Ingredientes ativos: Linaclotide
Constella 290 microgramas cápsulas duras
Indicações Por que Constella é usado? Para que serve?
Constella contém a substância ativa linaclotida. É usado para tratar os sintomas da síndrome do intestino irritável moderada a grave (frequentemente chamada simplesmente de "IBS") com constipação em pacientes adultos.
A SII é um distúrbio intestinal comum. Os principais sintomas da SII com constipação incluem:
- dor abdominal ou de estômago,
- sensação de inchaço,
- defecação infrequente com fezes duras, pequenas ou semelhantes a bolas.
Esses sintomas podem variar de pessoa para pessoa.
Como funciona a Constella
Constella atua localmente nos intestinos, ajudando a aliviar a dor e o inchaço e a restaurar o funcionamento normal do intestino. Não é absorvido pelo corpo, mas liga-se ao receptor da guanilato ciclase C na superfície do intestino. Ao se ligar a esse receptor, ele bloqueia a sensação de dor e permite que o líquido do corpo entre no intestino, amolecendo as fezes e aumentando os movimentos intestinais.
Contra-indicações Quando Constella não deve ser usado
Não leve constella
- Se você é alérgico à linaclotida ou a qualquer outro ingrediente deste medicamento
- Se você ou o seu médico souberem que tem bloqueio estomacal ou intestinal.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Constella
O seu médico receitou-lhe este medicamento após descartar outras doenças, especialmente doenças intestinais e depois de concluir que tem SII com obstipação. Uma vez que estas outras doenças podem ter os mesmos sintomas que SII, é importante que comunique imediatamente ao médico para quaisquer alterações ou irregularidades nos sintomas.
Se tiver diarreia grave ou prolongada (fezes líquidas frequentes durante 7 dias ou mais), pare de tomar Constella e contacte o seu médico. Certifique-se de que toma muitos líquidos para compensar a perda de fluidos e electrólitos como o potássio devido à diarreia.
Tome especial cuidado se tiver mais de 65 anos, pois corre um risco aumentado de desenvolver diarreia.
Além disso, tenha especial cuidado se tiver diarreia grave ou prolongada e tiver uma condição médica adicional, como hipertensão, doença cardíaca anterior e doença dos vasos sanguíneos (por exemplo, ataques cardíacos anteriores) ou diabetes.
Fale com o seu médico se você tiver inflamação intestinal, como doença de Crohn ou colite ulcerosa, pois Constella não é recomendada para esses pacientes
Crianças e adolescentes
Não administrar a crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, pois a segurança e eficácia de Constella neste grupo etário não foram estabelecidas.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem modificar o efeito de Constella
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.
- Alguns medicamentos não funcionam bem em caso de diarreia grave ou prolongada, como:
- Contraceptivos orais: em caso de diarreia grave, a eficácia dos contraceptivos orais pode ser reduzida e o uso de outro método contraceptivo é recomendado. Leia o folheto informativo do contraceptivo oral que está a tomar
Medicamentos que requerem uma dosagem precisa e exata, como a levotiroxina (um hormônio para tratar a função reduzida da glândula tireóide)
- Alguns medicamentos podem aumentar o risco de diarreia quando tomados com Constella, como:
- Medicamentos para tratar úlceras estomacais ou produção excessiva de ácido no estômago, chamados de inibidores da bomba de prótons
- Medicamentos para tratar a dor e inflamação, chamados AINEs
- Laxantes
Constella com comidas
Constella produz evacuações e diarreia mais frequentes (fezes moles) quando tomado com alimentos do que quando tomado com o estômago vazio
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Existem dados limitados sobre a utilização de Constella em mulheres grávidas ou a amamentar.
Não tome este medicamento se estiver grávida, suspeitar ou planear engravidar, a menos que o seu médico lhe diga para o fazer.
Não tome Constella se estiver a amamentar, a menos que o seu médico lhe diga para o fazer.
Condução e utilização de máquinas
Constella não afeta a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Dose, método e tempo de administração. Como usar Constella: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
A dose recomendada é uma cápsula uma vez ao dia. A cápsula deve ser tomada pelo menos 30 minutos antes das refeições.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Constella
Se você tomar mais Constella do que deveria
O efeito mais provável se tomar mais Constella do que deveria é a diarreia.Contacte o seu médico ou farmacêutico se tiver tomado mais medicamento do que deveria.
Se você esquecer de levar Constella
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida. Tome a próxima dose na hora programada e continue como de costume.
Se você parar de tomar Constella
Antes de interromper o tratamento, é preferível discutir este assunto com o seu médico. No entanto, o tratamento com Constella pode ser interrompido com segurança a qualquer momento.
Caso ainda tenha dúvidas sobre o uso deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Constella
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)
- diarréia
A diarreia geralmente é de curta duração; se, no entanto, tiver diarreia grave ou prolongada (fezes líquidas frequentes durante 7 dias ou mais) e sentir tonturas, vertigens ou desmaio, pare o Constella e contacte o seu médico.
Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)
- dores abdominais ou de estômago
- sensação de inchaço
- ar
- gripe gastrointestinal (gastroenterite viral)
- sentindo zonzo
Efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)
- falta de controle na defecação (incontinência fecal)
- urgência para defecar
- sensação de tontura ao se levantar rapidamente
- desidratação
- nível reduzido de potássio no sangue
- apetite reduzido
Efeitos colaterais raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)
- redução de bicarbonato no sangue
Efeitos indesejáveis de frequência desconhecida
- irritação na pele
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Você também pode relatar os efeitos colaterais diretamente através do sistema nacional de notificação listado no Apêndice V. Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no frasco após “VAL”. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Assim que o frasco for aberto, as cápsulas devem ser usadas dentro de 18 semanas.
Não armazene acima de 30ºC. Mantenha a garrafa bem fechada para protegê-la da umidade.
Aviso: O frasco contém um ou mais recipientes selados contendo sílica gel para manter as cápsulas secas. Mantenha esses recipientes na garrafa. Não os ingira.
Não utilize este medicamento se notar quaisquer sinais de deterioração no frasco ou qualquer alteração no aspecto das cápsulas.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que Constella contém
- O ingrediente ativo é linaclotide. Cada cápsula contém 290 microgramas de linaclotida.
- Os outros ingredientes são:
Conteúdo da cápsula: celulose microcristalina, hipromelose, cloreto de cálcio di-hidratado e leucina.
Invólucro da cápsula: óxido de ferro vermelho (E172), dióxido de titânio (E171), óxido de titânio amarelo (E172) e gelatina.
Tinta da cápsula: goma laca, propilenoglicol, solução concentrada de amônia, hidróxido de potássio, dióxido de titânio (E171) e óxido de ferro preto (E172).
Qual a aparência de Constella e conteúdo da embalagem
As cápsulas Constella são cápsulas opacas de cor branca a laranja-esbranquiçada, marcadas com "290" com tinta cinza.
Eles são embalados em uma garrafa branca de polietileno de alta densidade (HDPE) com um selo inviolável e tampa resistente à abertura por crianças, junto com um ou mais recipientes dessecantes contendo sílica gel.
Cada frasco contém 10, 28, 60 ou 90 cápsulas. Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
CONSTELLA 290 mcg CÁPSULAS DURAS
▼ Medicamento sujeito a monitorização adicional. Isso permitirá a rápida identificação de novas informações de segurança. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas. Consulte a seção 4.8 para obter informações sobre como notificar reações adversas.
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 290 mcg de linaclotida.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula dura.
Cápsula opaca branca a branco-laranja (18 mm x 6,35) marcada "290" com tinta cinza.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Constella é indicado para o tratamento sintomático da síndrome do intestino irritável moderado a grave com obstipação (IBS-C) em adultos.
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
A dose recomendada é uma cápsula (290 mcg) uma vez ao dia.
Os médicos devem avaliar periodicamente a necessidade de continuação do tratamento.A eficácia da linaclotida foi estabelecida em estudos duplo-cegos controlados por placebo de até 6 meses de duração. Se os pacientes não sentirem melhora em seus sintomas após 4 semanas de tratamento, o paciente deve ser revisitado e o benefício reconsiderado. E os riscos de continuar o tratamento.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência renal ou hepática
Não são necessários ajustes de dose em doentes com insuficiência hepática ou renal (ver secção 5.2).
Pacientes idosos
Para doentes idosos, embora não sejam necessários ajustes de dose, o tratamento deve ser cuidadosamente monitorizado e reavaliado periodicamente (ver secção 4.4).
População pediátrica
A segurança e eficácia de linaclotida em crianças com idade entre 0 e 18 anos não foram ainda estabelecidas.Não existem dados disponíveis.
Constella não deve ser utilizado em crianças e adolescentes (ver secções 4.4 e 5.1).
Método de administração
Para uso oral. A cápsula deve ser tomada pelo menos 30 minutos antes das refeições (ver secção 4.5).
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade ao linaclotido ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
Pacientes com obstrução gastrointestinal mecânica conhecida ou suspeita.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Constella só deve ser utilizado quando as doenças orgânicas foram excluídas e se foi estabelecido um diagnóstico de IBS-C moderada a grave (ver secção 5.1).
Os pacientes devem estar cientes da possível ocorrência de diarreia durante o tratamento. Devem também ser aconselhados a informar o seu médico em caso de diarreia grave ou prolongada (ver secção 4.8).
Se ocorrer diarreia prolongada (por exemplo, por mais de uma semana) ou severa, a descontinuação temporária de linaclotida deve ser considerada até que o episódio de diarreia remova e atenção médica deve ser procurada. Cuidado especial deve ser tomado. Em pacientes com tendência a distúrbios de fluidos ou eletrólitos ( por exemplo, idosos, pacientes com doença cardiovascular, diabetes, hipertensão) e considere o controle de eletrólitos.
Linaclotide não foi estudado em pacientes com doenças inflamatórias crônicas do trato intestinal, como doença de Crohn ou colite ulcerosa; portanto, o uso de Constella nesses pacientes não é recomendado.
Pacientes idosos
Existem dados limitados em doentes idosos (ver secção 5.1). Devido ao risco aumentado de diarreia observado nos ensaios clínicos (ver secção 4.8), deve ser dada atenção especial a estes doentes e a relação risco-benefício deve ser cuidadosa e periodicamente avaliada.
População pediátrica
Constella não deve ser utilizado em crianças e adolescentes porque não foi estudado nesta população. Uma vez que o receptor GC-C é conhecido por ser superexpresso em uma idade muito jovem, crianças com menos de 2 anos de idade podem ser particularmente sensíveis aos efeitos da linaclotida.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Não foram realizados estudos de interação medicamentosa. A linaclotida raramente é detectada no plasma após a administração das doses clínicas recomendadas e estudos em vitro demonstraram que a linaclotida não é um substrato nem um inibidor / indutor do sistema enzimático do citocromo P450 e não interage com vários transportadores comuns de efluxo e absorção (ver secção 5.2).
Um estudo clínico de interação alimentar em indivíduos saudáveis demonstrou que a linaclotida em doses terapêuticas era indetectável no plasma, tanto com alimentação como com jejum. Tomar Constella com o estômago cheio causou evacuações mais frequentes com fezes amolecidas, bem como mais acontecimentos adversos gastrointestinais, em comparação com tomar em jejum (ver secção 5.1). A cápsula deve ser tomada 30 minutos antes das refeições (ver secção 4.2).
O tratamento concomitante com inibidores da bomba de protões, laxantes ou AINEs pode aumentar o risco de diarreia.
Em caso de diarreia grave ou prolongada, pode afetar a absorção de outros medicamentos orais. A eficácia dos contraceptivos orais pode ser reduzida e o uso de um método contraceptivo adicional é recomendado para prevenir possível falha da contracepção oral contraceptivo.) Deve-se ter cuidado ao prescrever medicamentos absorvidos no trato intestinal com um índice terapêutico estreito, como a levotiroxina, pois sua eficácia pode ser reduzida.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Existem dados limitados sobre a utilização de linaclotida em mulheres grávidas Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3) .Como medida de precaução, é preferível evitar o uso durante a gravidez.
Hora da alimentação
Como a exposição sistêmica ao linaclotide é mínima, a excreção no leite materno é improvável, embora isso ainda não tenha sido avaliado. Embora não tenham sido observados efeitos em recém-nascidos / bebês amamentados com doses terapêuticas, na ausência de dados em humanos, o uso durante a lactação não é recomendado.
Fertilidade
Os estudos em animais mostram que não há efeito na fertilidade masculina e feminina.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Constella não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Linaclotide foi administrado por via oral a 1.166 pacientes com IBS-C em ensaios clínicos controlados. Destes pacientes, 892 receberam linaclotide na dose recomendada de 290 microgramas por dia. A exposição total no plano de desenvolvimento clínico excedeu 1.500 pacientes-ano. A reação adversa relatada com mais frequência com a terapia com Constella foi diarreia, geralmente de intensidade leve a moderada, ocorrendo em menos de 20%. Em casos raros e particularmente graves, isso poderia, conseqüentemente, levar ao aparecimento de desidratação, hipocalemia, diminuição do bicarbonato no sangue, tontura e hipotensão ortostática.
Outras reações adversas comuns (> 1%) foram dor abdominal, distensão abdominal e flatulência.
Tabela de reações adversas
Em ensaios clínicos controlados, com a dose recomendada de 290 microgramas por dia, foram notificadas as seguintes reações adversas com frequências correspondentes a: muito frequentes (≥1 / 10), frequentes (≥1 / 100,
Descrição das reações adversas selecionadas
A diarreia é a reação adversa mais frequente e é compatível com a ação farmacológica do ingrediente ativo.Em estudos clínicos, 2% dos doentes tratados tiveram diarreia grave e 5% dos doentes interromperam devido a diarreia.
A maioria dos casos relatados de diarreia foram de intensidade leve (43%) a moderada (47%); 2% dos pacientes tratados tiveram diarreia grave. Cerca de metade dos episódios de diarreia começaram durante a primeira semana de tratamento.
Em cerca de um terço dos pacientes, a diarreia desapareceu em sete dias; no entanto, em 80 pacientes (50%), a duração da diarreia foi superior a 28 dias (representando 9,9% de todos os pacientes tratados com linaclotida).
Em ensaios clínicos, cinco por cento dos pacientes interromperam o tratamento devido à diarreia. Em pacientes cuja diarreia levou à descontinuação do tratamento, ela desapareceu poucos dias após a descontinuação do tratamento.
Pacientes idosos (> 65 anos), hipertensos e diabéticos relataram diarreia com mais frequência do que a população geral com IBS-C incluída nos ensaios clínicos.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas ocorridas após a autorização do medicamento é importante porque permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. "Endereço https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdose
Uma sobredosagem pode causar sintomas resultantes do excesso dos efeitos farmacodinâmicos conhecidos do medicamento, principalmente diarreia. Em um estudo em voluntários saudáveis que receberam uma "dose única de 2.897 mcg (até 10 vezes a dose terapêutica recomendada), o perfil de segurança nesses indivíduos foi consistente com o da população em geral, com diarreia sendo o evento adverso mais significativo. comumente referido.
Se ocorrer uma sobredosagem, o doente deve ser tratado sintomaticamente e, se necessário, devem ser tomadas medidas de suporte.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: outras drogas para constipação.
Código ATC: A06AX04.
Mecanismo de ação
A linaclotida é um agonista do receptor da guanilato ciclase C (GC-C) com atividade analgésica visceral e secretora.
Linaclotide é um peptídeo sintético de 14 aminoácidos estruturalmente relacionado com a família endógena de peptídeos guanilina. Tanto a linaclotida quanto seu metabólito ativo se ligam ao receptor GC-C na superfície luminal do epitélio intestinal. Por meio de sua ação no nível de GC-C, a linaclotida demonstrou reduzir a dor visceral e aumentar o trânsito gastrointestinal. Em modelos animais e aumentar trânsito do cólon em humanos. A ativação do GC-C causa aumento das concentrações de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), tanto em nível extracelular quanto intracelular.O cGMP extracelular diminui a atividade das fibras dolorosas, reduzindo a dor visceral em modelos animais. O cGMP intracelular induz a secreção de cloreto e bicarbonato no lúmen intestinal, por meio da ativação do regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), que envolve o aumento do fluido intestinal e a aceleração do trânsito.
Efeitos farmacodinâmicos
Num estudo de interacção cruzada com alimentos, Constella 290 mcg foi administrado durante 7 dias em jejum e com alimentação a 18 indivíduos saudáveis. Tomar Constella imediatamente após um café da manhã muito gorduroso causou evacuações mais frequentes com fezes moles, bem como mais eventos adversos gastrointestinais, em comparação com tomá-lo com o estômago vazio.
Eficácia clínica e segurança
A eficácia do linaclotide foi estabelecida em dois ensaios clínicos de fase III randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, em pacientes com IBS-C. Em um estudo clínico (estudo 1), 802 pacientes foram tratados com Constella 290 mcg ou placebo uma vez ao dia por 26 semanas. No segundo estudo clínico (estudo 2), 800 pacientes foram tratados por 12 semanas e, em seguida, randomizados para um período de tratamento adicional de 4 semanas. Durante o período inicial de pré-tratamento de 2 semanas, os pacientes tiveram uma média pontuação de dor abdominal de 5,6 (em uma escala de 0 a 10) com 2,2% de dias sem dor abdominal, uma pontuação média de inchaço de 6,6 (em uma escala de 0 a 10) e uma média de 1,8 evacuações espontâneas (SBM) / semana.
As características da população de pacientes incluídos no ensaio clínico de fase III foram as seguintes: idade média de 43,9 anos [idade de 18-87 anos com 5,3% ≥ 65 anos de idade], 90,1% do sexo feminino. Todos os pacientes preencheram os critérios de Roma II para IBS-C e foram obrigados a relatar uma pontuação média de dor abdominal ≥ 3 em uma escala de classificação numérica de 0 a 10 pontos (critérios correspondentes a uma população com IBS moderada a grave),
Os desfechos co-primários em ambos os ensaios clínicos foram taxa de resposta de IBS com alívio em 12 semanas e taxa de resposta de dor abdominal / mal-estar em 12 semanas. A taxa de resposta de IBS com alívio correspondeu a um paciente que ficou consideravelmente ou completamente aliviado da dor por pelo menos 50 % do período de tratamento; uma resposta com dor / desconforto abdominal correspondeu a um paciente com melhora de 30% ou mais por pelo menos 50% do período de tratamento.
Para dados de 12 semanas, o estudo 1 mostra que 39% dos pacientes tratados com linaclotida versus 17% dos pacientes tratados com placebo mostraram uma resposta ao grau de alívio para IBS (p
Para dados de 26 semanas, o estudo 1 mostra que 37% e 54% dos pacientes tratados com linaclotida em comparação com 17% e 36% dos pacientes tratados com placebo mostraram uma resposta ao grau de alívio para IBS (p
Em ambos os estudos, essas melhorias foram observadas na semana 1 e foram mantidas durante todo o período de tratamento. Linaclotide não demonstrou causar efeito rebote quando o tratamento foi interrompido após 3 meses de tratamento constante.
Os outros sinais e sintomas de IBS-C, incluindo inchaço, frequência de evacuações espontâneas completas (CSBM), tensão, consistência das fezes, melhoraram em pacientes tratados com linaclotida em comparação com pacientes tratados com placebo (p
Efeito de Constella nos sintomas de IBS-C durante as primeiras 12 semanas de tratamento nos ensaios clínicos de eficácia combinados de Fase 3 (Estudos 1 e 2).
* p
CSBM: evacuação espontânea completa
O tratamento com linaclotida também produziu melhorias significativas na qualidade de vida validada e específica da doença (IBS-QoL; diferença de p 14 pontos) em 54% dos pacientes tratados com linaclotida em comparação com 39% dos pacientes tratados.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos clínicos com Constella em um ou mais subgrupos da população pediátrica com obstipação funcional. Consulte a seção 4.2 para obter informações sobre o uso pediátrico.
05.2 "Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Geralmente, a linaclotida é minimamente detectável no plasma após doses terapêuticas orais e, portanto, os parâmetros farmacocinéticos padrão não podem ser calculados.
Após doses únicas até um máximo de 966 microgramas e doses múltiplas de até 290 microgramas de linaclotida, não foram detectados níveis plasmáticos do composto original ou do metabólito ativo (des-tirosina). Quando 2.897 mcg foi administrado no dia 8, após uma dosagem de 290 mcg / dia por um período de 7 dias, a linaclotida foi detectada em apenas 2 dos 18 indivíduos em concentrações logo acima do limite inferior de quantificação de 0,2 ng / mL (as concentrações variaram de 0,212 a 0,735 ng / mL). Nos dois estudos principais de fase III, nos quais os pacientes foram tratados com 290 microgramas de linaclotida uma vez ao dia, a linaclotida foi detectada em apenas 2 de 162 pacientes aproximadamente 2 horas após a dose inicial de linaclotida (as concentrações variaram de 0,241 ng / mL a 0,239 ng / mL) e em nenhum dos 162 pacientes após 4 semanas de tratamento. O metabólito ativo nunca foi detectado em nenhum dos 162 pacientes.
Distribuição
Uma vez que a linaclotida é raramente detectável no plasma após doses terapêuticas, não foram realizados estudos de distribuição padrão. A distribuição de linaclotida deve ser insignificante ou não sistêmica.
Biotransformação
O linaclotido é metabolizado localmente no trato gastrointestinal em seu metabólito primário, des-tirosina. Tanto a linaclotida quanto o metabólito ativo des-tirosina são reduzidos e enzimaticamente proteolisados no trato gastrointestinal em peptídeos menores e aminoácidos naturais.
A potencial atividade inibitória de linaclotide e seu metabólito ativo primário MM-419447 em transportadores de efluxo humano BCRP, MRP2, MRP3 e MRP4 e transportadores de captação humana OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 e OCTN1 foi examinada in vitro. Os resultados deste estudo demonstraram que nenhum dos peptídeos são inibidores do efluxo comum e transportadores de absorção estudados em concentrações clinicamente relevantes.
O efeito da linaclotida e seus metabólitos para inibir enzimas intestinais comuns (CYP2C9 e CYP3A4) e enzimas hepáticas (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) ou para induzir enzimas hepáticas (CYP1A2, 2B6 e 3A4 / 5 ) foi estudado in vitro. Os resultados destes estudos demonstraram que a linaclotida e o metabolito des-tirosina não são inibidores ou indutores do sistema enzimático do citocromo P450.
Eliminação
Após uma dose única de 2.897 mcg de linaclotida no dia 8, após uma administração de 290 mcg / dia por 7 dias em 18 voluntários saudáveis, aproximadamente 3-5% da dose foi recuperada nas fezes, virtualmente toda na forma de metabólito ativo des-tirosina.
Idade e sexo
Não foram realizados estudos clínicos para determinar o impacto da idade e do sexo na farmacocinética clínica da linaclotida uma vez que é raramente detectável no plasma. Não se espera que o sexo tenha qualquer impacto na dose. Para informações sobre a idade, ver secções 4.2., 4.4. e 4.8.
Falência renal
Constella não foi estudado em pacientes com insuficiência renal. O linaclotido é raramente detectável no plasma, portanto, não se espera que a insuficiência renal afete a depuração do composto original ou do seu metabolito.
Insuficiência Hepática
Constella não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática. O linaclotido é raramente detectável no plasma e não é metabolizado pelas enzimas do citocromo P450 hepático, pelo que não se espera que a insuficiência hepática afete o metabolismo ou a depuração do fármaco original ou do seu metabolito.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos farmacológicos convencionais de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Conteúdo da cápsula
celulose microcristalina;
hipromelose;
cloreto de cálcio di-hidratado;
leucina.
Concha da cápsula
dióxido de titânio (E171);
geléia;
óxido de ferro vermelho (E172);
óxido de ferro amarelo (E172).
Tinta cápsula
Shellac;
propileno glicol;
solução de amônia concentrada;
hidróxido de potássio;
dióxido de titânio (E171);
óxido de ferro preto (E172).
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
Frasco fechado: 3 anos.
Assim que o frasco for aberto, as cápsulas devem ser usadas dentro de 18 semanas.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Não armazene acima de 30 ° C. Mantenha a garrafa bem fechada para protegê-la da umidade.
O frasco contém um ou mais recipientes selados, contendo sílica gel para manter as cápsulas anidras. Mantenha os recipientes na garrafa.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Frasco branco de polietileno de alta densidade (HDPE) com selo à prova de violação e tampa resistente à abertura por crianças, com um ou mais recipientes dessecantes contendo sílica gel.
Embalagens de: 10, 28, 60 e 90 cápsulas. Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Allergan Pharmaceuticals International Ltd.,
Clonshaugh Business and Technology park,
Dublin D17 E400
Irlanda
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU / 1/12/801/001
042491011
EU / 1/12/801/002
042491023
EU / 1/12/801/003
042491035
EU / 1/12/801/004
042491047
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 26 de novembro de 2012