticas graves subjacentes, pelo que ISENTRESS deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática grave (ver secções 4.2 e 5.2).
Os doentes com compromisso hepático pré-existente, incluindo aqueles com hepatite crónica, têm uma frequência mais elevada de alterações da função hepática durante a terapêutica anti-retroviral combinada e devem ser monitorizados como habitualmente. Se for observado agravamento da doença hepática em tais pacientes, a interrupção ou descontinuação do tratamento deve ser considerada.
Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica antirretroviral combinada apresentam um risco mais elevado de desenvolver reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.
Osteonecrose
Embora a etiologia seja considerada multifatorial (incluindo uso de corticosteroides, ingestão de álcool, imunossupressão grave, índice de massa corporal elevado), foram relatados casos de osteonecrose, especialmente em pacientes com doença avançada por HIV e / ou exposição de longo prazo à terapia antirretroviral combinada Os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico se desenvolverem dores nas articulações, rigidez nas articulações ou dificuldades de mobilidade.
Síndrome de Reativação Imune
Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapia antirretroviral combinada (TARC), pode surgir uma reação inflamatória a patógenos oportunistas assintomáticos ou residuais e causar condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas. Normalmente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início da terapia antirretroviral combinada (TARC). Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e / ou focais e pneumonia Pneumocystis jiroveci (anteriormente conhecido como Pneumocystis carinii) Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e, se necessário, instituído tratamento.
A ocorrência de doenças autoimunes (como a doença de Graves) também foi relatada no contexto de reativação imunológica; no entanto, o tempo registrado para o início é mais variável e esses eventos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.
Antiácidos
A co-administração de ISENTRESS com antiácidos contendo alumínio e magnésio resultou na diminuição dos níveis plasmáticos de raltegravir. A co-administração de ISENTRESS com antiácidos contendo alumínio e / ou magnésio não é recomendada (ver secção 4.5).
Rifampicina
Tenha cuidado ao administrar ISENTRESS concomitantemente com indutores potentes de uridina difosfo-glucuronosil transferase (UGT) 1A1 (por exemplo, rifampicina). A rifampicina reduz os níveis plasmáticos de raltegravir; o impacto sobre a eficácia do raltegravir é desconhecido. No entanto, se a administração concomitante com rifampicina não puder ser evitada, pode-se considerar a duplicação da dose de ISENTRESS em adultos. Não há dados que orientem a administração concomitante de ISENTRESS com rifampicina em pacientes com menos de 18 anos de idade (ver secção 4.5).
Miopatia e rabdomiólise
Miopatia e rabdomiólise foram relatadas. Utilizar com precaução em doentes que já sofreram de miopatia ou rabdomiólise ou que tenham quaisquer condições predisponentes, incluindo outros medicamentos associados a estas doenças (ver secção 4.8).
Pele severa e reações de hipersensibilidade
Foram notificadas reações cutâneas graves, com risco de vida e fatais em doentes a receber ISENTRESS, na maioria dos casos concomitantemente com outros medicamentos associados a estas reações. Isso inclui casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Também foram relatadas reações de hipersensibilidade caracterizadas por erupção cutânea, sintomas sistêmicos e, às vezes, disfunção orgânica, incluindo insuficiência hepática. Interrompa imediatamente a terapia com ISENTRESS e outros agentes suspeitos se houver sinais ou sintomas de reações cutâneas graves ou reações de hipersensibilidade (incluindo, mas não se limitando a, erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dores musculares ou articulares, bolhas , lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema). O estado clínico, incluindo aminotransferase hepática, deve ser monitorado e instituída terapia apropriada. O atraso na interrupção do tratamento com ISENTRESS ou outros agentes suspeitos após o início de uma erupção cutânea grave pode resultar em uma reação com risco de vida.
Irritação na pele
A erupção cutânea ocorreu mais frequentemente em doentes com tratamento prévio a receber regimes contendo ISENTRESS e darunavir do que em doentes a receber ISENTRESS sem darunavir ou darunavir sem ISENTRESS (ver secção 4.8).
Lactose
Os comprimidos revestidos por película ISENTRESS contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Educação em vitro indicam que o raltegravir não é um substrato das enzimas do citocromo P450 (CYP), não inibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou enzimas CYP3A, não induz CYP3A4 e não inibe o transporte baseado em P. , não se espera que o raltegravir altere a farmacocinética dos medicamentos que são substratos destas enzimas ou da glicoproteína-P.
Baseado em estudos em vitro E na Vivo, o raltegravir é eliminado principalmente pela via de glucuronidação mediada pelo UGT1A1.
Embora os estudos em vitro indicam que o raltegravir não é um inibidor da UDP glucuronosiltransferase (UGT) 1A1 e 2B7, um estudo clínico sugeriu que pode ocorrer inibição parcial da UGT1A1 na Vivo com base nos efeitos observados na glucuronidação da bilirrubina. No entanto, nas interações medicamentosas, a magnitude deste efeito não parece ter relevância clínica.
Foi observada uma considerável variabilidade inter e intra-individual na farmacocinética do raltegravir. As informações de interação medicamentosa a seguir são baseadas em valores médios geométricos; o efeito no paciente individual não pode ser previsto com precisão.
Efeito do raltegravir na farmacocinética de outros medicamentos
Em estudos de interação, o raltegravir não teve efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética da etravirina, maraviroc, tenofovir, contraceptivos hormonais, metadona, midazolam ou boceprevir.
Em alguns estudos, a coadministração de ISENTRESS com darunavir resultou numa diminuição modesta das concentrações plasmáticas de darunavir; o mecanismo deste efeito é desconhecido. No entanto, o efeito do raltegravir nas concentrações plasmáticas de darunavir não parece ser clinicamente significativo.
Efeito de outros agentes na farmacocinética do raltegravir
Como o raltegravir é metabolizado principalmente via UGT1A1, deve-se ter cuidado quando ISENTRESS for coadministrado com indutores potentes de UGT1A1 (por exemplo, rifampicina). A rifampicina reduz os níveis plasmáticos de raltegravir; o impacto sobre a eficácia do raltegravir é desconhecido. No entanto, se a administração concomitante com rifampicina não puder ser evitada, pode-se considerar a duplicação da dose de ISENTRESS em adultos. Não há dados para orientar a administração concomitante de ISENTRESS com rifampicina em pacientes com menos de 18 anos de idade (ver secção 4.4). Desconhece-se o impacto de outros indutores potentes das enzimas metabolizadoras de fármacos, como a fenitoína e o fenobarbital, no UGT1A1. Indutores menos potentes (p.ex. efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticóides, St. John's mosto, pioglitazona) pode ser usado com a dose recomendada de ISENTRESS.
A coadministração de ISENTRESS com outros medicamentos conhecidos por serem inibidores potentes de UGT1A1 (por exemplo, atazanavir) pode aumentar os níveis plasmáticos de raltegravir. Inibidores menos potentes do UGT1A1 (por exemplo, indinavir, saquinavir) também podem aumentar os níveis plasmáticos de raltegravir, mas em menor grau do que o atazanavir. Além disso, o tenofovir pode aumentar os níveis plasmáticos de raltegravir; no entanto, o mecanismo pelo qual esse efeito ocorre é desconhecido (ver Tabela 1). Em estudos clínicos, uma proporção substancial de pacientes estava tomando atazanavir e / ou tenofovir, ambos os agentes que causam aumentos nos níveis plasmáticos de raltegravir, como parte dos regimes de base otimizados. O perfil de segurança em pacientes tomando atazanavir e / ou tenofovir foi geralmente semelhante ao perfil de segurança dos pacientes que não receberam esses agentes e, portanto, nenhum ajuste de dose é necessário.
A administração concomitante de ISENTRESS com antiácidos contendo catiões metálicos divalentes pode reduzir a absorção de raltegravir por quelação, resultando na diminuição dos níveis plasmáticos de raltegravir.A ingestão de um antiácido contendo alumínio e magnésio 6 horas após a administração de ISENTRESS diminuiu significativamente os níveis plasmáticos de raltegravir. Portanto, a coadministração de ISENTRESS com antiácidos contendo alumínio e / ou magnésio não é recomendada. A coadministração de ISENTRESS com um antiácido contendo carbonato de cálcio reduziu os níveis plasmáticos de raltegravir; no entanto, essa interação não é considerada clinicamente significativa. Portanto, quando ISENTRESS é coadministrado com antiácidos contendo carbonato de cálcio, não é necessário ajuste da dose.
A administração concomitante de ISENTRESS com outros agentes que aumentam o pH gástrico (por exemplo, omeprazol e famotidina) pode aumentar a taxa de absorção de raltegravir e resultar em níveis plasmáticos aumentados de raltegravir (ver Tabela 1). Nos estudos de fase III, os perfis de segurança no subgrupo de pacientes que tomaram inibidores da bomba de prótons ou antagonistas H2 foram comparáveis aos que não tomaram esses antiácidos. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário com o uso de inibidores da bomba de prótons ou antagonistas H2.
Todos os estudos de interação foram realizados em adultos.
tabela 1
Dados de interação farmacocinética
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não existem dados adequados sobre a utilização de raltegravir em mulheres grávidas Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3) .O risco potencial para o ser humano é desconhecido. ISENTRESS não deve ser usado durante a gravidez.
Registro de gravidez com anti-retrovirais
A fim de monitorar os resultados materno-fetais de pacientes que foram inadvertidamente tratadas com ISENTRESS durante a gravidez, foi estabelecido um registro de gravidez de pacientes em terapia anti-retroviral. Os médicos são aconselhados a registrar os pacientes neste registro.
Como regra geral, ao decidir usar agentes antirretrovirais para o tratamento da infecção pelo HIV em mulheres grávidas e, consequentemente, para reduzir o risco de transmissão vertical do HIV para o recém-nascido, os dados dos animais devem ser considerados, bem como a experiência clínica em mulheres grávidas em a fim de caracterizar a segurança para o feto.
Hora da alimentação
Não se sabe se o raltegravir é excretado no leite humano. No entanto, o Raltegravir é excretado no leite de ratas lactantes. Em ratos, com a dose materna de 600 mg / kg / dia, as concentrações médias da substância ativa no leite foram aproximadamente 3 vezes superiores às do plasma materno. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com ISENTRESS Como regra geral, é recomendado que as mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês para evitar a transmissão do HIV.
Fertilidade
Nenhum efeito sobre a fertilidade foi observado em ratos machos e fêmeas com doses de até 600 mg / kg / dia, o que resultou em exposição 3 vezes a exposição na dose humana recomendada.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Tonturas foram relatadas em alguns pacientes durante o tratamento com regimes incluindo ISENTRESS. A tontura pode afetar a capacidade de alguns doentes de conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8).
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
O perfil de segurança de ISENTRESS foi baseado em dados de segurança agrupados de dois estudos clínicos de Fase III em pacientes adultos com experiência de tratamento e um estudo clínico de Fase III em pacientes adultos naïve para o tratamento. As reações adversas notificadas com mais frequência durante o tratamento foram cefaleias e náuseas, que ocorreram com uma frequência de 5% ou mais. A reação adversa grave notificada com mais frequência foi a síndrome de reconstituição imunológica.
Em pacientes com experiência de tratamento, os dois ensaios clínicos randomizados usaram a dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia em combinação com terapia de base otimizada (OBT) em 462 pacientes, em comparação com 237 pacientes que receberam placebo em combinação com OBT. Durante o tratamento duplo-cego, o acompanhamento total foi de 708 pacientes-ano no grupo que recebeu ISENTRESS 400 mg duas vezes ao dia e 244 pacientes-ano no grupo de placebo.
Em pacientes virgens de tratamento, o ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com ativo utilizou a dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia em combinação com uma dose fixa de 200 mg (+) de tenofovir 245 mg de emtricitabina em 281 pacientes, em comparação com 282 pacientes tomando efavirenz (EFV) 600 mg (ao deitar) em combinação com emtricitabina (+) tenofovir. Durante o tratamento duplo-cego, o acompanhamento total foi de 1.104 pacientes-ano no grupo que recebeu ISENTRESS 400 mg duas vezes ao dia e 1.036 pacientes-ano no grupo que recebeu 600 mg de efavirenz ao deitar.
Na análise conjunta de pacientes com experiência de tratamento, as taxas de descontinuação devido a reações adversas foram de 3,9% em pacientes que receberam ISENTRESS + OBT e 4,6% em pacientes que receberam placebo + OBT. As taxas de descontinuação em pacientes sem tratamento prévio devido a reações adversas foram de 5,0% em pacientes recebendo ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir e 10,0% em pacientes recebendo efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir.
Tabela de reações adversas
As reações adversas consideradas pelos investigadores como causalmente relacionadas com ISENTRESS (sozinho ou em associação com outro TARV) estão listadas abaixo por classes de sistemas de órgãos. As frequências são definidas como comuns (≥ 1/100,
Descrição das reações adversas selecionadas
Foram notificados casos de cancro em doentes com experiência e sem tratamento prévio que iniciaram ISENTRESS em associação com outros medicamentos anti-retrovirais. Os tipos e incidências das doenças malignas específicas foram os esperados na população com imunodeficiência grave. O risco de desenvolver câncer nesses estudos foi semelhante em ambos os grupos ISENTRESS e de comparação.
Alterações de grau 2-4 nos valores laboratoriais da creatina quinase foram observadas em indivíduos tratados com ISENTRESS. Miopatia e rabdomiólise foram relatadas. Utilizar com precaução em doentes que já sofreram de miopatia ou rabdomiólise ou que tenham quaisquer condições predisponentes, incluindo outros medicamentos associados a estas doenças (ver secção 4.4).
Foram notificados casos de osteonecrose principalmente em doentes com factores de risco geralmente conhecidos, doença VIH avançada ou exposição prolongada à terapêutica anti-retroviral combinada (TARC). A frequência é desconhecida (ver secção 4.4).
Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapia antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais. Também foram notificadas doenças autoimunes (como doença de Graves): no entanto, o tempo registado para início é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer mesmo muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).
Ocorreu pelo menos um caso grave para cada uma das seguintes reações adversas clínicas: herpes genital, anemia, síndrome de reconstituição imunológica, depressão, distúrbio mental, tentativa de suicídio, gastrite, hepatite, insuficiência renal, sobredosagem acidental.
Em ensaios clínicos em doentes com experiência de tratamento, erupção cutânea, independentemente da causalidade, foi observada mais frequentemente com ISENTRESS e regimes contendo darunavir do que com regimes contendo ISENTRESS sem darunavir ou darunavir sem ISENTRESS. O investigador relacionado com o medicamento ocorreu com taxas de incidência semelhantes. As taxas de incidência de erupção cutânea ajustadas à exposição (de todas as causalidades) foram 10,9, 4,2 e 3,8 por 100 pacientes-ano (PYR), respectivamente; e para erupção cutânea relacionada com o medicamento foram 2,4, 1,1 e 2,3 por 100 doentes-ano, respetivamente. As erupções cutâneas observadas em ensaios clínicos foram de gravidade ligeira a moderada e não causaram doença. descontinuação da terapêutica (ver secção 4.4).
Pacientes co-infectados com vírus da hepatite B e / ou hepatite C
Em estudos de fase III, pacientes com experiência de tratamento (N = 114/699 ou 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) e pacientes virgens de tratamento (N = 34/563 ou 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) com coinfecção crônica ativa (mas não aguda) de hepatite B e / ou hepatite C foram incluídos na inscrição, desde que os valores basais de os testes de função hepática não excederam o limite superior normal em mais de 5 vezes. Em geral, o perfil de segurança de ISENTRESS em pacientes coinfetados com os vírus da hepatite B e / ou C foi semelhante ao de pacientes sem hepatite B e / ou coinfecção pelo vírus da hepatite C, embora a frequência de anormalidades AST e ALT tenha sido relativamente maior no subgrupo C coinfetado pelo vírus da hepatite B e / ou hepatite C em ambos os grupos de tratamento. Em 96 semanas, em pacientes com experiência de tratamento, grau 2 ou maior do que os valores de laboratório de AST, ALT ou bil A irubina total, indicativa de um agravamento da linha de base, ocorreu em 29%, 34% e 13% dos indivíduos coinfetados tratados com ISENTRESS, respectivamente, em comparação com 11%, 10% e 9% de todos os outros indivíduos tratados com ISENTRESS. Às 240 semanas em pacientes virgens de tratamento, alterações laboratoriais de grau 2 ou superiores em AST, ALT ou bilirrubina total, indicativas de piora do grau desde o início, ocorreram em 22%, 44% e 17% dos pacientes, respectivamente. tratados com ISENTRESS em comparação com 13%, 13% e 5% de todos os outros indivíduos tratados com ISENTRESS.
As seguintes reações adversas foram identificadas através da vigilância pós-comercialização, mas não foram relatadas como relacionadas ao medicamento em ensaios clínicos randomizados controlados de Fase III (Protocolos 018, 019 e 021): trombocitopenia, ideação suicida, comportamento suicida (particularmente em pacientes com história pré-existente de doença psiquiátrica), insuficiência hepática, síndrome de Stevens Johnson, erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), rabdomiólise.
População pediátrica
Crianças e adolescentes de 2 a 18 anos de idade
No IMPAACT P1066, o raltegravir em combinação com outros medicamentos antirretrovirais foi estudado em 126 crianças e adolescentes infectados pelo HIV-1 com 2 a 18 anos de idade com experiência em tratamento antirretroviral (ver seções 5.1 e 5.2). Dos 126 pacientes, 96 receberam a dose recomendada de ISENTRESS.
Nessas 96 crianças e adolescentes, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas relacionadas com o medicamento até a 48ª semana foram comparáveis às observadas em adultos.
Um paciente apresentou hiperatividade psicomotora, comportamento anormal e insônia, reações adversas clínicas relacionadas ao medicamento de grau 3; um paciente apresentou erupção cutânea alérgica grave de grau 2 relacionada ao medicamento.
Um paciente apresentou anormalidades laboratoriais relacionadas ao medicamento, AST de grau 4 e ALT de grau 3, que foram consideradas graves.
Bebês e crianças de 4 semanas a menos de 2 anos de idade
No IMPAACT P1066, o raltegravir em combinação com outros antirretrovirais também foi estudado em 26 lactentes e crianças infectados pelo HIV-1 com pelo menos 4 semanas e menos de 2 anos de idade (ver seções 5.1 e 5.2).
Nesses 26 bebês e crianças, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas relacionadas ao medicamento até a semana 48 foram comparáveis às observadas em adultos.
Um paciente desenvolveu uma erupção cutânea alérgica grave de grau 3 relacionada ao medicamento, que levou à interrupção do tratamento.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através da Agência Italiana de Medicamentos. , site: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
Não há informações específicas disponíveis sobre o tratamento de uma sobredosagem de ISENTRESS.
Em caso de sobredosagem, é razoável usar medidas de suporte comuns, por ex. remova o material não absorvido do trato gastrointestinal, monitore o paciente clinicamente (incluindo um traçado de ECG) e institua cuidados de suporte, se necessário. Deve-se notar que o raltegravir ocorre como um sal de potássio para uso clínico. A dialisabilidade do raltegravir é desconhecida.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antivirais de uso sistêmico, outros antivirais, código ATC: J05AX08.
Mecanismo de ação
Raltegravir é um inibidor da atividade de transferência de vertente integrase ativa contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV-1). O raltegravir inibe a atividade catalítica da integrase, uma enzima codificada pelo HIV necessária para a replicação viral. A inibição da integrase evita a inserção covalente, ou integração, do genoma do HIV no genoma da célula hospedeira. partículas virais, portanto, a inibição da integração evita a propagação da infecção viral.
Atividade antiviral em vitro
O raltegravir em concentrações de 31 ± 20 nM resultou em uma inibição de 95% (IC95) da replicação do HIV-1 (em comparação com uma cultura infectada com vírus e não tratada) em culturas de células linfóides T humanas infectadas com uma linha celular H9IIIB variante de HIV adaptado -1. Além disso, o raltegravir inibiu a replicação viral em células mononucleares de sangue periférico humano ativadas por mitogênio em cultura infectadas com vários isolados clínicos primários de HIV-1 que incluíam isolados de 5 não subtipos. B e isolados resistentes a inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease. Em um teste de infecção de ciclo único, o raltegravir inibiu a infecção de 23 isolados de HIV representando 5 subtipos não-B e 5 formas recombinantes circulantes com um IC50 variável de 5 a 12 nM.
Resistência
A maioria dos vírus isolados de pacientes que não respondem ao raltegravir apresentam alto grau de resistência ao raltegravir, referindo-se à ocorrência de duas ou mais mutações. A maioria tinha uma mutação chave no aminoácido 155 (N155 modificado para H), aminoácido 148 (Q148 modificado para H, K ou R) ou aminoácido 143 (Y143 modificado para H, C ou R), juntamente com um ou mais mutações de integrase (por exemplo, L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). As principais mutações reduzem a suscetibilidade viral ao raltegravir e a adição de outras mutações resulta em uma redução adicional da suscetibilidade ao raltegravir.Os fatores que reduziram a probabilidade de desenvolver resistência incluíram carga viral basal mais baixa e o uso de outros agentes antirretrovirais ativos. Mutações que conferem resistência ao raltegravir geralmente também conferem resistência ao inibidor de atividade transferência de vertente as mutações no aminoácido 143 conferem maior resistência ao raltegravir do que o elvitegravir e a mutação E92Q confere maior resistência ao elvitegravir do que o raltegravir. Os vírus que possuem uma mutação no aminoácido 148, junto com uma ou mais mutações que resultam em resistência ao raltegravir, também podem ter resistência clinicamente significativa ao dolutegravir.
Experiência clínica
A evidência da eficácia de ISENTRESS foi baseada na análise de dados de dois ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo de 96 semanas (BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2, Protocolos 018 e 019) em pacientes adultos infectados com tratamento anti-retroviral para HIV-1 experiência e análise de dados de um estudo de 240 semanas, randomizado, duplo-cego e ativo-controlado (STARTMRK, Protocolo 021) em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 que não receberam tratamento antirretroviral.
Eficácia
Pacientes adultos com experiência em tratamento
A segurança e a atividade antirretroviral de ISENTRESS 400 mg duas vezes ao dia vs placebo em combinação com terapia de base otimizada (OBT) foi avaliada com BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo)., Em infectados por HIV pacientes, com idade igual ou superior a 16 anos, com resistência documentada a pelo menos um medicamento de cada uma das 3 classes de terapia antirretroviral (NRTIs, NNRTIs, IPs). Antes da randomização, a OBT foi definida pelo pesquisador com base na história anterior tratamentos realizados pelo paciente, bem como nos testes de resistência viral genotípica e fenotípica de base.
Os dados demográficos dos pacientes (sexo, idade e raça) e as características basais foram comparáveis entre os dois grupos que receberam ISENTRESS 400 mg duas vezes ao dia e placebo. Os pacientes tiveram exposição anterior a uma média de 12 tratamentos anti-retrovirais por uma duração média de 10 anos. Um número médio de 4 ART foi usado no OBT.
Resultados da análise em 48 semanas e em 96 semanas
Os resultados duráveis (nas semanas 48 e 96) dos pacientes tratados com a dose recomendada de ISENTRESS 400 mg duas vezes ao dia dos estudos globais avaliados de BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 são mostrados na Tabela 2.
mesa 2
Resultados de eficácia nas semanas 48 e 96
† A falha na conclusão é considerada falha: os pacientes que descontinuaram o tratamento prematuramente foram subsequentemente registrados como falha. A porcentagem de pacientes que responderam à terapia com um intervalo de confiança de 95% é relatada.
‡ Na análise de fatores prognósticos, a abordagem foi aplicada em caso de falha virológica levar adiante para percentagens de transporte da linha de base.
§ O escore de sensibilidade genotípica (GSS) foi definido como o total de ARTs orais presentes na terapia de base otimizada (OBT) para a qual o "isolado viral do paciente mostrou sensibilidade genotípica com base no teste de resistência genotípica. L" uso de enfuvirtida no cenário OBT em pacientes virgens de enfuvirtida foi contado como uma droga OBT ativa. Da mesma forma, o uso de darunavir no contexto de OBT em pacientes virgens de darunavir foi contado como uma droga ativa de OBT.
O raltegravir obteve respostas virológicas (usando a abordagem Not Completed = Failure) do RNA do HIV
Mudar para raltegravir
Os estudos SWITCHMRK 1 e 2 (Protocolos 032 e 033) avaliaram pacientes infectados pelo HIV recebendo terapia supressiva (triagem de RNA do HIV; regime estável> 3 meses) com lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimidos duas vezes ao dia mais pelo menos 2 nucleosídeo reverso inibidores da transcriptase e randomizados 1: 1 para continuar com lopinavir (+) ritonavir 2 comprimidos duas vezes ao dia (n = 174 e n = 178, respectivamente) ou substituir lopinavir (+) ritonavir por raltegravir 400 mg duas vezes ao dia (n = 174 e n = 176, respectivamente). Pacientes com história prévia de falha virológica não foram excluídos e o número de terapias antirretrovirais anteriores não foi limitado.
Estes estudos foram concluídos após a análise de eficácia primária na semana 24 porque não demonstraram a não inferioridade do raltegravir em relação ao lopinavir (+) ritonavir. Em ambos os estudos na semana 24, a supressão do RNA do HIV em menos de 50 cópias / mL foi mantida em 84,4% dos pacientes no grupo raltegravir em comparação com 90,6% dos pacientes no grupo lopinavir (+) ritonavir (usando a abordagem Não concluída = Falha) .Ver seção 4.4 sobre a necessidade de administrar raltegravir com dois outros agentes ativos.
Pacientes adultos sem tratamento prévio
STARTMRK (estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controle ativo) avaliou o perfil de segurança e a atividade antirretroviral de ISENTRESS 400 mg tomado duas vezes ao dia em comparação com o tratamento com efavirenz 600 mg ao deitar, em combinação com emtricitabina (+) tenofovir, em pacientes infectados pelo HIV sem tratamento prévio com RNA do HIV> 5.000 cópias / mL. A randomização foi estratificada por níveis de RNA do HIV (≤50.000 cópias / mL; e> 50.000 cópias / mL) e um teste de hepatite B ou C (positivo ou negativo).
Os dados demográficos dos pacientes (sexo, idade e raça) e as características basais foram comparáveis entre o grupo ISENTRESS 400 mg duas vezes ao dia e o grupo efavirenz 600 mg na hora de dormir.
Resultados da análise em 48 semanas e em 240 semanas
Em comparação com o endpoint primário de eficácia, a proporção (%) de pacientes que alcançaram os valores de RNA do HIV
Tabela 3
Resultados de eficácia nas semanas 48 e 240
† A não conclusão é considerada falha: os pacientes que descontinuaram o tratamento prematuramente foram considerados como falha. A porcentagem de pacientes que responderam à terapia com um intervalo de confiança de 95% é relatada.
‡ Na análise de fatores prognósticos, a abordagem foi aplicada em casos de falência virológica levar adiante para percentagens de transporte da linha de base.
Notas: a análise é baseada em todos os dados disponíveis.
ISENTRESS e efavirenz foram administrados com emtricitabina (+) tenofovir.
População pediátrica
Crianças e adolescentes de 2 a 18 anos de idade
IMPAACT P1066 é um estudo multicêntrico de fase I / II aberto para avaliar o perfil farmacocinético, segurança, tolerabilidade e eficácia do raltegravir em crianças infectadas pelo HIV. 126 crianças e adolescentes de 2 a 18 anos foram incluídos neste estudo. Anos de idade com experiência do tratamento. Os pacientes foram estratificados por idade, incluindo adolescentes primeiro e depois crianças mais novas. Os pacientes receberam a formulação de comprimidos de 400 mg (6 a 18 anos de idade) ou a formulação de comprimidos mastigáveis (2 a menos de 12 anos de idade) Raltegravir foi administrado com um regime de base otimizado.
A fase inicial de determinação da dose incluiu avaliação farmacocinética intensiva. A seleção da dose foi baseada na obtenção de exposição plasmática de raltegravir e concentração mínima semelhantes às observadas em adultos, e um perfil de segurança de curto prazo aceitável. Após a seleção da dose, pacientes adicionais foram inscritos para uma avaliação de segurança, tolerabilidade e eficácia de longo prazo do 126 doentes, 96 receberam a dose recomendada de ISENTRESS (ver secção 4.2).
Tabela 4
Características de linha de base e resultados de eficácia nas semanas 24 e 48 do estudo IMPAACT P1066 (2 a 18 anos de idade)
Bebês e crianças de 4 semanas a menos de 2 anos de idade
No estudo IMPAACT P1066, bebês infectados pelo HIV e crianças com idade entre pelo menos 4 semanas e menos de 2 anos de idade que foram previamente tratados com terapia antirretroviral profilática para prevenir a transmissão de mãe para filho (PMTCT) e / ou como terapia antirretroviral combinada para o tratamento da infecção pelo HIV. O raltegravir foi administrado na formulação em grânulos para suspensão oral, independente da ingestão de alimentos, em combinação com uma terapia de base otimizada que incluiu lopinavir mais ritonavir em dois terços dos pacientes.
Tabela 5
Características de linha de base e resultados de eficácia nas semanas 24 e 48 do IMPAACT P1066 (4 semanas a menos de 2 anos de idade)
* Um paciente tinha uma mutação na posição 155.
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ISENTRESS em um ou mais subgrupos da população pediátrica na infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O raltegravir é rapidamente absorvido, com um Tmax de aproximadamente 3 horas após a administração, conforme demonstrado em voluntários saudáveis que tomaram doses orais únicas de raltegravir em jejum. A AUC e Cmax do raltegravir aumentam proporcionalmente à dose durante o período de um faixa dose de 100 mg a 1.600 mg. O C12 h aumenta em proporção à dose na faixa de a faixa A dose varia de 100 mg a 800 mg e aumenta ligeiramente menos do que um aumento proporcional à dose ao longo do intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. A proporcionalidade da dose não foi estabelecida em doentes.
Com uma formulação de dose duas vezes ao dia, o estado de equilíbrio da farmacocinética é alcançado rapidamente, aproximadamente nos primeiros 2 dias de tratamento. A AUC e Cmax mostram pouca ou nenhuma acumulação, enquanto em C12 h existe pouca acumulação.A biodisponibilidade absoluta do raltegravir não foi estabelecida.
ISENTRESS pode ser tomado com ou sem alimentos. Nos estudos-piloto de eficácia e segurança em pacientes HIV positivos, o raltegravir foi administrado com ou sem alimentos. A administração de doses múltiplas de raltegravir após uma refeição moderadamente rica em gordura não alterou a AUC em qualquer extensão clinicamente relevante, com um aumento de 13% em relação à ingestão em jejum. A C12 h do raltegravir foi 66% maior e a Cmax foi 5% maior após uma refeição moderadamente rica em gordura do que quando tomado em jejum. A administração de raltegravir após uma refeição rica em gordura aumentou a AUC e a Cmax em aproximadamente 2 vezes e aumentou C12h em 4,1 vezes. A administração de raltegravir após uma refeição com baixo teor de gordura reduziu a AUC e Cmax em 46% e 52%, respectivamente; a C12h permaneceu substancialmente inalterada.O que parece é que os alimentos aumentam a variabilidade farmacocinética em relação ao jejum.
No geral, foi observada uma variabilidade considerável na farmacocinética do raltegravir. Para o C12 h observado em BENCHMRK 1 e 2, o coeficiente de variação (CV) para a variabilidade interindividual é de 212%, enquanto o CV para a variabilidade intraindividual é de 122%.As fontes de variabilidade podem incluir diferenças na ingestão concomitante de alimentos e medicamentos.
Distribuição
O raltegravir liga-se aproximadamente 83% às proteínas plasmáticas humanas em um faixa de concentrações de 2 a 10 mcM.
O raltegravir cruzou facilmente a placenta do rato, mas não penetrou no cérebro em quantidades detectáveis.
Em dois estudos em pacientes infectados pelo HIV-1 recebendo raltegravir 400 mg duas vezes ao dia, o raltegravir foi prontamente detectado no líquido cefalorraquidiano. No primeiro estudo (n = 18), a concentração mediana do LCR foi de 5,8% (faixa 1 a 53,5%) da concentração plasmática correspondente. No segundo estudo (n = 16), a concentração mediana de LCR foi de 3% (faixa 1 a 61%) da concentração plasmática correspondente. Essas proporções médias são aproximadamente 3 a 6 vezes menores do que a fração livre de raltegravir no plasma.
Biotransformação e excreção
A meia-vida terminal aparente do raltegravir é de aproximadamente 9 horas, com uma fase mais curta? A meia-vida (aproximadamente 1 hora) é responsável pela maior parte da AUC. Após a administração de uma dose oral de raltegravir radiomarcado, aproximadamente 51% e 32% de a dose foi excretada nas fezes e na urina, respectivamente.Só o raltegravir estava presente nas fezes, a maior parte do qual é provavelmente derivado da hidrólise do raltegravir-glucuronido excretado na bílis, conforme observado em estudos pré-clínicos. Dois componentes, identificados como raltegravir e raltegravir-glicuronídeo, foram detectados na urina em aproximadamente 9% e 23% da dose, respectivamente. A principal entidade circulante era o raltegravir e representava cerca de 70% da radioatividade total; a radioatividade remanescente detectada no plasma foi representada pelo raltegravir-glicuronídeo. Estudos usando isoformas seletivas de inibidores químicos e UDP-glucuronosiltransferase (UGT) expressa por cDNA mostram que UGT1A1 é a principal enzima responsável pela formação de raltegravir-glicuronídeo. Isso indica que o mecanismo primário de depuração de raltegravir em humanos é a glucuronidação mediada por UGT1A1 .
Polimorfismo de UGT1A1
Em uma comparação de 30 indivíduos com genótipo * 28 / * 28 vs 27 indivíduos com genótipo de tipo selvagem, a proporção de médias geométricas (90% CI) de AUC foi de 1,41 (0,96-2,09) e a proporção de médias geométricas de C12 h foi 1,91 (1,43-2,55). Um ajuste de dose não é considerado necessário em indivíduos com atividade UGT1A1 devido ao polimorfismo genético.
Populações especiais
População pediátrica
Com base em um estudo de comparação de formulação em voluntários adultos saudáveis, o comprimido para mastigar e os grânulos para suspensão oral têm uma biodisponibilidade oral maior do que o comprimido de 400 mg. Neste estudo, a administração do comprimido para mastigar com uma refeição rica em gordura resultou em uma redução média de 6% na AUC, 62% de redução na Cmax e aumento de 188% em C12h em comparação com a dosagem em jejum. com uma refeição rica em gordura não afeta a farmacocinética do raltegravir de forma clinicamente relevante e o comprimido para mastigar pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos. O efeito dos alimentos nos grânulos para a formulação em suspensão oral não foi estudado.
A Tabela 6 mostra os parâmetros farmacocinéticos para o comprimido de 400 mg, comprimido para mastigar e grânulos para suspensão oral com base no peso corporal.
Tabela 6
Parâmetros farmacocinéticos do IMPAACT P1066 da raltegravirina após a administração das doses listadas na seção 4.2
A farmacocinética do raltegravir em crianças com menos de 4 semanas de idade não foi estabelecida.
Cidadãos idosos
Não houve efeito clinicamente significativo da idade na farmacocinética do raltegravir no faixa idade estudada (19 - 71 anos, com um número limitado de indivíduos com mais de 65 anos).
Gênero, raça e IMC
Em adultos, não foram encontradas diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes atribuíveis ao sexo, raça ou índice de massa corporal (IMC).
Insuficiência renal
A depuração renal do medicamento inalterado representa uma pequena parte da via de eliminação. Em adultos, não houve diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre doentes com compromisso renal grave e indivíduos saudáveis (ver secção 4.2). Como não se sabe até que ponto o raltegravir pode ser dialisado, a administração deve ser evitada antes de uma sessão de diálise.
Insuficiência hepática
O raltegravir é eliminado no fígado principalmente por glucuronidação. Em adultos, não houve diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre pacientes com insuficiência hepática moderada e indivíduos saudáveis. O efeito da insuficiência hepática grave na farmacocinética do raltegravir não foi estudado (ver secções 4.2 e 4.4).
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Estudos de toxicologia não clínica, incluindo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, toxicidade embriofetal e toxicidade juvenil com raltegravir, foram realizados em camundongos, ratos, cães e coelhos. Os efeitos em níveis de exposição suficientemente superiores aos níveis de exposição clínica não indicam um risco particular para os humanos.
Mutagenicidade
Nenhuma evidência de mutagenicidade e genotoxicidade foi observada nos testes de mutagênese microbiana (Ames). em vitro, em testes de eluição alcalina em vitro para quebra de DNA e em estudos de aberração cromossômica em vitro E na Vivo.
Carcinogenicidade
Um estudo de carcinogenicidade do raltegravir em camundongos não mostrou potencial carcinogênico. Nos níveis de dose mais elevados, 400 mg / kg / dia em mulheres e 250 mg / kg / dia em homens, a exposição sistêmica foi semelhante à da dose clínica de 400 mg duas vezes ao dia. Em ratos foram identificados. Tumores (escamosos carcinoma de células) de nariz / nasofaringe com doses de 300 e 600 mg / kg / dia em mulheres e 300 mg / kg / dia em homens. Esses tumores podem ser decorrentes de deposição e / ou aspiração da droga ao nível da mucosa membrana do nariz / nasofaringe durante a administração da dose por sonda esofágica e subsequente irritação e inflamação crônicas; é provável que tenham pouca relevância no uso clínico.A exposição sistêmica ao NOAEL foi semelhante à da dose clínica de 400 mg duas vezes ao dia. Os estudos padrão de genotoxicidade para avaliação de mutagenicidade e clastogenicidade foram negativos.
Toxicidade embriofetal
Em estudos de toxicidade embriofetal em ratos e coelhos, o raltegravir não foi teratogênico. Um ligeiro aumento nas costelas supranumerárias foi observado em ratos neonatos de mães com exposição ao raltegravir aproximadamente 4,4 vezes a exposição humana a 400 mg duas vezes ao dia, calculada com base em uma AUC0-24 h. Não foram observados efeitos no desenvolvimento com exposições 3,4 vezes superiores à exposição humana obtida com 400 mg duas vezes ao dia, calculada com base em AUC0-24 h (ver secção 4.6). Não foram observados dados semelhantes em coelhos.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Dentro do tablet
• Celulose microcristalina
• Monohidrato de lactose
• Fosfato de cálcio dibásico anidro
• Hipromelose 2208
• Poloxamer 407
• Estearil fumarato de sódio
• Estearato de magnesio
Revestimento de comprimido
• Álcool polivinílico
• Dióxido de titânio
• Polietilenoglicol 3350
• Talco
• Óxido de ferro vermelho
• Óxido de ferro preto
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
30 meses
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças.
Estão disponíveis dois tamanhos de embalagem: 1 frasco de 60 comprimidos e 3 frascos de 60 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Nenhuma instrução especial para descarte.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/07/436/001
EU / 1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 20 de dezembro de 2007
Data da renovação mais recente: 14 de maio de 2014
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
14 de novembro de 2016