Ingredientes ativos: Linagliptina
Trajenta 5 mg comprimidos revestidos por película
Indicações Por que o Trajenta é usado? Para que serve?
Trajenta contém a substância ativa linagliptina, que pertence a uma classe de medicamentos denominados “antidiabéticos orais”. Os antidiabéticos orais são usados para tratar os níveis elevados de açúcar no sangue.
Estes medicamentos actuam ajudando o organismo a baixar o nível de açúcar no sangue Trajenta é utilizado na 'diabetes tipo 2' em adultos, se a doença não puder ser controlada de forma adequada com um medicamento antidiabético oral (metformina ou sulfonilureia) ou apenas com dieta e exercício. Trajenta pode ser utilizado em conjunto com outros medicamentos antidiabéticos (insulina, metformina ou sulfonilureias, por exemplo, glimepirida, glipizida).
É importante que continue a seguir os conselhos que recebe do seu médico ou enfermeiro em relação à dieta e aos exercícios.
Contra-indicações Quando Trajenta não deve ser usado
Não tome Trajenta
- se tem alergia à linagliptina ou a qualquer outro componente deste medicamento (listados na secção 6).
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Trajenta
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar Trajenta se:
- tem diabetes tipo 1 (o corpo não produz insulina) ou cetoacidose diabética (uma complicação da diabetes com alto nível de açúcar no sangue, perda rápida de peso, náuseas ou vômitos). Trajenta não deve ser usado para tratar essas doenças.
- está a tomar um medicamento antidiabético conhecido como “sulfonilureia” (p.ex. glimepirida, glipizida), o seu médico pode decidir reduzir a dose de sulfonilureia se o tomar juntamente com Trajenta, para evitar níveis de açúcar no sangue demasiado baixos.
- teve reações alérgicas a qualquer outro medicamento que toma para controlar a quantidade de açúcar no sangue.
- tem doença pancreática ou já teve uma no passado.
Se você tiver sintomas de pancreatite aguda, como dor abdominal persistente e intensa, consulte um médico.
As lesões cutâneas características do diabetes são uma complicação comum dessa doença. É aconselhável seguir as recomendações do seu médico ou enfermeiro para os cuidados da pele e dos pés.
Crianças e adolescentes
Trajenta não é recomendado para crianças e adolescentes com menos de 18 anos.
Cidadãos idosos
A experiência em pacientes com mais de 80 anos de idade é limitada
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Trajenta
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
Em particular, deve informar o seu médico se estiver a tomar medicamentos que contenham qualquer um dos seguintes ingredientes ativos:
- Carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína. Eles podem ser usados para controlar convulsões ou dor crônica.
- Rifampicina. Este é um antibiótico usado para tratar infecções como a tuberculose.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento. É preferível evitar tomar Trajenta se estiver grávida. Não se sabe se Trajenta é perigoso para o feto.
Não se sabe se Trajenta passa para o leite materno.
Condução e utilização de máquinas
Trajenta não tem influência conhecida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Tomar Trajenta em combinação com medicamentos chamados sulfonilureias e / ou insulina pode causar níveis muito baixos de açúcar no sangue (hipoglicemia), o que pode afetar a sua capacidade de conduzir e utilizar máquinas ou de trabalhar sem barreiras de protecção.
Dose, método e tempo de administração Como usar o Trajenta: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose recomendada de Trajenta é um comprimido de 5 mg uma vez por dia.
Você pode tomar Trajenta independentemente da comida.
O seu médico pode prescrever Trajenta em combinação com outro medicamento antidiabético oral. Lembre-se de tomar todos os medicamentos prescritos pelo seu médico para obter os melhores resultados para a sua saúde.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Trajenta
Se você tomar mais Trajenta do que deveria
Se você tomar mais Trajenta do que deveria, consulte o seu médico imediatamente.
Se você se esqueceu de tomar Trajenta
- Caso se tenha esquecido de tomar uma dose de Trajenta, tome-a assim que se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da próxima dose, pule a dose esquecida.
- Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida. Nunca tome duas doses no mesmo dia.
Se você parar de usar Trajenta
Não pare de usar Trajenta sem consultar primeiro o seu médico. Os seus níveis de açúcar no sangue podem aumentar quando para de tomar Trajenta.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Trajenta
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Alguns sintomas requerem atenção médica imediata
Deve parar de tomar Trajenta e consultar o seu médico imediatamente se tiver os seguintes sintomas de baixa de açúcar no sangue: tremores, suores, ansiedade, visão turva, formigamento nos lábios, palidez, alteração do humor ou confusão (hipoglicemia). A hipoglicemia (frequência: muito frequente, pode afetar mais de 1 em 10 pessoas) é um efeito secundário conhecido da associação de Trajenta com metformina e sulfonilureia.
Alguns pacientes tiveram reações alérgicas (hipersensibilidade; frequência desconhecida), que podem ser graves e podem incluir sibilos e falta de ar (hiper-reatividade brônquica; frequência desconhecida). Alguns doentes tiveram erupção na pele (frequência pouco frequente), urticária (frequência rara) e inchaço da face, lábios, língua e garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir (angioedema; frequência rara). Se tiver algum dos sinais da doença acima mencionados, pare de tomar Trajenta e contacte o seu médico imediatamente.Ele pode prescrever um medicamento para tratar a reacção alérgica e um medicamento diferente para a diabetes.
Alguns doentes tiveram inflamação do pâncreas (pancreatite; frequência desconhecida, não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).
PARE de tomar Trajenta e contacte um médico imediatamente se notar algum dos seguintes efeitos secundários graves:
- Dor intensa e persistente no abdômen (região do estômago), que pode afetar as costas, bem como náuseas e vômitos, pois podem ser sinais de inflamação do pâncreas (pancreatite).
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais ao tomar Trajenta sozinho:
- Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas): inflamação do nariz ou garganta (nasofaringite), tosse, aumento dos níveis plasmáticos da enzima amilase.
- Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis): reações alérgicas (hipersensibilidade).
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais ao tomar Trajenta e metformina:
- Pouco frequentes: inflamação do nariz ou garganta (nasofaringite), reações alérgicas (hipersensibilidade), tosse.
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais ao tomar Trajenta e insulina:
- Pouco frequentes: inflamação do nariz ou garganta (nasofaringite), tosse, pancreatite, obstipação, aumento dos níveis plasmáticos da enzima amilase.
- Frequência desconhecida: reações alérgicas (hipersensibilidade).
Alguns pacientes experimentaram os seguintes efeitos colaterais ao tomar Trajenta, metformina e uma sulfonilureia:
- Desconhecido: inflamação do nariz ou garganta (nasofaringite), reações alérgicas (hipersensibilidade), tosse, aumento dos níveis plasmáticos da enzima amilase.
Outros efeitos colaterais do Trajenta incluem:
- Frequência desconhecida: formação de bolhas na pele (penfigóide bolhoso).
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não listados neste folheto. Também pode comunicar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. efeitos secundários pode ajudar fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na embalagem exterior após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
Não use Trajenta se notar que a embalagem está danificada ou mostra sinais de adulteração.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que Trajenta contém
- A substância ativa é a linagliptina. Cada comprimido revestido (comprimido) contém 5 mg de linagliptina
- Os outros ingredientes são núcleo do comprimido: manitol, amido pré-gelatinizado, amido de milho, copovidona, estearato de magnésio. Revestimento por película: Hipromelose, dióxido de titânio (E171), talco, macrogol, óxido de ferro vermelho (E172)
Descrição da aparência do Trajenta e conteúdo da embalagem
- Os comprimidos de Trajenta 5 mg são comprimidos revestidos por película redondos, vermelhos claros com 8 mm de diâmetro, com a gravação "D5" numa das faces e o logótipo da Boehringer Ingelheim na outra.
- Trajenta está disponível em blisters destacáveis para dose unitária de alumínio / alumínio. As embalagens contêm 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 e 120 x 1 comprimidos.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados em seu país.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
TRAJENTA 5 MG COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM FILME
▼ Medicamento sujeito a monitorização adicional. Isso permitirá a rápida identificação de novas informações de segurança. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas. Consulte a seção 4.8 para obter informações sobre como notificar reações adversas.
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 5 mg de linagliptina.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimido revestido por película redondo, de 8 mm de diâmetro, vermelho claro, gravado com "D5" de um lado e o logotipo da Boehringer Ingelheim gravado no outro.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Trajenta é indicado no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle da glicose no sangue em adultos:
como monoterapia
• em doentes inadequadamente controlados com dieta e exercício apenas e para os quais a metformina é inadequada devido à intolerância ou contra-indicada devido a insuficiência renal.
como uma terapia combinada
• em combinação com metformina, quando a dieta e os exercícios, juntamente com a metformina isoladamente, não fornecem controle glicêmico adequado.
• em combinação com uma sulfonilureia e metformina, quando a dieta e os exercícios, em conjunto com uma terapia combinada destes dois medicamentos, não proporcionam um controlo glicémico adequado.
• em combinação com insulina, com ou sem metformina, quando este regime de monoterapia, junto com dieta e exercícios, não fornece controle glicêmico adequado.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
A dose de linagliptina é de 5 mg uma vez ao dia. Quando a linagliptina é adicionada à metformina, a dose de metformina deve ser mantida e a linagliptina deve ser administrada concomitantemente. Quando a linagliptina é usada em combinação com uma sulfonilureia ou insulina, pode ser considerada uma dose mais baixa de sulfonilureia ou insulina para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).
Populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste da dose de Trajenta em pacientes com insuficiência renal.
Pacientes com insuficiência hepática
Estudos farmacocinéticos sugerem que nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática, mas não existe experiência clínica nesses pacientes.
Cidadãos idosos
Nenhum ajuste de dose é necessário com base na idade.
No entanto, a experiência clínica em pacientes com> 80 anos de idade é limitada e deve-se ter cautela no tratamento dessa população.
População pediátrica
A segurança e eficácia da linagliptina em crianças e adolescentes ainda não foram estabelecidas.
Não há dados disponíveis.
Método de administração
Trajenta pode ser tomado com ou sem refeições a qualquer hora do dia. Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. Uma dose dupla não deve ser tomada no mesmo dia.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Em geral
Trajenta não deve ser utilizado em doentes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética.
Hipoglicemia
A monoterapia com linagliptina mostrou uma “incidência de hipoglicemia comparável ao placebo. Em ensaios clínicos com linagliptina como parte de uma terapia combinada com medicamentos não conhecidos por causar hipoglicemia (metformina), as taxas de hipoglicemia relatadas com linaglitpin foram semelhantes às relatadas em pacientes tomando placebo.
Quando a linagliptina foi adicionada a uma sulfonilureia (metformina como terapia de base), a incidência de hipoglicemia aumentou em comparação com a do placebo (ver secção 4.8).
As sulfonilureias e a insulina são conhecidas por causar hipoglicemia.Por isso, recomenda-se precaução quando a linagliptina é utilizada em combinação com uma sulfonilureia e / ou insulina.Pode ser considerada uma redução da dose de sulfonilureia ou insulina (ver secção 4.2).
Pancreatite
Reações adversas de pancreatite aguda foram relatadas espontaneamente durante a experiência pós-comercialização com linagliptina.Os pacientes devem ser informados sobre o sintoma característico da pancreatite aguda: dor abdominal persistente e intensa, pancreatite. Se houver suspeita de pancreatite, o tratamento com Trajenta deve ser interrompido.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Avaliação de interações em vitro
A linagliptina é um competidor fraco e um inibidor fraco a moderado, com base no mecanismo da inibição da isoenzima CYP3A4, mas não inibe outras isoenzimas CYP.Não é um indutor de isoenzimas CYP.
A linagliptina é um substrato da glicoproteína-P e inibe o transporte da digoxina mediado pela glicoproteína-P
com baixa potência. Com base nestes resultados e estudos de interação na Vivo, a linagliptina é considerada improvável de causar interações com outros substratos da P-gp.
Avaliação de interações na Vivo
Efeitos de outros medicamentos na linagliptina
Os dados clínicos descritos abaixo sugerem que o risco de interações clinicamente significativas resultantes da coadministração de medicamentos é baixo.
Metformina: A co-administração de 850 mg de metformina em doses múltiplas três vezes ao dia com 10 mg de linagliptina uma vez ao dia não alterou significativamente a farmacocinética da linagliptina em voluntários saudáveis.
Sulfonilureias: a farmacocinética de estado estacionário da linagliptina 5 mg não foi afetada pela administração concomitante de uma dose única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida).
Ritonavir: A co-administração de uma dose oral única de 5 mg de linagliptina e doses orais múltiplas de 200 mg de ritonavir, um inibidor potente da glicoproteína P e do CYP3A4, aumentou a AUC e Cmax da linagliptina em aproximadamente duas ou três vezes. de 1% na dose terapêutica de linagliptina, aumentaram 4 a 5 vezes após a coadministração com ritonavir. Simulações de concentrações plasmáticas de linagliptina no estado estacionário com e sem ritonavir indicaram que o aumento da exposição não está associado ao aumento da acumulação. Essas alterações na farmacocinética da linagliptina não são consideradas clinicamente relevantes. Portanto, não são esperadas interações. Clinicamente relevantes com outros inibidores da glicoproteína-P e CYP3A4.
Rifampicina: A co-administração múltipla de linagliptina 5 mg com rifampicina, um indutor potente da glicoproteína P e CYP3A4, resultou em uma redução de 39,6% e 43,8% na AUC e Cmax da linagliptina, respectivamente. estado estacionário e redução de aproximadamente 30% na inibição da DPP-4 Rio abaixo. Portanto, a eficácia total da linagliptina em combinação com fortes indutores da gp-P pode não ser alcançada, particularmente se estes forem administrados a longo prazo. A co-administração com outros indutores potentes da glicoproteína P e CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital e fenitoína, não foi estudada.
Efeitos da linagliptina em outros medicamentos
Conforme descrito abaixo, a linagliptina não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da metformina, gliburida, sinvastatina, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais em estudos clínicos, fornecendo evidências na Vivo uma baixa propensão para causar interações com medicamentos substratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína P e transportador de cátions orgânicos (OCT).
Metformina: A administração concomitante de doses múltiplas diárias de 10 mg de linagliptina com 850 mg do substrato OCT metformina não teve efeito relevante na farmacocinética da metformina em voluntários saudáveis.Portanto, a linagliptina não é um inibidor do transporte mediado por OCT.
Sulfonilureias: A administração concomitante de doses orais múltiplas de 5 mg de linagliptina e uma dose oral única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) resultou em uma diminuição clinicamente insignificante de 14% na AUC e Cmax da glibenclamida. Uma vez que a glibenclamida é metabolizada principalmente pelo CYP2C9, esses dados também apóiam a conclusão de que a linagliptina não é um inibidor do CYP2C9.Não são esperadas interações clinicamente significativas com outras sulfonilureias (por exemplo, glipizida, tolbutamida e glimepirida) que, como a glibenclamida, são eliminadas principalmente pelo CYP2C9.
Digoxina: A co-administração de doses múltiplas de 5 mg de linagliptina com doses múltiplas de 0,25 mg de digoxina não teve efeito na farmacocinética da digoxina em voluntários saudáveis. Portanto, a linagliptina não é um inibidor de transporte na Vivo mediada pela glicoproteína-P.
Varfarina: Doses múltiplas diárias de 5 mg de linagliptina não alteraram a farmacocinética dos dois enantiômeros S (-) ou R (+) da varfarina, substrato do CYP2C9, quando administrados em dose única.
Sinvastatina: Doses múltiplas diárias de linagliptina em voluntários saudáveis tiveram efeito mínimo na farmacocinética de estado estacionário do substrato do CYP3A4 sinvastatina. Após a administração diária de uma dose superior à terapêutica de 10 mg de linagliptina em combinação com 40 mg de sinvastatina durante 6 dias, a AUC plasmática da sinvastatina aumentou 34% e a Cmax plasmática 10%.
Contraceptivos orais: A coadministração com 5 mg de linagliptina não alterou a farmacocinética no estado de equilíbrio do levonorgestrel ou do etinilestradiol.
04.6 Gravidez e amamentação
Gravidez
Não foi estudado o uso de linagliptina em mulheres grávidas Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3) .Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de Trajenta durante a gravidez.
Hora da alimentação
Os dados farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram excreção de linagliptina / metabolitos no leite.Um risco para o bebê amamentado não pode ser excluído. A decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar / evitar a terapêutica com Trajenta deve ser tomada tendo em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
Fertilidade
Não foram realizados estudos sobre o efeito de Trajenta na fertilidade humana Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos na fertilidade (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Trajenta não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
No entanto, os pacientes devem ser alertados sobre o risco de hipoglicemia, especialmente quando combinada com sulfonilureia e / ou insulina.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A segurança do Trajenta foi avaliada em um total de 6.602 pacientes com diabetes mellitus tipo 2; destes, 5.955 pacientes receberam a dose-alvo de 5 mg.
Nos estudos controlados com placebo, 6.666 pacientes foram incluídos e 4.302 pacientes foram tratados com a dose terapêutica de 5 mg de linagliptina. 3.964 pacientes foram expostos a 5 mg de linagliptina uma vez ao dia por ≥ 12 semanas.
Na análise combinada de estudos controlados com placebo, a incidência geral de eventos adversos em pacientes tratados com placebo foi semelhante à de pacientes tratados com linagliptina 5 mg (63,1% versus 60,3%).
A descontinuação da terapia devido a eventos adversos foi maior em pacientes que receberam placebo do que naqueles que receberam 5 mg de linagliptina (4,4% versus 3,3%).
A reação adversa notificada com mais frequência foi hipoglicemia, observada em 14,6% dos doentes tratados com a terapêutica de combinação tripla, linagliptina mais metformina mais sulfonilureia, em comparação com 7,6% nos doentes tratados com placebo.
Nos estudos controlados com placebo, 6,2% dos pacientes apresentaram "hipoglicemia" como uma reação adversa à linagliptina. Destes, 5,1% foram leves, 1,0% moderados e 0,1% foram classificados como graves. Casos de pancreatite foram relatados com mais frequência em pacientes randomizados para linagliptina (5 eventos em 4.302 pacientes tratados com linagliptina versus 1 evento em 2.364 pacientes tratados com placebo )
Tabela de reações adversas
Devido ao impacto da terapia de base nas reações adversas (por exemplo, hipoglicemia), as reações adversas foram analisadas e demonstradas de acordo com os respectivos regimes de tratamento (monoterapia, além de metformina, além de metformina e sulfonilureia e além de insulina).
Os estudos controlados com placebo incluíram estudos nos quais a linagliptina foi administrada como
• monoterapia de curta duração até 4 semanas
• monoterapia com duração ≥ 12 semanas
• além de metformina
• além de metformina + sulfonilureia
• além de insulina com ou sem metformina
As reações adversas, classificadas por classe de sistema de órgãos e terminologia MedDRA, relatadas em pacientes administrados com linagliptina 5 mg em estudos duplo-cegos, como monoterapia ou terapia adjuvante, são apresentadas na tabela abaixo de acordo com o regime terapêutico (ver tabela 1 )
As reações adversas são listadas por frequência absoluta. As frequências são definidas como muito comuns (≥1 / 10), comuns (≥1 / 100,
Tabela 1 Reações adversas relatadas em pacientes que receberam 5 mg de linagliptina por dia como monoterapia ou terapias complementares (frequências estabelecidas por análise agrupada de estudos controlados com placebo) em ambiente de ensaio clínico e experiência pós-comercialização
* Com base na experiência pós-marketing
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.
04.9 Overdose
Sintomas
Durante os ensaios clínicos controlados em voluntários saudáveis, doses únicas de até 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 vezes a dose recomendada) foram geralmente bem toleradas. Não há experiência com doses acima de 600 mg em humanos.
Terapia
Em caso de sobredosagem, é razoável utilizar as medidas de suporte habituais, por exemplo, remoção do material não absorvido do trato gastrointestinal, recorrendo à monitorização clínica e, se necessário, instituindo medidas clínicas.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: medicamentos usados no diabetes, inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), código ATC: A10BH05.
Mecanismo de ação
A linagliptina é um inibidor da enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase 4, EC 3.4.14.5), uma enzima envolvida na inativação dos hormônios incretina GLP-1 e GIP (glucagon-like peptide-1, glucose-dependente insulinotropic polypeptide) . Esses hormônios são rapidamente degradados pela enzima DPP-4. Ambas as incretinas estão envolvidas na regulação fisiológica da homeostase da glicose. As incretinas são secretadas em um nível basal baixo ao longo do dia e os níveis aumentam imediatamente após a alimentação. GLP-1 e GIP aumentam a biossíntese de insulina e sua secreção pelas células beta pancreáticas na presença de níveis normais e elevados de insulina. Glicose no sangue. Além disso, o GLP-1 também reduz a secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas, o que leva a uma redução na produção de glicose hepática. A linagliptina liga-se muito eficazmente à DPP-4 de forma reversível e, portanto, leva a um aumento sustentado e prolongamento dos níveis de incretina ativa. A linagliptina aumenta a secreção de insulina e diminui a secreção de glucagon, resultando em uma melhora geral na homeostase da glicose. A linagliptina se liga seletivamente ao DPP-4 e se manifesta em vitro seletividade> 10.000 vezes a de DPP-8 ou DPP-9.
Eficácia clínica e segurança
Oito estudos randomizados controlados de fase III foram conduzidos envolvendo 5.239 pacientes com diabetes tipo 2, dos quais 3.319 foram tratados com linagliptina para avaliar sua eficácia e segurança. Estes estudos incluíram 929 pacientes de idade ou idade. Mais de 65 anos tomando linagliptina. 1.238 pacientes com leve insuficiência renal e 143 pacientes com insuficiência renal moderada também tomaram linagliptina. A linagliptina tomada uma vez ao dia produziu melhorias clinicamente significativas no controle glicêmico, sem alteração clinicamente relevante no peso corporal. Reduções semelhantes na hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) foram encontradas em todos os subgrupos, incluindo aqueles relacionadas a sexo, idade, insuficiência renal e índice de massa corporal (IMC). Um nível basal de HbA1c mais alto foi associado a uma redução maior de HbA1c. Nos estudos agrupados, houve uma diferença significativa na redução de HbA1c entre pacientes asiáticos (0,8%) e pacientes caucasianos (0,5%).
Linagliptina como monoterapia em pacientes que não podem ser tratados com metformina
A eficácia e segurança da linagliptina como monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo-cego controlado com placebo de 24 semanas.O tratamento com linagliptina 5 mg uma vez ao dia resultou em uma melhora significativa na HbA1c (mudança em -0,69% versus placebo), em pacientes com HbA1c basal de aproximadamente 8%. A linagliptina também mostrou melhorias significativas na glicose de jejum (FPG) e na glicose pós-refeição de 2 horas (PPG) em comparação com o placebo. A incidência de hipoglicemia observada em pacientes tratados com linagliptina foi semelhante à dos pacientes tratados com placebo.
A eficácia e a segurança da monoterapia com linagliptina também foram avaliadas em um estudo duplo-cego controlado por placebo de 18 semanas em pacientes para os quais a terapia com metformia é inadequada devido à intolerância ou contra-indicada como causa de insuficiência renal. A linagliptina produziu melhorias significativas na HbA1c (alteração de -0,57% em relação ao placebo), de uma HbA1c média inicial de 8,09%. A linagliptina também mostrou melhorias significativas na glicose em jejum (FPG) em comparação com o placebo. A incidência de hipoglicemia observada em pacientes tratados com linagliptina foi semelhante ao dos pacientes tratados com placebo.
Linagliptina em terapia combinada de adição com metformina
A eficácia e segurança da linagliptina em combinação com metformina foram avaliadas em um estudo duplo-cego controlado com placebo de 24 semanas.Linagliptina produziu melhorias significativas em HbA1c (-0,64% de alteração em comparação com placebo)., De uma HbA1c basal média de 8% A linagliptina também mostrou melhorias significativas na glicose plasmática em jejum (FPG) e na glicose pós-refeição de 2 horas (PPG) em comparação com o placebo.A incidência de hipoglicemia observada em pacientes tratados com linagliptina foi semelhante à dos pacientes tratados com placebo.
Linagliptina em terapia combinada complementar com metformina e sulfonilureia
Um estudo controlado por placebo de 24 semanas foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de linagliptina 5 mg versus placebo em pacientes que foram insuficientemente controlados com uma combinação de metformina e sulfonilureia. A linagliptina produziu melhorias significativas na HbA1c (alteração de -0,62% em relação ao placebo), de uma HbA1c média inicial de 8,14%. A linagliptina também mostrou melhorias significativas na glicemia de jejum (FPG) e pós-prandial de 2 horas (PPG) em pacientes, em comparação com o placebo .
Linagliptina em terapia de combinação com insulina
A eficácia e segurança da linagliptina 5 mg em combinação com insulina sozinha ou em combinação com metformina e / ou pioglitazona foram avaliadas em um estudo duplo-cego controlado por placebo de 24 semanas. A linagliptina produziu melhorias significativas na pressão arterial. HbA1c (-0,65% alteração em relação ao placebo), a partir de uma HbA1c média basal de 8,3%. A linagliptina também resultou em melhorias significativas na glicose de jejum (FPG) e uma maior proporção de pacientes atingiu um peso corporal alvo de HbA1c entre os grupos. Os efeitos sobre os lipídios plasmáticos foram insignificantes. A incidência de hipoglicemia observada em pacientes tratados com linagliptina foi semelhante à observada em pacientes tratados com placebo (linagliptina 22,2%; placebo 21,2%).
Dados de 24 meses sobre linagliptina em terapia combinada com metformina versus glimepirida
Em um estudo que comparou a eficácia e segurança da adição de 5 mg de linagliptina ou glimepirida (dose média de 3 mg) à metformina sozinha, em pacientes com controle glicêmico insuficiente, a redução média de HbA1c foi de -0,16% com linagliptina (HbA1c média de base 7,69% ) e -0,36% com glimepirida (HbA1c basal média 7,69%), com uma diferença média de tratamento de 0,20% (IC 97,5%: 0,09; 0,299). A incidência de hipoglicemia no grupo da linagliptina (7,5%) foi significativamente menor do que no grupo da glimepirida (36,1%). Os pacientes tratados com linagliptina mostraram uma redução média significativa no peso corporal desde o início. Em comparação com o ganho de peso significativo em pacientes que receberam glimepirida (-1,39 versus +1,29 kg).
Linagliptina em terapia de combinação em pacientes com insuficiência renal grave, dados controlados por placebo de 12 semanas (terapia de fundo estável) e extensão de 40 semanas controlada por placebo (terapia de fundo variável)
A eficácia e segurança da linagliptina também foram avaliadas em pacientes diabéticos tipo 2 com insuficiência renal grave em um estudo duplo-cego controlado por placebo de 12 semanas no qual as terapias hipoglicêmicas de base foram mantidas estáveis. A maioria dos pacientes (80,5%) recebeu insulina como base terapia, isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos orais, tais como sulfonilureia, glinida e pioglitazona.
Isto foi seguido por um período de tratamento adicional de 40 semanas, durante o qual foram permitidos ajustes de dose dos medicamentos antidiabéticos.
A linagliptina produziu melhorias significativas na HbA1c (alteração de -0,59% em comparação com o placebo após 12 semanas), a partir de uma HbA1c inicial média de 8,2%. A diferença observada na HbA1c em comparação com o placebo foi de -0,72% após 52 semanas.
Não houve diferenças significativas no peso corporal entre os grupos. A incidência de hipoglicemia observada em pacientes tratados com linagliptina foi maior do que em pacientes tratados com placebo, devido a um aumento da hipoglicemia assintomática.Não houve diferença entre os grupos na incidência de hipoglicemia grave.
Linagliptina em terapia combinada em idosos (≥ 70 anos) com diabetes tipo 2
A eficácia e segurança da linagliptina em idosos (≥ 70 anos de idade) com diabetes tipo 2 foram avaliadas em um estudo duplo-cego de 24 semanas. Os pacientes receberam metformina e / ou sulfonilureia e / ou insulina como terapia de base. Doses do medicamento antidiabético de base os produtos mantiveram-se estáveis durante as primeiras 12 semanas, após as quais foram permitidos ajustes de dose. A linagliptina produziu melhorias significativas na HbA1c (alteração de -0,64% em comparação com o placebo após 24 semanas) a partir de uma HbA1c média inicial de 7,8%. A linagliptina também produziu melhorias significativas na HbA1c glicose plasmática em jejum (FPG) em comparação com o placebo. As tendências do peso corporal não foram significativamente diferentes entre os grupos.
Risco cardiovascular
Em uma meta-análise prospectiva julgada independentemente de eventos cardiovasculares de 19 ensaios clínicos (com duração variando de 18 semanas a 24 meses), envolvendo 9.459 pacientes com diabetes tipo 2, o tratamento com linagliptina não foi associado a um risco cardiovascular aumentado. O parâmetro de avaliação primário, que consiste em: ocorrência de evento ou tempo até o primeiro evento de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por angina instável, não foi significativamente menor para a linagliptina do que no grupo comparador tratado. uma combinação de substância ativa e placebo [razão de risco 0,78 (intervalo de confiança de 95% 0,55; 1,12)]. Um total de 60 eventos primários ocorreram no grupo da linagliptina e 62 nos grupos comparadores. Até o momento, não há evidência de aumento do risco cardiovascular, mas o número de eventos em ensaios clínicos impede conclusões definitivas.No entanto, os eventos cardiovasculares foram semelhantes entre linagliptina e placebo (1,03% com linagliptina versus 1,35% com placebo).
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com linagliptina em um ou mais subgrupos da população pediátrica na diabetes Tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética da linagliptina foi amplamente caracterizada em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes tipo 2. Após a administração oral de uma dose de 5 mg em pacientes saudáveis ou voluntários, a linagliptina foi rapidamente absorvida, ocorrendo concentrações plasmáticas máximas (mediana Tmax). tomar a dose.
As concentrações plasmáticas de linagliptina diminuem de forma trifásica com uma meia-vida terminal longa (meia-vida terminal para linagliptina maior que 100 horas), que está principalmente relacionada à ligação saturável próxima da linagliptina ao DPP-4 e que não contribui para acumulação de drogas.
A meia-vida efetiva para o acúmulo de linagliptina, determinada após a administração oral de doses múltiplas de 5 mg de linagliptina, é de aproximadamente 12 horas. Após a administração de 5 mg de linagliptina uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas na terceira dose. A AUC plasmática da linagliptina aumentou aproximadamente 33% após doses no estado estacionário de 5 mg em relação à primeira dose.Os coeficientes de variação da AUC da linagliptina intra-individual e interindividual foram baixos (12,6%, respectivamente. E 28,5%).Uma vez que a ligação da linagliptina ao DPP-4 é dependente da concentração, a farmacocinética da linagliptina com base na exposição total não é linear; na verdade, a AUC plasmática total da linagliptina foi aumentada em menor extensão do que a proporcionalidade à dose. "AUC do fármaco não ligado. aumenta quase proporcionalmente à dose.A farmacocinética da linagliptina foi geralmente semelhante em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes tipo 2.
Absorção
A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de aproximadamente 30%. A administração concomitante de uma refeição com alto teor de gordura com linaglitpina prolongou o tempo para atingir a Cmax em 2 horas e reduziu a Cmax em 15%, mas nenhum efeito na AUC0-72h foi observado. Nenhuma alteração clinicamente relevante na Cmax e Tmax é esperada; portanto, a linagliptina pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
Como resultado da ligação ao tecido, o volume médio aparente de distribuição no estado estacionário após uma dose intravenosa única de 5 mg de linagliptina em indivíduos saudáveis é de aproximadamente 1.110 litros, indicando que a linagliptina está amplamente distribuída nos tecidos. A ligação da linagliptina às proteínas plasmáticas depende da concentração e diminui de aproximadamente 99% a 1 nmol / L para 75-89% a ≥ 30 nmol / L, refletindo a saturação da ligação de DPP-4 com aumento da concentração de linagliptina Em altas concentrações, onde DPP- 4 está completamente saturado, 70-80% da linagliptina ligou-se a proteínas plasmáticas diferentes da DPP-4, portanto 30-20% estava no plasma livre.
Biotransformação
Após uma dose oral de 10 mg de linagliptina [14C], aproximadamente 5% da radioatividade foi eliminada na urina. O metabolismo desempenha um papel subordinado na eliminação da linagliptina.Um metabolito principal foi detectado com uma exposição relativa de 13,3% da linagliptina no estado estacionário, que era farmacologicamente inativo e, portanto, não contribui para a atividade inibitória da linagliptina no plasma DPP-4.
Eliminação
Após uma dose oral de linagliptina [14C] em indivíduos saudáveis, aproximadamente 85% da radioatividade administrada foi eliminada nas fezes (80%) ou na urina (5%) em 4 dias após a administração. A depuração renal em estado estacionário foi de cerca de 70 ml / min.
Populações especiais
Falência renal
Um estudo aberto de dose múltipla foi conduzido para avaliar a farmacocinética da linagliptina (dose de 5 mg) em pacientes com vários graus de insuficiência renal crônica em comparação com controles saudáveis. O estudo incluiu pacientes com insuficiência renal classificados com base na depuração da creatinina como leve (50 para hemodiálise. Além disso, pacientes com DM2 e insuficiência renal grave (a depuração da creatinina foi avaliada por medições de depuração da creatinina urinária de 24 horas ou foi estimada a partir da creatinina sérica com base na fórmula Cockcroft-Gault:
CrCl = (140 - idade) x peso / 72 x creatinina sérica [x 0,85 para mulheres], sendo a idade expressa em anos, o peso em kg e a creatinina sérica em mg / dl.
No estado estacionário, a exposição à linagliptina em pacientes com insuficiência renal leve foi semelhante à de indivíduos saudáveis. Em insuficiência renal moderada, foi observado um aumento moderado de 1,7 vezes na exposição em comparação com o controle. A exposição L "em pacientes com DM2 com insuficiência renal grave foi aumentou aproximadamente 1,4 vezes em comparação com pacientes com DM2 com função renal normal. As previsões para a AUC da linagliptina no estado estacionário em pacientes com ESRD indicaram exposição semelhante à de pacientes com insuficiência renal moderada ou grave. Além disso, não se espera que a linagliptina seja terapeuticamente eliminada de forma significativa por hemodiálise ou diálise peritoneal. Portanto, nenhum ajuste posológico de linagliptina é necessário em pacientes com qualquer grau de insuficiência renal.
Insuficiência Hepática
Em pacientes não diabéticos com insuficiência hepática leve, moderada e grave (de acordo com a classificação de Child-Pugh), a AUC e Cmax médias da linagliptina foram semelhantes às de seus controles saudáveis após a administração de doses múltiplas de 5 mg de linagliptina. de linagliptina é proposto em pacientes diabéticos com insuficiência hepática leve, moderada e grave.
Índice de massa corporal (IMC)
Nenhum ajuste de dosagem é necessário com base no IMC. Numa análise farmacocinética populacional de dados de fase I e fase II, o índice de massa corporal não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da linagliptina. Os estudos clínicos anteriores à autorização de introdução no mercado foram realizados com valores de IMC até 40 kg / m2.
Sexo
Nenhum ajuste de dosagem é necessário com base no sexo. Em uma análise farmacocinética populacional de dados de fase I e fase II, o gênero não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da linagliptina.
Cidadãos idosos
Não é necessário ajuste de dose com base na idade até 80 anos, uma vez que a idade não teve impacto clinicamente relevante na farmacocinética da linagliptina em uma análise farmacocinética populacional de dados de fase I e fase II. Idosos (65-80 anos, o paciente mais velho tinha 78 anos de idade ) tinham concentrações plasmáticas de linagliptina comparáveis às de indivíduos mais jovens.
População pediátrica
Ainda não foram realizados estudos para caracterizar a farmacocinética da linagliptina em pacientes pediátricos.
Raça
Nenhum ajuste de dose é necessário com base na raça. Em uma análise composta de dados farmacocinéticos disponíveis, incluindo pacientes de ascendência caucasiana, hispânica, africana e asiática, a raça não teve efeito aparente nas concentrações plasmáticas de linagliptina. Além disso, as características farmacocinéticas da linagliptina foram semelhantes em estudos clínicos. Fase I dedicada em indivíduos saudáveis. Voluntários japoneses, chineses e caucasianos.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
O fígado, os rins e o trato gastrointestinal são os principais órgãos-alvo de toxicidade em camundongos e ratos com doses repetidas de linagliptina 300 vezes maiores do que a exposição humana.
Em ratos, foram observados efeitos nos órgãos reprodutivos, tiróide e órgãos linfáticos em níveis superiores a 1.500 vezes a exposição humana. Em cães, foram observadas fortes reações pseudoalérgicas em doses médias, que secundárias a alterações cardiovasculares, foram consideradas específicas. O fígado, rins, estômago, órgãos reprodutivos, timo, baço e nódulos linfáticos foram os órgãos-alvo para toxicidade em macacos Cynomolgus em níveis superiores a 450 vezes a exposição humana. Em níveis superiores a 100 vezes a exposição humana, o principal resultado nesses macacos foi a irritação do estômago.
A linagliptina e seus principais metabólitos não apresentam potencial genotóxico.
Estudos de carcinogenicidade oral de 2 anos em ratos e camundongos não mostraram evidência de carcinogenicidade em ratos ou camundongos machos. Apenas em camundongos fêmeas houve uma incidência significativamente maior de linfoma maligno na dose mais alta (> 200 vezes a exposição humana), mas não é considerado relevante para humanos (explicação: incidência não relacionada ao tratamento, mas devido à alta variabilidade de a incidência deste evento) .Com base nestes estudos, não há preocupação quanto à carcinogenicidade humana.
O NOAEL para fertilidade, desenvolvimento embrionário inicial e teratogenicidade em ratos foi estabelecido em> 900 vezes a exposição humana. O NOAEL para toxicidade materna, embriofetal e na prole em ratos foi 49 vezes a exposição humana. Não foram observados efeitos teratogênicos em coelhos com exposição> 1.000 vezes superior à da exposição humana Um NOAEL de 78 vezes a exposição humana foi derivado para toxicidade embrio-fetal em coelhos e para toxicidade materna o NOAEL foi 2,1 vezes a exposição humana.
Portanto, a linagliptina é considerada improvável de afetar a reprodução em exposições terapêuticas em humanos.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Núcleo do tablet
Manitol
Amido pré-gelatinizado (de milho)
Amido de milho
Copovidona
Estearato de magnesio
Filme de revestimento
Hipromelose
Dióxido de titânio (E171)
Talco
Macrogol
Óxido de ferro vermelho (E172)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Blisters de dose unitária de alumínio / alumínio perfurados, em embalagens contendo 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 e 120 x 1 comprimidos revestidos por película.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/11/707/001 (10 comprimidos)
041401011
EU / 1/11/707/002 (14 comprimidos)
041401023
EU / 1/11/707/003 (28 comprimidos)
041401035
EU / 1/11/707/004 (30 comprimidos)
041401047
EU / 1/11/707/005 (56 comprimidos)
041401050
EU / 1/11/707/006 (60 comprimidos)
041401062
EU / 1/11/707/007 (84 comprimidos)
041401074
EU / 1/11/707/008 (90 comprimidos)
041401086
EU / 1/11/707/009 (98 comprimidos)
041401098
EU / 1/11/707/010 (100 comprimidos)
041401100
EU / 1/11/707/011 (120 comprimidos)
041401112
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 24 de agosto de 2011
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
D.CCE setembro de 2014
