Ingredientes ativos: Eltrombopag
Revolade 12,5 mg comprimidos revestidos por película
Revolade 25 mg comprimidos revestidos por película
Revolade 50 mg comprimidos revestidos por película
Revolade 75 mg comprimidos revestidos por película
Por que o Revolade é usado? Para que serve?
Revolade contém eltrombopag, que pertence a um grupo de medicamentos denominados agonistas dos recetores da trombopoietina. É utilizado para ajudar a aumentar o número de plaquetas no sangue.As plaquetas são células sanguíneas que servem para reduzir ou prevenir a hemorragia.
- Revolade é utilizado para tratar uma doença da coagulação do sangue chamada púrpura trombocitopénica autoimune (idiopática) em doentes (com mais de 1 ano de idade) que já tomaram outros medicamentos (corticosteróides ou imunoglobulinas) que não foram eficazes.
A PTI é causada por um baixo número de plaquetas no sangue (trombocitopenia). Pessoas com PTI têm maior risco de sangramento. Os sintomas em pacientes com PTI podem incluir petéquias (pequenas manchas redondas e achatadas na pele), hematomas, epistaxe (sangramento nasal), sangramento das gengivas e incapacidade de controlar o sangramento de cortes ou feridas.
- Revolade também pode ser usado para tratar baixas contagens de plaquetas (trombocitopenia) em pacientes com vírus da hepatite C (HCV), se eles tiveram problemas com reações adversas durante o uso de interferon. Muitas pessoas com hepatite C têm baixas contagens de plaquetas. É resultado da própria doença, mas também devido a alguns medicamentos antivirais usados para o tratar. Ao tomar Revolade, pode ser mais fácil para si completar um ciclo completo de medicação antiviral (peginterferão e ribavirina).
- Revolade também pode ser usado no tratamento de pacientes adultos com baixa contagem de células sanguíneas causada por anemia aplástica grave (SAA).
Contra-indicações Quando Revolade não deve ser usado
Não tome Revolade
- se tem alergia ao eltrombopag ou a qualquer outro componente deste medicamento (qual a composição de Revolade).
- Verifique com seu médico se você acha que isso se aplica a você.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Revolade
Fale com o seu médico antes de tomar Revolade:
- se tem problemas de fígado. Pessoas com baixa contagem de plaquetas e doença hepática avançada crônica (de longa duração) correm maior risco de apresentar efeitos colaterais, incluindo danos ao fígado e coágulos sanguíneos com risco de vida. Se o seu médico acredita que os benefícios de tomar Revolade superam os riscos, você será monitorado de perto durante o tratamento.
- se corre o risco de formar coágulos sanguíneos nas suas veias ou artérias, ou se sabe que os coágulos sanguíneos são comuns na sua família.
- Você pode estar em risco aumentado de formação de coágulos sanguíneos:
- se você é de idade avançada
- se você teve que ficar na cama por muito tempo
- se você tem um tumor
- se você está tomando pílula anticoncepcional ou terapia de reposição hormonal
- se você fez recentemente uma cirurgia ou sofreu um trauma físico - se você está com muito sobrepeso (obeso)
- se você é fumante
- se você tem doença hepática crônica avançada
- Se algum destes se aplicar a si, informe o seu médico antes de iniciar o tratamento. Não deve tomar Revolade a menos que o seu médico considere que os benefícios esperados superam os riscos de formação de coágulos.
- se você sofre de catarata (turvação da lente do olho)
- se tem outra doença do sangue, como síndrome mielodisplásica (SMD). O seu médico irá realizar análises para verificar se não tem esta doença do sangue antes de começar a tomar Revolade. Se você tem MDS e toma Revolade, seu MDS pode piorar.
- Informe o seu médico se algum destes se aplica a você.
Examinação do olho
Seu médico recomendará que você verifique se há catarata. Se você não fizer exames de vista de rotina, o médico marcará um exame regular. Também pode ser verificado se há sangramento dentro ou ao redor da retina (a camada de células fotossensíveis na parte posterior do olho).
Ele vai precisar de exames regulares
Antes de começar a tomar Revolade, o seu médico fará análises ao sangue para verificar as suas células sanguíneas, incluindo as plaquetas. Esses testes serão repetidos em intervalos enquanto você estiver tomando o medicamento.
Exames de sangue para função hepática
Revolade pode alterar os resultados das análises ao sangue que podem indicar lesões hepáticas - um aumento de algumas enzimas hepáticas, especialmente bilirrubina e transaminases de alanina / aspartato. Se estiver a ser tratado com interferão combinado com Revolade para tratar contagens de plaquetas baixas devido à hepatite C, alguns problemas hepáticos podem piorar.
Terá de fazer análises ao sangue para verificar a sua função hepática antes de começar a tomar Revolade e durante o tratamento. Pode ter de interromper o tratamento com Revolade se a quantidade destas enzimas aumentar muito ou se surgirem sinais físicos de lesão hepática.
- Leia a informação "Problemas de fígado" na seção 4 deste folheto
Exames de sangue para contagem de plaquetas
Se parar de tomar Revolade, a sua contagem de plaquetas irá provavelmente baixar novamente dentro de alguns dias.A sua contagem de plaquetas será monitorizada e o seu médico irá informá-lo sobre as precauções adequadas.
Uma contagem de plaquetas muito alta pode aumentar o risco de coágulos sanguíneos; no entanto, coágulos de sangue também podem se formar com contagens de plaquetas normais ou mesmo baixas. O seu médico ajustará a dose de Revolade para garantir que o número de plaquetas não aumenta muito.
Procure ajuda médica imediatamente se tiver algum destes sinais de coágulo sanguíneo:
- inchaço, dor ou sensibilidade em uma perna
- início repentino de falta de ar, especialmente junto com dor no peito aguda ou respiração rápida
- dor abdominal (estômago), inchaço do abdômen, sangue nas fezes.
Testes para verificar sua medula óssea
Em pessoas que podem ter problemas de medula óssea, medicamentos como o Revolade podem piorar os problemas. Os sinais de alterações da medula óssea podem aparecer como anormalidades nos resultados dos exames de sangue. O seu médico pode realizar testes para verificar a sua medula óssea diretamente durante o tratamento com Revolade.
Testes para sangramento digestivo
Se estiver a ser tratado com medicamentos interferão associados a Revolade, será examinado para detetar quaisquer sinais de hemorragia no estômago ou intestinos depois de parar de tomar Revolade.
Teste de coração
O seu médico pode necessitar de verificar o seu coração durante o tratamento com Revolade e fazer um electrocardiograma (ECG).
Crianças e adolescentes
Revolade não é recomendado para crianças menores de 1 ano com ITP. Também não é recomendado em pessoas com menos de 18 anos com contagens de plaquetas baixas devido à hepatite C ou anemia aplástica grave.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito do Revolade
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos.
Alguns dos medicamentos comuns interagem com o Revolade - incluindo medicamentos e minerais com e sem receita. Esses incluem:? medicamentos antiácidos para tratar indigestão, azia ou úlceras estomacais. Quando tomar)
- medicamentos chamados estatinas, para reduzir o colesterol
- alguns medicamentos para tratar a infecção pelo HIV, como lopinavir e / ou ritonavir
- ciclosporina usada em transplantes e doenças imunológicas
- minerais como ferro, cálcio, magnésio, alumínio, selênio e zinco, que podem ser encontrados em suplementos de vitaminas e minerais (quando tomar)
- medicamentos como metotrexato e topotecano, para tratar o câncer
- Informe o seu médico se estiver a tomar algum destes medicamentos. Alguns deles não podem ser tomados com Revolade, ou pode ser necessário ajustar a dose que toma ou alterar o tempo de administração. O seu médico irá rever todos os medicamentos que está a tomar e, se necessário, sugerir que os substitua de forma adequada.
Existe um risco maior de hemorragia se também estiver a tomar medicamentos para prevenir a formação de coágulos sanguíneos. Seu médico discutirá isso com você.
Se estiver a tomar corticosteróides, danazol e / ou azatioprina, pode necessitar de tomar uma dose mais baixa ou parar de tomá-los enquanto estiver a tomar Revolade.
Revolade com comida e bebida
Não tome Revolade com bebidas ou produtos lácteos e queijo, pois o cálcio nos produtos lácteos afeta a absorção do medicamento.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Não use Revolade se estiver grávida, a menos que seu médico o recomende especificamente. O efeito de Revolade durante a gravidez não é conhecido.
- Informe o seu médico se estiver grávida, se pensa que pode estar ou se planeia engravidar.
- Use um método contraceptivo confiável enquanto estiver tomando Revolade para prevenir a gravidez
- Se engravidar durante o tratamento com Revolade, informe o seu médico.
Não amamente enquanto estiver a tomar Revolade. Não se sabe se Revolade passa para o leite materno.
- Se está a amamentar ou planeia amamentar, informe o seu médico.
Condução e utilização de máquinas
- Revolade pode causar tonturas e ter outros efeitos colaterais que levam a menos atenção.
- Não dirija veículos ou use máquinas a menos que tenha certeza de que não foi afetado.
Dose, método e tempo de administração Como usar Revolade: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico. Não altere a sua dose ou o seu esquema de tratamento com Revolade, a menos que o seu médico ou farmacêutico o aconselhe a fazê-lo. Enquanto estiver a tomar Revolade, será tratado por um médico com experiência no tratamento da sua doença.
Quanto levar
Para ITP
Adultos e crianças (6 a 17 anos) - a dose inicial recomendada para PTI é um comprimido de Revolade 50 mg por dia. Se você é originário do Leste Asiático (chinês, japonês, taiwanês, tailandês ou coreano), pode ser necessário começar com uma dose mais baixa de 25 mg.
Crianças (1 a 5 anos) - a dose inicial recomendada para PTI é um comprimido de Revolade de 25 mg por dia.
Para hepatite C
Adultos - A dose inicial recomendada para a hepatite C é um comprimido de Revolade de 25 mg por dia.Se for originário da Ásia Oriental (chinês, japonês, taiwanês, tailandês ou coreano), começará com a mesma dose de 25 mg.
Para SAA
Adultos - a dose inicial recomendada para AAS é um comprimido de Revolade 50 mg por dia. Se você é originário do Leste Asiático (chinês, japonês, taiwanês, tailandês ou coreano), pode ser necessário começar com uma dose mais baixa de 25 mg.
O Revolade pode levar de 1 a 2 semanas para fazer efeito. Com base na sua resposta ao Revolade, o seu médico pode recomendar uma modificação diária da dose.
Como tomar os comprimidos
Engula o comprimido inteiro com um pouco de água.
Quando tomar
Certifique-se de que-
- nas 4 horas antes de tomar Revolade
- e nas 2 horas após tomar Revolade
Você não consome nenhum dos seguintes:
- alimentos como queijo, manteiga, iogurte ou sorvete
- leite ou smoothies à base de leite, bebidas que contenham leite, iogurte ou creme
- antiácidos, um tipo de medicamento para indigestão e azia
- alguns suplementos vitamínicos e minerais, incluindo ferro, cálcio, magnésio, alumínio, selênio e zinco.
Se isso acontecer, o medicamento não será absorvido adequadamente pelo corpo.
Para obter mais conselhos sobre alimentos e bebidas adequados, consulte o seu médico.
Se você esquecer de tomar Revolade
Tome a próxima dose à hora habitual. Não tome mais do que uma dose de Revolade por dia.
Se você parar de usar o Revolade
Não pare de tomar Revolade sem falar com o seu médico. Se o seu médico o aconselhar a interromper o tratamento, sua contagem de plaquetas será verificada todas as semanas durante quatro semanas.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Overdose O que fazer se você tiver tomado muito Revolade
Contacte o seu médico ou farmacêutico imediatamente.Se possível mostre-lhes a caixa ou este folheto. Quaisquer sinais ou sintomas de efeitos colaterais serão verificados e imediatamente tratados de forma adequada.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Revolade
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.
Sintomas que precisam de atenção: consulte um médico
Pessoas que tomam Revolade para ITP ou contagem baixa de plaquetas no sangue devido à hepatite C podem desenvolver sinais de efeitos colaterais potencialmente graves. É importante informar o seu médico se desenvolver estes sintomas.
Maior risco de coágulos sanguíneos
Algumas pessoas podem ter um risco maior de coágulos sanguíneos e medicamentos como o Revolade podem piorar este problema. O bloqueio súbito de um vaso sanguíneo por um coágulo sanguíneo é um efeito secundário pouco frequente e pode afetar até 1 em 100 pessoas.
Procure atendimento médico imediatamente se sentir sinais e sintomas de um coágulo sanguíneo, como:
- inchaço, dor, calor, vermelhidão ou sensibilidade em uma perna
- início repentino de falta de ar, especialmente junto com dor no peito aguda ou respiração rápida
- dor abdominal (estômago), inchaço do abdômen, sangue nas fezes.
Problemas de fígado
Revolade pode causar alterações que aparecem nas análises ao sangue e podem ser sinais de danos no fígado. Problemas hepáticos (aumento das enzimas detectadas em análises de sangue) são comuns e podem afetar até 1 em 10 pessoas. Outros problemas hepáticos (bile não flui adequadamente) são incomuns e podem afetar até 1 em 10 pessoas.
Se você tiver algum destes sinais de problemas hepáticos:
- amarelecimento da pele ou da parte branca dos olhos (icterícia)
- urina de cor estranhamente escura
- Informe o seu médico imediatamente.
Sangramento ou hematomas após a interrupção do tratamento
Dentro de duas semanas após interromper Revolade, a sua contagem de plaquetas normalmente diminuirá para o que era antes de iniciar Revolade. Uma contagem de plaquetas mais baixa pode aumentar o risco de sangramento ou hematomas. O seu médico irá verificar a sua contagem de plaquetas durante pelo menos 4 semanas após parar de tomar Revolade.
- Informe o seu médico se tiver qualquer hemorragia ou nódoa negra depois de parar o Revolade.
Algumas pessoas apresentam sangramento no sistema digestivo após interromper o tratamento com peginterferon, ribavirina e Revolade. Os sintomas incluem:
- fezes escuras, a mudança da cor das fezes é um efeito colateral incomum que pode afetar até 1 em 100 pessoas)
- sangue nas fezes
- vomitando sangue ou algo como borra de café
- Informe imediatamente o seu médico se tiver algum destes sintomas.
Outros possíveis efeitos colaterais em adultos com PTI
Efeitos colaterais comuns Podem afetar até 1 em cada 10 pessoas:
- náusea
- diarréia
- catarata (turvação da lente do olho)
- olho seco
- perda de cabelo incomum ou afinamento
- irritação na pele
- coceira
- dor muscular, espasmos musculares
- dor nas costas
- dor no osso
- formigamento e dormência nas mãos ou pés
- ciclo menstrual pesado
- úlceras na boca.
Efeitos colaterais comuns que podem aparecer em um exame de sangue:
- aumento das enzimas hepáticas
- aumento da bilirrubina (uma substância produzida pelo fígado)
- níveis aumentados de algumas proteínas.
Efeitos colaterais incomuns
Isso pode afetar até 1 em 100 pessoas:
- interrupção do fornecimento de sangue a parte do coração
- falta de ar súbita, especialmente quando acompanhada por dor forte no peito e / ou respiração rápida, que pode ser um sinal de um coágulo sanguíneo nos pulmões (ver "Maior risco de coágulos sanguíneos" no início da seção 4
- perda da função de parte do pulmão causada pelo bloqueio da artéria pulmonar
- problemas de fígado, incluindo amarelecimento dos olhos e da pele
- frequência cardíaca rápida, batimento cardíaco irregular, descoloração azulada da pele
- distúrbios do ritmo cardíaco (prolongamento QT)
- inflamação de uma veia
- contusões
- dor de garganta e desconforto ao engolir, inflamação dos pulmões, seios da face, amígdalas, nariz e garganta
- influência
- pneumonia
- perda de apetite
- inchaço doloroso das articulações causado por ácido úrico (gota)
- dificuldade para dormir, depressão, perda de interesse, alterações de humor
- sensação de sono, problemas de equilíbrio, fala e função nervosa, enxaquecas, tremores
- problemas oculares, incluindo visão turva e menos clara
- dor de ouvido, tontura
- problemas com o nariz, garganta e seios da face, problemas respiratórios durante o sono
- problemas do sistema digestivo, incluindo: vômitos, flatulência, evacuações frequentes, dor e sensibilidade abdominal, intoxicação alimentar
- câncer retal
- problemas na boca, incluindo boca seca ou dolorida, sensibilidade na língua, sangramento nas gengivas,
- alterações na pele, incluindo sudorese excessiva, erupção na pele com bolhas e coceira, manchas vermelhas, mudanças na aparência
- queimadura de sol
- vermelhidão ou inchaço ao redor de uma ferida
- sangramento em torno de um cateter (se houver)
- sensação de corpo estranho no local da injeção
- fraqueza muscular
- problemas renais, incluindo: inflamação dos rins, urinar excessivamente à noite, insuficiência renal, infecção do trato urinário, glóbulos brancos na urina
- mal-estar, febre, sensação de calor, dor no peito
- suor frio
- inflamação das gengivas
- Infecção de pele.
Efeitos colaterais incomuns que podem aparecer em um exame de sangue:
- redução do número de glóbulos vermelhos (anemia), glóbulos brancos e plaquetas
- aumento do número de glóbulos vermelhos
- mudanças na morfologia do sangue
- alterações nos níveis de ácido úrico, cálcio e potássio.
Outros possíveis efeitos colaterais em crianças com PTI
Efeitos colaterais muito comuns
Isso pode afetar mais de 1 em cada 10 crianças:
- dor de garganta, coriza, congestão nasal e espirros
- infecção do nariz, seios da face, garganta e vias respiratórias superiores, resfriado comum (infecção respiratória superior)
- diarréia.
Efeitos colaterais comuns
Isso pode afetar até 1 em cada 10 crianças:
- dificuldade em dormir (insônia)
- dor abdominal
- dor de dente
- tosse
- dor no nariz e garganta
- nariz com coceira, nariz escorrendo ou entupido
- Temperatura alta.
Outros possíveis efeitos colaterais em pessoas com hepatite C.
Efeitos colaterais muito comuns
Isso pode afetar mais de 1 em 10 pessoas:
- dor de cabeça
- apetite diminuído
- insônia
- tosse
- náusea, diarreia
- dores musculares, comichão, falta de energia, temperatura elevada, perda invulgar de cabelo, sensação de fraqueza, doença semelhante à gripe, inchaço nas mãos e nos pés, arrepios.
Efeitos colaterais muito comuns que podem aparecer em um exame de sangue:
- diminuição do número de glóbulos vermelhos (anemia).
Efeitos colaterais comuns
Isso pode afetar até 1 em cada 10 pessoas:
- infecções do sistema urinário
- inflamação das vias nasais, garganta e boca, sintomas semelhantes aos da gripe, boca seca, boca ferida ou dolorida, dor de dente
- perda de peso
- distúrbios do sono, sonolência anormal, confusão, depressão, ansiedade, agitação
- tontura, problemas de concentração e memória
- formigamento ou dormência nas mãos ou pés
- inflamação no cérebro
- problemas oculares, incluindo catarata (turvação do cristalino) olho seco, pequenos depósitos amarelos na retina, amarelecimento da parte branca dos olhos
- sangramento dentro ou ao redor da retina (presente na parte de trás do olho)
- sensação de tontura, palpitações, falta de ar
- tosse com catarro
- problemas do sistema digestivo, incluindo: vômitos, dor de estômago, indigestão, constipação, inchaço do estômago, alteração do paladar, inflamação do estômago, hemorróidas, vasos sanguíneos inchados e sangramento no esôfago (esofagite), irritação do intestino
- problemas de fígado, incluindo: coágulo sanguíneo, amarelecimento da parte branca dos olhos ou da pele (icterícia), câncer de fígado
- alterações cutâneas, incluindo: erupção cutânea, pele seca, eczema, vermelhidão da pele, comichão, suor excessivo, crescimento anormal da pele? dor nas articulações, dor nas costas, dor nos ossos, dor nas mãos ou pés, espasmos musculares
- irritabilidade, sensação geral de mal-estar, dores no peito e desconforto
- reações no local da injeção
- perturbações do ritmo cardíaco (prolongamento do intervalo QT).
Efeitos colaterais comuns que podem aparecer em um exame de sangue:
- aumento do açúcar no sangue (hiperglicemia)
- redução no número de glóbulos brancos
- redução das proteínas do sangue
- quebra de glóbulos vermelhos (anemia hemolítica)
- aumento da bilirrubina (uma substância produzida pelo fígado)
- alterações nas enzimas que controlam a coagulação do sangue.
Efeitos colaterais incomuns
Isso pode afetar até 1 em 100 pessoas:
- dor ao urinar.
Efeitos colaterais incomuns
A frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis
- descoloração da pele
Os seguintes efeitos secundários foram notificados em associação com o tratamento com Revolade em doentes com anemia aplástica grave (SAA).
Efeitos colaterais muito comuns
Isso pode afetar até 1 em cada 10 pessoas:
- tosse
- dor de cabeça
- respiração ofegante (dispneia)
- dor no nariz e garganta
- um nariz escorrendo
- dor abdominal
- diarréia
- náusea
- contusões
- dor nas articulações
- espasmos musculares
- dor nos braços, pernas, mãos e pés
- tontura
- sentindo-se muito cansado
- febre
- insônia
Efeitos colaterais muito comuns que podem aparecer em um exame de sangue:
- aumento das enzimas hepáticas (transaminases). Os exames de sangue podem mostrar alterações anormais nas células da medula óssea.
Efeitos colaterais comuns
Isso pode afetar até 1 em cada 10 pessoas:
- ansiedade
- depressão
- Sinto frio
- mal-estar geral
- problemas oculares que incluem: visão turva e menos clara, catarata, visão de manchas no olho devido a uma transparência imperfeita do vítreo, olhos secos, coceira nos olhos, amarelecimento da pele ou da parte branca dos olhos
- hemorragias nasais
- sangramento das gengivas
- bolhas na boca
- problemas do sistema digestivo, que incluem: vômitos, alterações no apetite (aumento ou diminuição), dor / desconforto de estômago, estômago inchado, vento, mudança na cor das fezes
- desmaio
- problemas de pele que incluem: pequenas manchas vermelhas ou roxas causadas por sangramento na pele (petéquias), erupção na pele, coceira, lesões na pele
- dor nas costas
- dor nos músculos
- dor no osso
- fraqueza
- inchaço dos tecidos, geralmente dos membros inferiores, devido à retenção de água
- urina com coloração anormal
- interrupção do suprimento de sangue ao baço (infarto esplênico).
Efeitos colaterais comuns que podem aparecer em um exame de sangue:
- aumento das enzimas devido a lesão muscular (creatina fosfoquinase)
- acúmulo de ferro no sangue
- número reduzido de leucócitos (neutropenia)
- diminuição do açúcar no sangue (hipoglicemia)
- aumento da bilirrubina (uma substância produzida pelo fígado)
Efeitos colaterais incomuns
A frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis
- descoloração da pele
Relatório de efeitos colaterais
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto. Também pode comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação. Ao comunicar efeitos secundários, pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia desse mês.
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
Outra informação
O que Revolade contém
O ingrediente ativo do Revolade é o eltrombopag.
Comprimidos revestidos por película de 12,5 mg
Cada comprimido revestido por película contém eltrombopag olamina equivalente a 12,5 mg de eltrombopag.
Comprimidos revestidos por película de 25 mg
Cada comprimido revestido por película contém eltrombopag olamina equivalente a 25 mg de eltrombopag.
Comprimidos revestidos por película de 50 mg
Cada comprimido revestido por película contém eltrombopag olamina equivalente a 50 mg de eltrombopag.
Comprimidos revestidos por película de 75 mg
Cada comprimido revestido por película contém eltrombopag olamina equivalente a 75 mg de eltrombopag.
Os outros componentes são: hipromelose, macrogol 400, estearato de magnésio, manitol (E421), celulose microcristalina, povidona, glicolato de amido sódico, dióxido de titânio (E171).
Revolade 50 mg comprimidos revestidos por película também contém óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E172).
Revolade 75 mg comprimidos revestidos por película também contém óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E172).
Qual a aparência de Revolade e conteúdo da embalagem
Os comprimidos revestidos por película de Revolade 12,5 mg são redondos, biconvexos, brancos, gravados com "GS MZ1" e "12,5" numa das faces.
Os comprimidos revestidos por película de Revolade 25 mg são redondos, biconvexos, brancos, com "GS NX3" e "25" gravados numa das faces.
Os comprimidos revestidos por película de Revolade 50 mg são redondos, biconvexos, castanhos, com a gravação "GS UFU" e "50" numa das faces.
Os comprimidos revestidos por película de Revolade 75 mg são redondos, biconvexos, rosa, com “GS FFS” e “75” gravados numa das faces.
São fornecidos em blisters de alumínio em embalagens contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos por película e uma embalagem múltipla contendo 84 (3 embalagens de 28) comprimidos revestidos por película.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados em seu país.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS REVOLADE REVESTIDOS COM PELÍCULA
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Revolade 12,5 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém eltrombopag olamina equivalente a 12,5 mg de eltrombopag.
Revolade 25 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém eltrombopag olamina equivalente a 25 mg de eltrombopag.
Revolade 50 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém eltrombopag olamina equivalente a 50 mg de eltrombopag.
Revolade 75 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém eltrombopag olamina equivalente a 75 mg de eltrombopag.
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
Revolade 12,5 mg comprimidos revestidos por película
Comprimido redondo, biconvexo, revestido por película branca (aproximadamente 7,9 mm de diâmetro), com as marcações "GS MZ1" e "12,5" em um dos lados.
Revolade 25 mg comprimidos revestidos por película
Comprimido redondo, biconvexo, revestido por película branca (aproximadamente 10,3 mm de diâmetro), com as marcações "GS NX3" e "25" em um dos lados.
Revolade 50 mg comprimidos revestidos por película
Comprimido redondo, biconvexo, revestido por película marrom (aproximadamente 10,3 mm de diâmetro), com a gravação "GS UFU" e "50" em um dos lados.
Revolade 75 mg comprimidos revestidos por película
Comprimido revestido por película redondo, biconvexo, rosa (aproximadamente 10,3 mm de diâmetro), com a gravação "GS FFS" e "75" em um dos lados.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Revolade está indicado em doentes com mais de 1 ano de idade com púrpura trombocitopénica (PTI) autoimune crónica (idiopática) que são refractários a outros tratamentos (por exemplo, corticosteróides, imunoglobulinas) (ver secções 4.2 e 5.1).
Revolade é indicado em pacientes adultos com infecção crônica pelo vírus da hepatite C (Vírus da hepatite C, VHC) para o tratamento da trombocitopenia, quando o grau de trombocitopenia é o principal fator que impede o início ou limita a capacidade de manter a terapêutica ideal à base de interferão (ver secções 4.4 e 5.1).
Revolade está indicado em doentes adultos com anemia aplástica adquirida (SAA) grave, refratária à terapêutica imunossupressora anterior ou pré-tratados intensamente e inelegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas (ver secção 5.1).
04.2 Posologia e método de administração
O tratamento com eltrombopag deve ser iniciado e mantido sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de doenças hematológicas ou no tratamento da hepatite C crónica e suas complicações.
Dosagem
A dosagem necessária de eltrombopag deve ser individualizada com base na contagem de plaquetas do paciente. O objetivo do tratamento com eltrombopag não deve ser normalizar a contagem de plaquetas.
O pó para suspensão oral pode levar a uma exposição mais elevada ao eltrombopag do que a formulação em comprimidos (ver secção 5.2). Ao mudar da formulação em comprimido para a formulação em pó para suspensão oral, a contagem de plaquetas deve ser monitorizada semanalmente durante 2 semanas.
Trombocitopenia crônica autoimune (idiopática)
A dose mais baixa de eltrombopag deve ser usada para atingir e manter uma contagem de plaquetas ≥ 50.000 / μl. Os ajustes de dose são baseados na resposta da contagem de plaquetas.
O eltrombopag não deve ser usado para normalizar a contagem de plaquetas. Em estudos clínicos, as contagens de plaquetas aumentaram geralmente 1-2 semanas após o início do eltrombopag e diminuíram 1-2 semanas após a interrupção.
Adultos e população pediátrica de 6 a 17 anos
A dose inicial recomendada de eltrombopag é de 50 mg uma vez ao dia. Para doentes de origem asiática (como chineses, japoneses, taiwaneses, coreanos ou tailandeses), o tratamento com eltrombopag deve ser iniciado com uma dose reduzida de 25 mg uma vez por dia (ver secção 5.2).
População pediátrica de 1 a 5 anos
A dose inicial recomendada de eltrombopag é de 25 mg uma vez ao dia.
Monitoramento e modificação de dose
Após o início do tratamento com eltrombopag, a dose deve ser ajustada para atingir e manter uma contagem de plaquetas ≥ 50.000 / μl necessária para reduzir o risco de hemorragia.A dose diária de 75 mg não deve ser excedida.
Os parâmetros bioquímicos e de função hepática devem ser monitorados regularmente durante a terapia com eltrombopag e o regime posológico do eltrombopag deve ser ajustado com base na contagem de plaquetas, conforme relatado na Tabela 1. Durante a terapia com eltrombopag, hemogramas completos devem ser avaliados semanalmente., Incluindo contagem de plaquetas e periféricos. esfregaço de sangue, até que uma contagem de plaquetas estável (≥ 50.000 / μl por pelo menos 4 semanas) seja alcançada.
Posteriormente, devem ser realizados hemogramas completos, incluindo contagem de plaquetas e esfregaço de sangue periférico, mensalmente.
Tabela 1 Modificações da dose de eltrombopag em pacientes com PTI
* - Para pacientes que tomam eltrombopag 25 mg uma vez a cada dois dias, aumente a dose para 25 mg uma vez ao dia.
? - Para os doentes a tomar eltrombopag 25 mg uma vez ao dia, deve ser considerada uma dose de 12,5 mg uma vez ao dia ou, alternativamente, uma dose de 25 mg uma vez a cada dois dias.
O eltrombopag pode ser administrado juntamente com outros medicamentos PTI. O regime posológico de medicamentos concomitantes para o tratamento de PTI deve ser modificado, conforme clinicamente apropriado, para evitar aumentos excessivos na contagem de plaquetas durante a terapia com eltrombopag.
É necessário esperar pelo menos 2 semanas para ver o efeito de quaisquer alterações de dose na resposta plaquetária do paciente antes de considerar outro ajuste de dose.
A modificação padrão da dose de eltrombopag, para baixo ou para cima, deve ser de 25 mg uma vez ao dia.
Descontinuação do tratamento
O tratamento com eltrombopag deve ser interrompido se a contagem de plaquetas não aumentar para um nível suficiente para evitar hemorragias clinicamente importantes após quatro semanas de terapia com 75 mg de eltrombopag uma vez ao dia.
Os pacientes devem ser submetidos a avaliação clínica periódica e a continuação do tratamento deve ser decidida pelo médico individualmente. Em pacientes não esplenectomizados, isso deve incluir uma avaliação da esplenectomia. A recorrência da trombocitopenia é possível após a descontinuação do tratamento (ver secção 4.4).
Trombocitopenia associada à hepatite VHC crônica
Quando o eltrombopag é administrado em combinação com antivirais, o resumo das características do medicamento dos respetivos medicamentos administrados concomitantemente deve ser consultado para obter informações completas sobre as informações de segurança e contra-indicações relevantes.
Em estudos clínicos, a contagem de plaquetas geralmente começa a aumentar dentro de 1 semana após o início do eltrombopag. O objetivo do tratamento com eltrombopag deve ser atingir a contagem plaquetária mínima necessária para iniciar a terapia antiviral, de acordo com as recomendações na prática clínica. Durante a terapia antiviral, o objetivo do tratamento deve ser manter a contagem de plaquetas em um nível que evite o risco de complicações hemorrágicas, normalmente em torno de 50.000 - 75.000 / μl. Contagens de plaquetas> 75.000 / μl devem ser evitadas A menor dose de eltrombopag necessária para atingir os objetivos deve ser usada .As modificações da dose baseiam-se na resposta da contagem de plaquetas.
Regime de dosagem inicial
O eltrombopag deve ser iniciado com a dose de 25 mg uma vez ao dia. Não é necessária modificação da dose em doentes com hepatite VHC crónica de origem na Ásia Oriental ou em doentes com compromisso hepático ligeiro (ver secção 5.2).
Monitoramento e modificação de dose
A dose de eltrombopag deve ser alterada em incrementos de 25 mg a cada 2 semanas para atingir a contagem de plaquetas alvo necessária para iniciar a terapia antiviral. A contagem de plaquetas deve ser verificada semanalmente antes de iniciar a terapia antiviral. A contagem de plaquetas pode diminuir com o início da terapia antiviral, portanto, devem ser evitadas alterações imediatas na dose de eltrombopag (ver Tabela 2).
Durante a terapia antiviral, a dose de eltrombopag deve ser modificada conforme necessário para evitar reduções na dose de peginterferon devido a reduções na contagem de plaquetas que podem expor o paciente ao risco de sangramento (ver Tabela 2). A contagem de plaquetas deve ser monitorada semanalmente durante a terapia antiviral até que uma contagem de plaquetas estável seja atingida, normalmente em torno de 50.000-75.000 / μl. Hemogramas completos, incluindo contagem de plaquetas e esfregaço de sangue periférico, devem ser realizados mensalmente. Reduções de dose de 25 mg em relação à dose diária devem ser consideradas se a contagem de plaquetas exceder a meta exigida. É aconselhável esperar 2 semanas para avaliar os efeitos disso e de quaisquer ajustes posológicos subsequentes.
A dose de 100 mg de eltrombopag uma vez ao dia não deve ser excedida.
Tabela 2 Modificações da dose de eltrombopag em pacientes com hepatite VHC crônica durante terapia antiviral
* - Em doentes a tomar 25 mg de eltrombopag uma vez por dia, deve ser considerado o reinício do tratamento com 25 mg em dias alternados.
? - A contagem de plaquetas pode diminuir após o início da terapia antiviral, portanto, reduções imediatas na dose de eltrombopag devem ser evitadas.
Descontinuação do tratamento
O tratamento com eltrombopag deve ser descontinuado se a contagem de plaquetas necessária para iniciar a terapia antiviral não for atingida após 2 semanas de terapia de 100 mg.
Salvo justificativa em contrário, o tratamento com eltrombopag deve ser interrompido quando a terapia antiviral for interrompida. Respostas de contagem excessiva de plaquetas ou grandes anormalidades nos testes de função hepática também requerem a descontinuação do tratamento.
Anemia aplástica severa
Regime de dosagem inicial
O tratamento com eltrombopag deve começar com uma dose de 50 mg uma vez ao dia. Para doentes de origem na Ásia Oriental, o tratamento com eltrombopag deve ser iniciado com uma dose reduzida de 25 mg uma vez por dia (ver secção 5.2). O tratamento não deve ser iniciado quando os pacientes apresentam anormalidades citogenéticas pré-existentes do cromossomo 7.
Monitoramento e modificação de dose
A resposta hematológica requer titulação da dose, normalmente até 150 mg, e pode demorar até 16 semanas após o início do tratamento com eltrombopag (ver secção 5.1). A dose de eltrombopag deve ser alterada em incrementos de 50 mg. A cada 2 semanas para atingir as plaquetas alvo contagem ≥ 50.000 / μl. Para pacientes que tomam 25 mg uma vez ao dia, a dose deve ser aumentada para 50 mg por dia antes de aumentos subsequentes de 50 mg. Não deve ser excedida. uma dose de 150 mg por dia deve ser monitorada. durante a terapia com eltrombopag e o regime de dosagem de eltrombopag modificado com base na contagem de plaquetas, conforme indicado na Tabela 3.
Tabela 3 Modificações da dose de eltrombopag em pacientes com anemia aplástica grave
Redução para pacientes com resposta trilinear (glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas)
Para pacientes que alcançam uma resposta trilinear, incluindo independência à transfusão, com duração de pelo menos 8 semanas: a dose de eltrombopag pode ser reduzida em 50%.
Se os hemogramas permanecerem estáveis após 8 semanas com a dose reduzida, o eltrombopag deve ser interrompido e os hemogramas monitorados. Se a contagem de plaquetas cair de um nível de hemoglobina para um nível de neutrófilos para um nível
Interrupção
Se nenhuma resposta hematológica ocorreu após 16 semanas de terapia com eltrombopag, a terapia deve ser descontinuada. Caso sejam detectadas novas anomalias citogenéticas, deve ser considerado se a continuação da terapêutica com eltrombopag é apropriada (ver secções 4.4 e 4.8). A resposta excessiva na contagem de plaquetas (conforme indicado na Tabela 3) ou alterações importantes nos testes hepáticos também requerem a descontinuação do eltrombopag (ver secção 4.8).
Populações especiais
Falência renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Os doentes com compromisso da função renal devem utilizar eltrombopag com precaução e sob supervisão cuidadosa, por exemplo, verificando a creatinina sérica e / ou urinálise (ver secção 5.2).
Insuficiência Hepática
O eltrombopag não deve ser utilizado em doentes PTI com insuficiência hepática (pontuação de Child-Pugh ≥ 5), a menos que o benefício esperado supere o risco identificado de trombose da veia porta (ver secção 4.4).
Se o uso de eltrombopag for considerado necessário para pacientes com PTI com insuficiência hepática, a dose inicial deve ser 25 mg uma vez ao dia.Após o início da administração da dose de eltrombopag em pacientes com insuficiência hepática, um intervalo de 3 semanas antes do aumento da dose.
Não é necessário ajuste de dose para pacientes trombocitopênicos com hepatite VHC crônica e insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh ≤ 6). Os doentes com hepatite VHC crónica e anemia aplástica grave com insuficiência hepática devem iniciar o eltrombopag com uma dose de 25 mg uma vez por dia (ver secção 5.2). Após o início do tratamento com eltrombopag em doentes com insuficiência hepática, deve ser observado um intervalo de 2 semanas antes do aumento da dose.
Há um risco aumentado de eventos adversos, incluindo descompensação hepática e eventos tromboembólicos, em pacientes trombocitopênicos com doença hepática crônica avançada tratados com eltrombopag em preparação para procedimentos invasivos ou em pacientes com hepatite VHC crônica em tratamento com terapia antiviral (ver seções 4.4 e 4.8).
Cidadãos idosos
Existem dados limitados sobre o uso de eltrombopag em pacientes com PTI com 65 anos ou mais e nenhuma experiência clínica em pacientes com PTI com mais de 85 anos. sujeitos com pelo menos 65 anos de idade e sujeitos mais jovens Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns sujeitos mais velhos não pode ser excluída (ver secção 5.2).
Existem dados limitados sobre a utilização de eltrombopag em doentes com hepatite crónica induzida pelo VHC e AAS com mais de 75 anos. Deve ter-se precaução nestes doentes (ver secção 4.4).
Pacientes do Leste Asiático
Em doentes de origem asiática (como chineses, japoneses, taiwaneses, coreanos ou tailandeses), incluindo aqueles com compromisso hepático, o eltrombopag deve ser iniciado com uma dose de 25 mg uma vez por dia (ver secção 5.2).
A contagem de plaquetas do paciente deve continuar a ser monitorada e devem ser seguidos os critérios padrão para outras modificações de dose.
População pediátrica
Revolade não é recomendado em crianças com menos de 1 ano de idade com PTI crônico devido a dados insuficientes de segurança e eficácia. A segurança e eficácia de eltrombopag em crianças e adolescentes (
Método de administração
Uso oral.
Os comprimidos devem ser tomados pelo menos duas horas antes ou quatro horas depois de qualquer produto, como antiácidos, laticínios (ou outros produtos alimentícios que contenham cálcio) ou suplementos minerais contendo cátions polivalentes (por exemplo, ferro, cálcio, magnésio, alumínio, selênio e zinco ) (consulte as seções 4.5 e 5.2).
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade ao eltrombopag ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Há um risco aumentado de reações adversas, incluindo descompensação hepática com risco de vida e eventos tromboembólicos, em pacientes com hepatite trombocitopênica induzida pelo VHC com doença hepática crônica avançada, definida por albumina baixa ≤ 35 g / l ou por um modelo para pontuação. Doença hepática (MELD) ≥ 10, quando tratado com eltrombopag em combinação com terapia à base de interferon. Além disso, os benefícios do tratamento em termos da proporção de pacientes que alcançaram resposta virológica sustentada (RVS) em comparação com o placebo foram modestos nesses pacientes (especialmente aqueles com albumina basal ≤ 35g / l) em comparação com o grupo geral.O tratamento com eltrombopag nestes doentes só deve ser iniciado por médicos com experiência no tratamento da hepatite VHC crónica avançada e apenas quando os riscos de trombocitopenia ou descontinuação da terapêutica antiviral requerem intervenção. Se o tratamento for considerado clinicamente indicado, é necessário um monitoramento cuidadoso desses pacientes.
Combinação com agentes antivirais de ação direta
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em combinação com agentes antivirais de ação direta aprovados para o tratamento da hepatite VHC crônica.
Risco de hepatotoxicidade
A administração de eltrombopag pode causar disfunção hepática e hepatotoxicidade grave, que pode ser fatal. Em ensaios clínicos controlados com eltrombopag na PTI crónica, foram observados aumentos na alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina (ver secção 4.8).
Essas alterações foram em sua maioria leves (Grau 1-2), reversíveis e não acompanhadas por sintomas clinicamente significativos que indicariam "função hepática prejudicada." Nos 3 estudos controlados por placebo em adultos com PTI crônica, 1 paciente do grupo placebo e 1 paciente do grupo eltrombopag tinha uma "anormalidade de Grau 4 nos parâmetros da função hepática. Em dois estudos controlados por placebo em pacientes pediátricos (com idades entre 1 e 17 anos) com PTI crônica, um valor de ALT ≥ 3 vezes o limite superior do normal ( x LSN) foi observado em 4,7% e 0% dos grupos eltrombopag e placebo, respectivamente.
Em 2 ensaios clínicos controlados em doentes com hepatite VHC crónica, ALT ou AST ≥ 3 vezes o limite superior do normal (LSN) foram notificados em 34% e 38% dos grupos eltrombopag e placebo, respetivamente. A maioria dos pacientes que receberam eltrombopag em combinação com peginterferon / ribavirina terá hiperbilirrubinemia indireta. No geral, bilirrubina total ≥ 1,5 vezes o LSN foi relatada em 76% e 50% dos grupos de eltrombopag e placebo, respectivamente.
A ALT, AST e a bilirrubina sérica devem ser medidas antes de iniciar o eltrombopag, a cada 2 semanas durante a fase de ajuste da dose e mensalmente após atingir uma dose estável.
O eltrombopag inibe a UDP glucorosil transferase (UGT) 1A1 e o polipeptídeo transportador de ânion orgânico (OATP) 1B1, o que pode causar hiperbilirrubinemia indireta. O fracionamento deve ser realizado se a bilirrubina estiver elevada. Anormalidades nos testes de função hepática sérica devem ser avaliadas por reteste em 3-5 dias Se as anormalidades forem confirmadas, os testes séricos de função hepática devem ser monitorados até que as anormalidades se resolvam, estabilizem ou retornem aos valores basais.
A administração de eltrombopag deve ser descontinuada se os níveis de ALT aumentarem (≥ 3 vezes o LSN em pacientes com função hepática normal, ou ≥ 3 vezes o valor basal ou> 5 vezes o LSN, o que for menor, em pacientes com aumento de transaminases no pré-tratamento) e são:
- progressivo, ou
- persiste por ≥ 4 semanas, ou
- são acompanhados por um aumento na bilirrubina direta, ou
- são acompanhados por sintomas clínicos de lesão hepática ou evidência de descompensação hepática.
É necessária precaução ao administrar eltrombopag a doentes com doença hepática. Deve ser utilizada uma dose inicial mais baixa de eltrombopag em doentes com PTI e SAA. É necessária monitorização cuidadosa quando administrado a doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.2).
Insuficiência hepática (uso com interferon)
Insuficiência hepática em pacientes com hepatite VHC crônica: O monitoramento é necessário em pacientes com níveis baixos de albumina (≤ 35 g / L) ou com pontuação MELD basal ≥ 10.
Pacientes com hepatite VHC crônica e cirrose podem correr risco de descompensação hepática ao receber terapia com interferon alfa. Em 2 ensaios clínicos controlados em pacientes trombocitopênicos com hepatite VHC crônica, descompensação hepática (ascite, encefalopatia hepática, hemorragia varicosa, peritonite bacteriana espontânea) foi relatada com mais frequência no braço do eltrombopag (11%) do que no braço do placebo (6%). Em pacientes com níveis baixos de albumina (≤ 35 g / L) ou pontuação MELD ≥ 10 no início do estudo, houve um risco três vezes maior de descompensação hepática e um risco aumentado de eventos adversos fatais em comparação com aqueles com doença hepática menos avançada. Além disso, os benefícios do tratamento em termos de taxa de obtenção de RVS em comparação com o placebo foram modestos nesses pacientes (especialmente aqueles com albumina basal ≤ 35g / l) em comparação com o grupo geral. O eltrombopag só deve ser administrado a estes doentes após consideração cuidadosa dos benefícios esperados versus os riscos. Pacientes com essas características devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de descompensação hepática. Deve ser feita referência ao respectivo Resumo das Características do Medicamento do Interferão para os critérios de descontinuação. O eltrombopag deve ser interrompido se a terapia antiviral for interrompida devido à descompensação hepática.
Complicações trombóticas / tromboembólicas
Em ensaios clínicos controlados em pacientes trombocitopênicos com hepatite VHC crônica recebendo terapia à base de interferon (n = 1439), 38 de 955 (4%) indivíduos tratados com eltrombopag e 6 de 484 (1%) indivíduos no grupo de placebo apresentaram eventos tromboembólicos (TEE). Os relatos de complicações trombóticas / tromboembólicas incluíram eventos venosos e arteriais. A maioria dos ETEs não eram graves e foram resolvidos no final do estudo. A trombose da veia porta foi o ETE mais comum em ambos os grupos de tratamento (2% em pacientes tratados com eltrombopag em comparação com os sinais e sintomas de ETE.
O risco de ETE aumentou em pacientes com doença hepática crônica (doença hepática crônica, CLD) tratado com 75 mg de eltrombopag uma vez por dia durante duas semanas em preparação para procedimentos invasivos.
Seis de 143 (4%) pacientes adultos com CLD recebendo eltrombopag experimentaram TEEs (todos envolvendo o sistema venoso portal) e dois dos 145 indivíduos (1%) no grupo de placebo experimentaram TEEs (um envolvendo o sistema venoso portal e um infarto do miocárdio) . Cinco dos 6 pacientes tratados com eltrombopag apresentaram complicações trombóticas com uma contagem de plaquetas> 200.000 / microlitro e dentro de 30 dias da última dose de eltrombopag. Eltrombopag não é indicado para o tratamento de trombocitopenia em pacientes com doença hepática crônica em preparação para procedimentos invasivos .
Em ensaios clínicos com eltrombopag na PTI, foram observados acontecimentos tromboembólicos com contagens de plaquetas baixas e normais. Deve-se ter cuidado ao administrar eltrombopag a pacientes com fatores de risco conhecidos para tromboembolismo, incluindo, mas não se limitando a fatores de risco hereditários (por exemplo, Fator V Leiden) ou adquiridos (por exemplo, deficiência de ATIII, síndrome de antifosfolipídeo), idade avançada, pacientes com períodos prolongados de imobilização , neoplasias, anticoncepcionais ou terapia de reposição hormonal, cirurgia / trauma, obesidade e tabagismo. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada de perto e a redução da dose ou descontinuação de eltrombopag deve ser considerada se a contagem de plaquetas exceder os níveis exigidos (ver secção 4.2). A relação risco-benefício deve ser considerada nos doentes em risco de eventos TEE de qualquer etiologia.
O eltrombopag não deve ser utilizado em doentes com PTI com insuficiência hepática (pontuação de Child-Pugh ≥ 5), a menos que o benefício esperado supere o risco identificado de trombose da veia porta. Quando o tratamento é considerado adequado, é necessária precaução ao administrar eltrombopag a doentes com insuficiência hepática (ver secções 4.2 e 4.8).
Sangramento após a interrupção do eltrombopag
É provável que a trombocitopenia volte a ocorrer após a descontinuação do tratamento com eltrombopag. Após a descontinuação do eltrombopag, a contagem de plaquetas retorna ao valor basal dentro de 2 semanas na maioria dos pacientes, o que aumenta o risco de sangramento e, em alguns casos, pode levar a sangramento. Este risco aumenta se o tratamento com eltrombopag for interrompido na presença de anticoagulantes e anti- Agentes plaquetários. Recomenda-se que o tratamento PTI seja retomado de acordo com as diretrizes atuais se o tratamento com eltrombopag for descontinuado. Além disso, o manejo médico pode incluir a interrupção da terapia anticoagulante e / ou anticoagulante. -plaquetas, reversão da anticoagulação ou suporte plaquetário. as contagens devem ser monitoradas semanalmente durante 4 semanas após a interrupção do eltrombopag.
Em ensaios clínicos na hepatite VHC crónica, foi notificada uma incidência mais elevada de hemorragia gástrica, incluindo casos graves e fatais, após a interrupção do peginterferão, ribavirina e eltrombopag.
Após a descontinuação da terapia, os pacientes devem ser monitorados quanto a quaisquer sinais ou sintomas de sangramento gástrico.
Formação de reticulina na medula óssea e risco de fibrose da medula óssea O eltrombopag pode aumentar o risco de desenvolvimento ou progressão das fibras de reticulina na medula óssea. Tal como acontece com outros agonistas dos recetores da trombopoietina (TPO-R), a relevância destas alterações ainda não foi estabelecida.
Antes de iniciar o eltrombopag, o esfregaço de sangue periférico deve ser cuidadosamente examinado para estabelecer o nível basal de anomalias morfológicas celulares. Após a identificação de uma dose estável de eltrombopag, uma contagem sanguínea completa com contagem diferencial de leucócitos deve ser realizada mensalmente. Se células imaturas ou displásicas forem observadas, esfregaço de sangue periférico deve ser examinado para novas anormalidades morfológicas (por exemplo, glóbulos vermelhos em lágrima (dacriócitos) e glóbulos brancos imaturos nucleados) ou piora ou citopenia. Se o paciente desenvolver anormalidades morfológicas novas ou piorar ou citopenia, o tratamento com eltrombopag deve ser interrompido e realizado Considere uma biópsia da medula óssea, incluindo avaliação para fibrose.
Progressão da síndrome mielodisplásica existente (SMD)
Os agonistas de TPO-R são fatores de crescimento que induzem a proliferação e diferenciação de células progenitoras trombopoéticas e a produção de plaquetas. O TPO-R é predominantemente expresso na superfície das células de linhagem mieloide. Para os agonistas de TPO-R, existe o risco de estimularem a progressão de hemopatias neoplásicas pré-existentes, como a síndrome mielodisplásica.
Em ensaios clínicos com um agonista de TPO-R em doentes com SMD, foram observados casos de aumentos transitórios nas contagens de células blásticas e foram notificados casos de progressão da doença de SMD para leucemia mieloide aguda (LMA).
O diagnóstico de PTI ou SAA em pacientes adultos e idosos deve ser confirmado excluindo outras patologias que apresentem trombocitopenia, em particular o diagnóstico de SMD deve ser excluído. A aspiração da medula óssea e a biópsia devem ser consideradas durante o curso da doença e do tratamento, principalmente em pacientes com mais de 60 anos de idade com sintomas sistêmicos ou sinais anormais, como aumento das células blásticas periféricas.
A eficácia e segurança de eltrombopag não foram estabelecidas para uso em outras condições trombocitopênicas, incluindo trombocitopenia induzida por quimioterapia ou SMD.
O eltrombopag não deve ser utilizado fora dos ensaios clínicos para o tratamento da trombocitopenia devido a SMD ou qualquer outra causa de trombocitopenia além das indicações autorizadas.
Anormalidades citogenéticas e progressão de MDS / AML em pacientes com AAS
Sabe-se que as anormalidades citogenéticas se desenvolvem em pacientes com AAS. Não se sabe se o eltrombopag aumenta o risco de anomalias citogenéticas em pacientes com AAS. No ensaio clínico de fase II em que o eltrombopag foi utilizado em AAS, a incidência de novas anomalias citogenéticas foi observada em 19% dos doentes [8/43 (dos quais 5 tinham anomalias no cromossoma 7)]. O tempo médio durante o estudo para o aparecimento de uma anormalidade citogenética foi de 2,9 meses.
Em ensaios clínicos com eltrombopag no AAS, 4% dos doentes (5/133) foram diagnosticados com SMD. O tempo médio até ao diagnóstico desde o início do tratamento com eltrombopag foi de três meses.
Para pacientes com SAA refratários ou fortemente pré-tratados e submetidos a terapia imunossupressora anterior, o exame de aspirado de medula óssea para citogenética é recomendado antes de iniciar o eltrombopag, em 3 meses de tratamento e a cada 6 meses depois disso. Em caso de detecção de novos. Anormalidades citogenéticas, deve ser considerado se é apropriado continuar o eltrombopag.
Alterações oculares
Foi observada catarata em estudos de toxicologia de eltrombopag em roedores (ver secção 5.3). Em ensaios clínicos controlados em doentes trombocitopénicos com hepatite VHC crónica a receber terapêutica com interferão (n = 1439), a progressão de uma catarata de base pré-existente ou o aparecimento de uma nova catarata foi reportada em 8% do grupo. Eltrombopag e em 5% de grupo placebo. Hemorragias retinais, principalmente de Grau 1 ou 2, foram relatadas em pacientes com hepatite VHC crônica recebendo interferon, ribavirina e eltrombopag (2% no grupo eltrombopag e 2% no grupo placebo). Hemorragias ocorreram na superfície do retina (pré-retiniana), sob a retina (sub-retiniana) ou dentro do tecido retiniano. Recomenda-se o monitoramento oftalmológico de rotina dos pacientes.
Extensão QT / QTc
Um estudo QTc em voluntários saudáveis com uma dose de 150 mg de eltrombopag por dia não mostrou um efeito clinicamente significativo na repolarização cardíaca. O prolongamento do intervalo QTc foi relatado em ensaios clínicos com pacientes PTI e pacientes trombocitopênicos com hepatite VHC crônica. O significado clínico destes casos de prolongamento do QTc é desconhecido.
Perda de resposta ao eltrombopag
A perda de resposta ou falha em manter a resposta plaquetária ao tratamento com eltrombopag dentro do intervalo terapêutico recomendado deve desencadear a pesquisa de fatores causais, incluindo um aumento na reticulina da medula óssea.
População pediátrica
Os avisos e precauções ITP mencionados acima também se aplicam à população pediátrica.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Efeitos do eltrombopag sobre outros medicamentos
Inibidores da HMG CoA redutase
Educação em vitro demonstraram que o eltrombopag não é um substrato do polipeptídeo transportador aniônico orgânico OATP1B1, mas é um inibidor desse transportador. Educação em vitro também mostraram que o eltrombopag é um substrato e um inibidor da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). A administração a 39 indivíduos adultos saudáveis de eltrombopag 75 mg uma vez ao dia por 5 dias com uma dose única de 10 mg de rosuvastatina, um substrato de OATP1B1 e BCRP, aumentou o C plasmático da rosuvastatina em 103% (intervalo de confiança de 90% [CI]: 82 %, 126%) e o AUC0-? 55% (90% CI: 42%, 69%). Também são esperadas interações com outros inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e sinvastatina. Quando coadministrado com eltrombopag, deve ser considerada uma redução na dose de estatinas e deve ser realizada uma monitorização cuidadosa das reações adversas das estatinas (ver secção 5.2).
Substratos OATP1B1 e BCRP
A administração concomitante de eltrombopag e substratos de OATP1B1 (por exemplo, metotrexato) e BCRP (por exemplo, topotecano e metotrexato) deve ser realizada com cautela (ver seção 5.2).
Substratos do citocromo P450
Em estudos que utilizaram microssomas hepáticos humanos, o eltrombopag (até 100 mcM) não mostrou inibição. em vitro das enzimas CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 e 4A9 / 11 e foi um inibidor de CYP2C8 e CYP2C9 medido usando paclitaxel e diclofenac como substratos de sonda. A administração de eltrombopag 75 mg uma vez por dia durante 7 dias a 24 indivíduos saudáveis do sexo masculino não inibiu ou induziu o metabolismo dos substratos da sonda para 1A2 (cafeína), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofeno) ou 3A4 (midazolam) no "humano. Não são esperadas interações clinicamente significativas quando o eltrombopag e os substratos do CYP450 são administrados concomitantemente (ver secção 5.2).
Inibidores de protease de HCV
Não é necessária modificação da dose quando o eltrombopag é coadministrado com telaprevir ou boceprevir.
A coadministração de uma dose única de eltrombopag 200 mg com telaprevir 750 mg a cada 8 horas não alterou a exposição plasmática do telaprevir.
A co-administração de uma dose única de 200 mg de eltrombopag com 800 mg de boceprevir a cada 8 horas não alterou a AUC plasmática (0-?) De boceprevir, mas aumentou a C em 20% e diminuiu a C em 32%. a diminuição da Cmin não foi estabelecida: recomenda-se uma monitorização clínica e laboratorial mais rigorosa para a supressão do VHC.
Efeitos de outros medicamentos no eltrombopag
Ciclosporina
Estudos in vitro demonstraram que o eltrombopag é um substrato e inibidor da BCRP. Foi observada uma redução na exposição ao eltrombopag com a coadministração de 200 mg e 600 mg de ciclosporina (inibidor de BCRP) (ver secção 5.2).A modificação da dose de eltrombopag durante o curso do tratamento é permitida com base na contagem de plaquetas do doente (ver secção 4.2). A contagem de plaquetas deve ser monitorizada pelo menos semanalmente durante 2 a 3 semanas quando eltrombopag é coadministrado com ciclosporina. Pode ser necessário aumentar a dose de eltrombopag com base nos resultados da contagem de plaquetas.
Cátions polivalentes (quelação)
Eltrombopag quela cátions polivalentes como ferro, cálcio, magnésio, alumínio, selênio e zinco. A administração de uma dose única de 75 mg de eltrombopag com um antiácido contendo um cátion polivalente (1524 mg de hidróxido de alumínio e 1425 mg de carbonato de magnésio) reduz AUC0-? eltrombopag plasmático até 70% (90% CI: 64%, 76%) e Cmax até 70% (90% CI: 62%, 76%).
O eltrombopag deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou 4 horas após qualquer produto do tipo antiácido, lacticínios ou suplemento mineral contendo catiões polivalentes para evitar uma redução significativa na absorção do eltrombopag devido à quelação (ver secções 4.2 e 5.2).
Interação com comida
A administração de comprimidos ou pó de eltrombopag para suspensão oral com uma refeição rica em cálcio (por exemplo, uma refeição que incluía produtos lácteos) reduziu significativamente a AUC0-? e Cmax plasmático de eltrombopag. Por outro lado, a administração de eltrombopag 2 horas antes ou 4 horas após uma refeição com alto teor de cálcio ou alimentos com baixo teor de cálcio [
Lopinavir / ritonavir
A administração concomitante de eltrombopag com lopinavir / ritonavir pode causar uma redução na concentração de eltrombopag. Um estudo em 40 voluntários saudáveis demonstrou que a administração concomitante de uma dose única de 100 mg de eltrombopag com uma dose repetida de 400/100 mg de lopinavir / ritonavir duas vezes ao dia resultou numa redução da AUC (0-?) Do eltrombopag de 17% (90 % CI: 6,6%; 26,6%). Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar eltrombopag concomitantemente com lopinavir / ritonavir. A contagem de plaquetas deve ser monitorada de perto para garantir o manejo clínico adequado da dose de eltrombopag quando a terapia com lopinavir / ritonavir é iniciada ou descontinuada.
Inibidores e indutores de CYP1A2 e CYP2C8
O eltrombopag é metabolizado por múltiplas vias, incluindo CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 e UGT1A3 (ver secção 5.2). É improvável que os medicamentos que inibem ou induzam uma única enzima afetem significativamente as concentrações plasmáticas de eltrombopag; enquanto os medicamentos que inibem ou induzem várias enzimas têm o potencial de aumentar (por exemplo, fluvoxamina) ou diminuir (por exemplo, rifampicina) as concentrações de eltrombopag.
Inibidores de protease de HCV
Os resultados de um estudo farmacocinético de interação medicamentosa mostram que a coadministração de doses repetidas de boceprevir 800 mg a cada 8 horas ou telaprevir 750 mg a cada 8 horas com uma dose única de eltrombopag 200 mg não alterou a exposição plasmática do eltrombopag. níveis clinicamente significativos.
Medicamentos para o tratamento de ITP
Os medicamentos usados em ensaios clínicos no tratamento da PTI em combinação com eltrombopag incluíram corticosteroides, danazol e / ou azatioprina, imunoglobulina intravenosa (IVIG) e imunoglobulina anti-D. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada quando o eltrombopag é administrado em combinação com outros medicamentos para o tratamento da PTI, para evitar que a contagem de plaquetas esteja fora do intervalo recomendado (ver secção 4.2).
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não existem dados ou existem dados limitados sobre a utilização de eltrombopag em mulheres grávidas Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido.
Revolade não é recomendado durante a gravidez.
Mulheres em idade fértil / contracepção em homens e mulheres
Revolade não é recomendado para mulheres com potencial para engravidar que não usam contraceptivos.
Hora da alimentação
Não se sabe se o eltrombopag / seus metabólitos são excretados no leite humano. Estudos em animais demonstraram que o eltrombopag é provavelmente excretado no leite (ver secção 5.3); portanto, não pode ser excluído um risco para o lactente. Deve ser tomada uma decisão quanto à descontinuação da amamentação ou continuação / abstenção da terapêutica com Revolade, avaliando o benefício da amamentação para o bebê e o benefício da terapia para a mulher.
Fertilidade
A fertilidade não foi afetada em ratos machos e fêmeas em exposições comparáveis às dos humanos.No entanto, não se pode excluir um risco para os humanos (ver secção 5.3).
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
O eltrombopag tem uma influência negligenciável na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. O estado clínico do doente e o perfil de reacções adversas do eltrombopag, incluindo tonturas e falta de atenção, devem ser tidos em consideração quando se considera a capacidade do doente para realizar tarefas que requerem julgamento, competências motoras e cognitivas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Em 4 ensaios clínicos controlados e 2 não controlados, 530 doentes adultos com PTI crónica foram tratados com eltrombopag%. A duração média da exposição ao eltrombopag foi de 260 dias.As reações adversas graves mais importantes foram hepatotoxicidade e acontecimentos trombóticos / tromboembólicos. As reações adversas mais comuns que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes incluíram: dor de cabeça, anemia, diminuição do apetite, insônia, tosse, náusea, diarreia, alopecia, prurido, mialgia, febre, fadiga, doença semelhante à gripe, astenia, calafrios e edema periférico.
Em 2 ensaios clínicos controlados, 171 doentes pediátricos com PTI crónica foram tratados com eltrombopag. A duração mediana da exposição foi de 171 dias.O perfil de reações adversas foi comparável ao observado em adultos com algumas reações adversas adicionais, assinaladas com? Na tabela seguinte.
As reações adversas mais comuns em pacientes pediátricos com 1 ano de idade ou mais com PTI (≥ 3% e maior que o placebo) foram infecções graves do trato respiratório, nasofaringite, tosse, diarreia, pirexia, rinite, dor abdominal, dor orofaríngea, dor nos dentes, erupção cutânea, aumento de AST e rinorréia.
Em 2 ensaios clínicos controlados, 955 pacientes trombocitopênicos com infecção por HCV foram tratados com eltrombopag. A duração média da exposição foi de 183 dias. As reações adversas graves mais importantes identificadas foram hepatotoxicidade e acontecimentos trombóticos / tromboembólicos. As reações adversas mais comuns que ocorreram em pelo menos 10% dos doentes incluíram: cefaleia, anemia, diminuição do apetite, insónia, tosse , náusea, diarreia, alopecia, prurido, mialgia, febre, fadiga, doença semelhante à gripe, astenia, calafrios e edema periférico.
A segurança do eltrombopag na anemia aplástica grave foi avaliada em um estudo clínico aberto de braço único (N = 43) em que 12 pacientes (28%) foram tratados por> 6 meses e 9 pacientes (21%) foram tratados por > 1 ano. As reações adversas graves mais importantes foram neutropenia febril e sepse / infecções. As reações adversas mais comuns que ocorreram (em pelo menos 10% dos pacientes) incluíram: dor de cabeça, tontura, insônia, tosse, falta de ar, dor orofaríngea, rinorréia , náusea, diarreia, dor abdominal, aumento das transaminases, hematomas, artralgia, espasmos musculares, dor nos membros, fadiga, neutropenia febril e pirexia.
Lista de reações adversas
As reações adversas em estudos de PTI de adultos (N = 550), estudos de PTI pediátricos (N = 107) e estudos de infecção por HCV (N = 955), estudos de AOS (N = 43) e notificações pós-comercialização estão listadas abaixo por classe de sistema de órgãos MedDRA e frequência .
Muito comum (≥ 1/10)
Comum (≥ 1/100 a
Incomum (≥ 1 / 1.000 a
Raro (≥ 1 / 10.000 a
Muito raro (
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
População do ensaio clínico em ITP
Infecções e infestações
Muito comum
Nasofaringite?, infecções do trato respiratório superior?
comum
Rinite?
Incomum
Faringite, infecções do trato urinário, gripe, herpes oral, pneumonia, sinusite, amigdalite, infecções do trato respiratório, gengivite, infecção da pele
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)
Incomum
Tumor do trato retossigmóide
Doenças do sistema sanguíneo e linfático
Incomum
Anemia, anisocitose, eosinofilia, anemia hemolítica, leucocitose, mielocitose, trombocitopenia, aumento da hemoglobina, aumento da contagem de neutrófilos de banda, diminuição da hemoglobina, presença de mielócitos, aumento da contagem de plaquetas, diminuição da contagem de leucócitos.
Distúrbios do sistema imunológico
Incomum
Hipersensibilidade
Doenças do metabolismo e nutrição
Incomum
Anorexia, hipocalemia, diminuição do apetite, gota, hipocalcemia, aumento do ácido úrico no sangue
Distúrbios psiquiátricos
Incomum
Distúrbios do sono, depressão, apatia, alterações de humor, choro fácil
Doenças do sistema nervoso
comum
Parestesias
Incomum
Hipoestesia, sonolência, enxaqueca, tremores, distúrbios do equilíbrio, disestesia, hemiparesia, enxaqueca com aura, neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, distúrbios da fala, neuropatia tóxica, cefaleia vascular
Desordens oculares
comum
Olho seco
Incomum
Visão turva, opacidade lenticular, astigmatismo, catarata cortical, dor nos olhos, lacrimejamento aumentado, hemorragia retinal, epiteliopatia pigmentar da retina, acuidade visual diminuída, deficiência visual, anormalidades no teste de acuidade visual, blefarite e ceratoconjuntivite seca
Doenças do ouvido e do labirinto
Incomum
Dor de ouvido, tontura
Patologias cardíacas
Incomum
Taquicardia, infarto agudo do miocárdio, distúrbios cardiovasculares, cianose, taquicardia sinusal, prolongamento QT do eletrocardiograma
Patologias vasculares
Incomum
Trombose venosa profunda, embolia, rubor, tromboflebite superficial, vermelhidão, hematoma
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
comum
Tosse?, Dor orofaríngea?, Rinorreia?
Incomum
Embolia pulmonar, infarto pulmonar, desconforto nasal, bolhas na orofaringe, dor na orofaringe, distúrbio sinusal, síndrome da apnéia do sono
Problemas gastrointestinais
comum
Náusea, diarreia *, ulcerações na boca, dor de dente?
* Muito comum em pacientes pediátricos de PTI
Incomum
Boca seca, vômito, dor abdominal, glossodínia, sangramento na boca, tensão abdominal, fezes descoloridas, flatulência, intoxicação alimentar, movimentos abdominais frequentes, hematêmese, desconforto na boca
Doenças hepatobiliares
comum
Alanina aminotransferase * aumentada, aspartato aminotransferase * aumentada, hiperbilirrubinemia, anormalidades da função hepática
Incomum
Colestase, lesão hepática, hepatite, lesão hepática induzida por drogas
* A elevação da alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase pode ocorrer simultaneamente, embora em uma frequência mais baixa.
Doenças do tecido cutâneo e subcutâneo
comum
Erupção cutânea, alopecia
Incomum Hiperidrose, coceira generalizada, urticária, dermatose, petéquias, suores frios, eritema, melanose, distúrbios da pigmentação, descoloração da pele, descamação da pele
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
comum
Mialgia, espasmos musculares, dor musculoesquelética, dor óssea, dor nas costas
Incomum
Fraqueza muscular
Doenças renais e urinárias
Incomum
Insuficiência renal, leucocitúria, nefrite lupóide, noctúria, proteinúria, aumento da uréia no sangue, aumento da creatinina no sangue, aumento da relação proteína / creatinina
Doenças do aparelho reprodutor e da mama
comum
Menorragia
Perturbações gerais e condições no local de administração
comum
Pirexia?
Incomum
Dor no peito, sensação de calor, sangramento no local da injeção parenteral, astenia, sensação de nervosismo, inflamação da ferida, mal-estar, pirexia, sensação de corpo estranho
Testes de diagnóstico
Incomum
Aumento da albumina do sangue, aumento da fosfatase alcalina do sangue, aumento da proteína total, diminuição da albumina do sangue, aumento do pH urinário
Lesões, envenenamento e complicações do procedimento
Incomum
Queimadura de sol
? Reações adversas adicionais observadas em estudos de população pediátrica (1 a 17 anos)
População de ensaio clínico infectada com VHC (em combinação com terapia antiviral com interferon e ribavirina)
Infecções e infestações
comum
Infecções do trato urinário, infecções do trato respiratório superior, bronquite, nasofaringite, gripe, herpes oral, gastroenterite, faringite.
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)
comum
Tumor maligno do fígado
Doenças do sistema sanguíneo e linfático
Muito comum
Anemia
comum linfocitopenia, anemia hemolítica
Doenças do metabolismo e nutrição
Muito comum
Apetite diminuído
comum
Hiperglicemia, perda de peso anormal
Distúrbios psiquiátricos
Muito comum
Insônia
comum
Depressão, ansiedade, distúrbios do sono, confusão, agitação
Doenças do sistema nervoso
Muito comum
Dor de cabeça
comum
Tontura, distúrbio de atenção, disgeusia, encefalopatia hepática, letargia, distúrbios de memória, parestesia
Desordens oculares
comum
Catarata, exsudatos retinais, olho seco, icterícia escleral, hemorragia retiniana
Doenças do ouvido e do labirinto
comum
Tontura
Patologias cardíacas
comum
Palpitações
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito comum
Tosse
comum
Dispneia, dor orofaríngea, dispneia aos esforços, tosse produtiva
Problemas gastrointestinais
Muito comum
Náusea, diarreia
comum
Vômito, ascite, dor abdominal, dor abdominal superior, dispepsia, boca seca, constipação, distensão abdominal, dor de dente, estomatite, doença do refluxo esofágico, hemorróidas, desconforto abdominal, gastrite, varizes esofágicas, estomatite aftosa, varizes esofágicas
Doenças hepatobiliares
comum
Hiperbilirrubinemia, icterícia, trombose da veia porta, insuficiência hepática, lesão hepática induzida por drogas
Doenças do tecido cutâneo e subcutâneo
Muito comum
Coceira, alopecia
comum
Erupção cutânea, pele seca, eczema, erupção cutânea pruriginosa, eritema, hiperidrose, coceira generalizada, suores noturnos, lesões cutâneas
Incomum
Descoloração da pele, hiperpigmentação da pele
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito comum
Mialgia
comum
Artralgia, espasmos musculares, dor nas costas, dor nas extremidades, dor musculoesquelética, dor nos ossos
Doenças renais e urinárias
Incomum
Disúria
Perturbações gerais e condições no local de administração
Muito comum
Pirexia, fadiga, doença semelhante à gripe, astenia, calafrios, edema periférico
comum
Irritabilidade, dor, mal-estar, reações no local da injeção, dor torácica não cardíaca, edema, erupção cutânea no local da injeção, desconforto no peito, prurido no local da injeção
Testes de diagnóstico
comum
A bilirrubina sangüínea aumentou, o peso diminuiu, a contagem de leucócitos diminuiu, a hemoglobina diminuiu, a contagem de neutrófilos diminuiu, a razão internacional normalizada (INR) aumentou, o tempo de tromboplastina parcial ativada foi prolongado, a glicose sangüínea aumentada, a redução da albumina sangüínea, o prolongamento QT no eletrocardiograma
População do estudo clínico em AAS
Doenças do sistema sanguíneo e linfático
comum
Neutropenia, infarto esplênico
Doenças do metabolismo e nutrição
comum
Sobrecarga de ferro, perda de apetite, hipoglicemia, aumento do apetite
Distúrbios psiquiátricos
Muito comum
Insônia
comum
Ansiedade depressão
Doenças do sistema nervoso
Muito comum
Dor de cabeça, tontura
comum
Síncope
Desordens oculares
comum
Olho seco, coceira nos olhos, catarata, icterícia ocular, visão turva, deficiência visual, moscas volantes
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito comum
Tosse, dispneia, dor de orofaringe, rinorreia
comum
Epistaxe
Problemas gastrointestinais
Muito comum
Dor abdominal, diarreia, náusea
comum
Sangramento gengival, bolhas na mucosa oral, dor oral, vômito, desconforto abdominal, dor abdominal, constipação, distensão abdominal, disfagia, fezes descoloridas, língua inchada, distúrbios da motilidade intestinal, flatulência
Doenças hepatobiliares
Muito comum
Transaminases aumentadas
comum
Aumento da bilirrubina sanguínea (hiperbilirrubinemia), icterícia
Não conhecido
Lesão hepática induzida por drogas *
* Casos de lesão hepática induzida por drogas foram relatados em pacientes com ITP e HCV
Doenças do tecido cutâneo e subcutâneo
Muito comum
Hematomas
comum
Petéquias, erupção cutânea, coceira, urticária, lesões cutâneas, erupção macular
Incomum
Descoloração da pele, hiperpigmentação da pele
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito comum
Artralgia, espasmos musculares, dor nas extremidades
comum
Dor nas costas, mialgia, dor nos ossos
Doenças renais e urinárias
comum
Cromatúria
Perturbações gerais e condições no local de administração
Muito comum
Fadiga, neutropenia febril, pirexia
comum
Astenia, edema periférico, calafrios, mal-estar
Testes de diagnóstico
comum
Aumento da creatinina fosfoquinase no sangue
Descrição das reações adversas selecionadas
Eventos trombóticos / tromboembólicos (TEE)
Em 3 ensaios clínicos controlados e 2 não controlados, entre pacientes adultos com PTI crônica recebendo eltrombopag (n = 446), 17 indivíduos experimentaram um total de 19 eventos tromboembólicos, que incluíram (em ordem decrescente de frequência) trombose venosa profunda (n = 6) , embolia pulmonar (n = 6), enfarte agudo do miocárdio (n = 2), enfarte cerebral (n = 2), embolia (n = 1) (ver secção 4.4).
Em um estudo controlado por placebo (n = 288, população de segurança), após 2 semanas de tratamento em preparação para procedimentos invasivos, 6 de 143 (4%) pacientes adultos com doença hepática crônica recebendo eltrombopag experimentaram 7 ETEs do sistema venoso portal e 2 de 145 indivíduos (1%) no grupo de placebo tiveram 3 ETEs. Cinco dos 6 pacientes tratados com eltrombopag apresentaram ETEs com contagem de plaquetas> 200.000 / μl.
Não foram identificados fatores de risco específicos nos indivíduos que tiveram ETE, exceto para uma contagem de plaquetas ≥ 200.000 / microlitro (ver secção 4.4).
Em estudos controlados em pacientes trombocitopênicos infectados com VHC (n = 1439), 38 de 955 (4%) indivíduos tratados com eltrombopag tiveram TEEs e 6 de 484 indivíduos (1%) no grupo de placebo tiveram TEEs. A trombose da veia porta foi o ETE mais comum em ambos os grupos de tratamento (2% em pacientes tratados com eltrombopag contra
Insuficiência hepática (uso com interferon)
Pacientes com hepatite VHC crônica com cirrose podem estar em risco de descompensação hepática ao receber terapia com interferon alfa. Em 2 ensaios clínicos controlados em pacientes trombocitopênicos com infecção por HCV, descompensação hepática (ascite, encefalopatia hepática, hemorragia varicosa, peritonite bacteriana espontânea) foi relatada com mais frequência no braço do eltrombopag (11%) do que no braço do placebo (6%). Em pacientes com níveis baixos de albumina (≤ 35 g / L) ou pontuação MELD ≥ 10 no início do estudo, houve um risco três vezes maior de descompensação hepática e um risco aumentado de evento adverso fatal em comparação com aqueles com menos doença hepática. O eltrombopag só deve ser administrado a esses pacientes após consideração cuidadosa dos benefícios esperados versus os riscos. Os doentes com estas características devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de descompensação hepática (ver secção 4.4).
Trombocitopenia após interrupção do tratamento
Nos 3 ensaios clínicos controlados com ITP, foram observadas diminuições transitórias nas contagens de plaquetas para abaixo dos níveis basais após a descontinuação do tratamento em 8% do grupo do eltrombopag e 8% do grupo do placebo, respetivamente (ver secção 4.4).
Reticulina aumentada na medula óssea
Dentro do programa, nenhum doente apresentou evidência de anomalias da medula óssea clinicamente relevantes ou sinais clínicos indicativos de disfunção da medula óssea.Num pequeno número de doentes com PTI, o tratamento com eltrombopag foi descontinuado devido à reticulina medular óssea (ver secção 4.4).
Anomalias citogenéticas
No estudo clínico aberto e de braço único em AAS, os pacientes foram submetidos a aspirados de medula óssea para avaliação de anormalidades citogenéticas. Uma nova anormalidade citogenética foi relatada em oito (19%) pacientes, incluindo 5 pacientes nos quais foi encontrada uma alteração no cromossomo 7. Nos dois estudos em andamento (ELT116826 e ELT116643), anormalidades citogenéticas foram encontradas em 4/28 (14%) e 4/62 (6%) sujeitos, respectivamente.
Neoplasias hematológicas
Em três (7%) pacientes no estudo clínico AAS aberto, de braço único, MDS foi diagnosticado após o tratamento com eltrombopag, nos dois estudos em andamento (ELT116826 e ELT116643), MDS ou AML foi diagnosticado em 1/28 (4 %) e 1/62 (2%) sujeitos em cada estudo.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas que ocorram após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento.Os profissionais de saúde são convidados a notificar quaisquer suspeitas de reações adversas através da Agência Italiana de Medicamentos. , site: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdose
Em caso de sobredosagem, a contagem de plaquetas pode aumentar excessivamente e originar complicações trombóticas / tromboembólicas. Em caso de sobredosagem, deve ser considerada a administração oral de uma preparação contendo um catião metálico, como preparações de cálcio, alumínio ou magnésio, para quelar eltrombopag e, assim, limitar a sua absorção. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada de perto. Tratamento com eltrombopag deve ser reiniciado de acordo com a posologia e recomendações de administração (ver secção 4.2).
Em ensaios clínicos, houve um relato de sobredosagem em que o sujeito ingeriu 5000 mg de eltrombopag. As reações adversas relatadas incluíram erupção cutânea leve, bradicardia transitória, elevação de ALT e AST e fadiga. As enzimas hepáticas medidas entre os dias 2 e 18 após a ingestão tiveram um pico em AST em 1,6 vezes l "ULN, e ALT em 3,9 vezes l" ULN, e bilirrubina total em 2,4 vezes l. "LSN. A contagem de plaquetas foi de 672.000 / μl no dia 18 após a ingestão e a contagem máxima de plaquetas foi de 929.000 / μl. Todos os eventos foram resolvidos sem sequelas após o tratamento.
Uma vez que o eltrombopag não é significativamente excretado por via renal e se liga fortemente às proteínas plasmáticas, não se espera que a hemodiálise seja um método eficaz para aumentar a eliminação do eltrombopag.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, outros hemostáticos sistémicos.
Código ATC: B02BX 05.
Mecanismo de ação
A trombopoietina (TPO) é a principal citocina envolvida na regulação da megacaripoiese e na produção de plaquetas, e é o ligante endógeno do receptor TPO (TPO-R). O eltrombopag interage com o domínio transmembranar do TPO-R humano e inicia a cascata de sinal semelhante, mas não idêntica à do TPO endógeno, induzindo a proliferação e diferenciação das células progenitoras da medula óssea.
Eficácia clínica e segurança
Estudos em trombocitopenia crônica autoimune (idiopática) (ITP)
Dois estudos de Fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, RAISE (TRA102537) e TRA100773B e dois estudos abertos, REPEAT (TRA108057) e EXTEND (TRA105325) avaliaram a segurança e eficácia de eltrombopag em pacientes adultos com tratamento prévio ITP crônica.
No geral, o eltrombopag foi administrado a 277 pacientes com PTI por pelo menos 6 meses e a 202 pacientes por pelo menos 1 ano.
Estudos duplo-cegos controlados por placebo
RAISE: 197 pacientes com PTI foram randomizados em uma proporção de 2: 1 para eltrombopag (n = 135) e placebo (n = 62), e a randomização foi estratificada por esplenectomia, uso inicial para TPI e contagem de plaquetas basal. A dose de eltrombopag foi ajustado durante o período de tratamento de 6 meses com base na contagem de plaquetas individual. Todos os pacientes começaram com eltrombopag 50 mg. Dia 29 ao final do tratamento, a partir do dia 15 28% dos pacientes tratados com eltrombopag foram mantidos em ≤ 25 mg e 29 a 53% recebeu 75 mg.
Além disso, os pacientes podem diminuir progressivamente os medicamentos PTI concomitantes e receber tratamentos de resgate, conforme orientado pelas diretrizes de tratamento locais. Mais da metade de todos os pacientes em cada grupo de tratamento tinha ≥ 3 terapias ITP anteriores e 36% tinham esplenectomia anterior.
A mediana da contagem de plaquetas basal foi de 16.000 / μl para ambos os grupos de tratamento e no grupo de eltrombopag permaneceu acima de 50.000 / μl em todas as visitas durante a terapia, começando no dia 15; no entanto, a contagem mediana de plaquetas no grupo placebo permaneceu
A resposta da contagem de plaquetas entre 50.000-400.000 / μl na ausência de tratamento de resgate foi alcançada por um número significativamente maior de pacientes no grupo de eltrombopag durante o período de tratamento de 6 meses, p
Tabela 4: Resultados de eficácia secundária do estudo RAISE
um modelo de regressão logística ajustado para variáveis de estratificação aleatórias
b 21 de 63 (33%) doentes tratados com eltrombopag que estavam a tomar um medicamento PTI básico descontinuaram definitivamente todos os medicamentos PTI básicos.
No início do estudo, mais de 70% dos pacientes com PTI em cada grupo de tratamento relataram sangramento de qualquer tipo (OMS Grau 1-4) e mais de 20% relataram sangramento clinicamente significativo (OMS Grau 2-4), respectivamente. A proporção de pacientes tratados com eltrombopag com sangramento de qualquer tipo (Graus 1-4) e sangramento clinicamente significativo (Graus 2-4) diminuiu desde a linha de base em aproximadamente 50% do Dia 15 ao final do tratamento ao longo do período de 6 meses de tratamento .
TRA100773B: L "ponto final a eficácia primária foi a proporção de respondentes, definidos como pacientes com PTI que tiveram um aumento na contagem de plaquetas para ≥ 50.000 / μl no dia 43 de um valor basal de 200.000 / μl foram considerados respondentes, aqueles que descontinuaram por qualquer outro motivo foram considerados não respondentes independentemente da contagem de plaquetas. Um total de 114 pacientes com PTI crônica previamente tratada foram randomizados 2: 1 para eltrombopag (n = 76) e placebo (n = 38).
Tabela 5: Resultados de eficácia do estudo TRA100773B
a - Modelo de regressão logística ajustado para variáveis de estratificação aleatórias
Tanto no RAISE quanto no TRA100773B, a resposta ao eltrombopag em comparação ao placebo foi semelhante, independentemente do medicamento PTI em uso, esplenectomia e contagem de plaquetas basal (≤ 15.000 / μl,> 15.000 / μl) na randomização.
Nos estudos RAISE e TRA100773B no subgrupo de pacientes com PTI com contagem de plaquetas basal ≤ 15.000 / μl, o nível necessário (> 50.000 / μl) da contagem mediana de plaquetas não foi alcançado, embora em ambos os estudos 43% desses pacientes tratados com eltrombopag eles respondeu no final do período de tratamento de 6 semanas. Além disso, no estudo RAISE, 42% dos pacientes com contagens de plaquetas basais ≤ 15.000 / μl tratados com eltrombopag responderam no final do período de tratamento de 6 meses. Quarenta e dois a 60% dos pacientes tratados com eltrombopag no estudo RAISE receberam 75 mg do Dia 29 até o final do tratamento.
Um estudo aberto de dose repetida (3 ciclos de 6 semanas de tratamento, intercalados com 4 semanas sem tratamento) mostrou que o uso episódico com vários ciclos de eltrombopag não resultou em redução da resposta.
O eltrombopag foi administrado a 302 pacientes com PTI no estudo de continuação aberto EXTEND (TRA105325), 218 completaram 1 ano, 180 completaram 2 anos, 107 completaram 3 anos, 75 completaram 4 anos, 34 completaram 5 anos e 18 completaram 6 anos. A contagem média de plaquetas no início do estudo era de 19.000 / μl antes da administração de eltrombopag. As contagens medianas de plaquetas em 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 anos de estudo foram 85.000 / microlitro, 85.000 / microlitro, 105.000 / microlitro, 64.000 / microlitro, 75.000 / microlitro, 119.000 / microlitro e 76.000 / microlitro microlitro, respectivamente.
Não foram realizados estudos clínicos comparando o eltrombopag com outras opções terapêuticas (por exemplo, esplenectomia). A segurança a longo prazo do eltrombopag deve ser considerada antes do início do tratamento.
População pediátrica (com idades entre 1-17 anos)
A segurança e eficácia do eltrombopag em indivíduos pediátricos foram avaliadas em dois estudos. TRA115450 (PETIT2): O desfecho primário foi a resposta sustentada, definida como a proporção de indivíduos tratados com eltrombopag, em comparação com placebo, que alcançaram contagens de plaquetas ≥50.000 / mcl por pelo menos 6 de 8 semanas (na ausência de terapia de resgate), entre as semanas 5 e 12 durante o período duplo-cego randomizado. Indivíduos que foram diagnosticados com PTI crônica por pelo menos 1 ano e que eram refratários ou tiveram recidiva a pelo menos uma terapia de PTI anterior ou incapazes de continuar outros tratamentos de PTI por uma razão e tinham uma contagem de plaquetas
No geral, uma porcentagem significativamente maior de indivíduos no grupo eltrombopag (40%) atingiu o desfecho primário (Odds Ratio: 18,0 [IC 95%: 2,3, 140,9] p
Tabela 6: Taxas de resposta plaquetária sustentada por coorte de idade em pacientes pediátricos com PTI crônica
Estatisticamente, menos indivíduos tratados com eltrombopag necessitaram de tratamento de resgate durante o período randomizado do que indivíduos tratados com placebo (19% [12/63] vs 24% [7/29], p = 0,032).
No início do estudo, 71% dos indivíduos no grupo eltrombopag e 69% no grupo placebo relataram sangramento (OMS Graus 1-4). Na semana 12, a proporção de indivíduos tratados com eltrombopag que relataram sangramento foi reduzida à metade em relação ao valor basal (36%). Em comparação, na semana 12, 55% dos indivíduos tratados com placebo não relataram sangramento.
Os indivíduos foram autorizados a reduzir ou descontinuar a terapia ITP de base apenas durante a fase de rótulo aberto do estudo, e 53% (8/15) dos indivíduos foram capazes de reduzir (n = 1) ou descontinuar (n = 7) a terapia básica para PTI, principalmente corticosteroides, sem necessidade de terapia de resgate.
TRA108062 (PETIT): O desfecho primário foi a porcentagem de indivíduos que alcançaram contagens de plaquetas ≥50.000 / mcl pelo menos uma vez entre as semanas 1 e 6 do período randomizado. Os indivíduos eram refratários ou tiveram recidiva a pelo menos uma terapia de PTI anterior e com plaquetas
No geral, uma porcentagem significativamente maior de indivíduos no grupo eltrombopag (62%) atingiu o desfecho primário (Odds Ratio: 4,3 [IC 95%: 1,4, 13,3] p = 0,011).
A resposta sustentada foi observada em 50% dos entrevistados iniciais em 20 de 24 semanas no estudo PETIT 2 e 15 de 24 semanas no estudo PETIT.
Estudos em trombocitopenia associada à hepatite VHC crônica
A eficácia e segurança do eltrombopag para o tratamento da trombocitopenia em pacientes infectados com VHC foram avaliadas em dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. ENABLE 1 usou peginterferon alfa-2a mais ribavirina para tratamento antiviral e ENABLE 2 usou peginterferon alfa- 2b mais ribavirina. Os pacientes não receberam agentes antivirais de ação direta. Em ambos os estudos, foram inscritos pacientes com contagem de plaquetas rastreada (
As características da doença no início do estudo foram semelhantes em ambos os estudos e consistentes com a população de pacientes infectados com VHC com cirrose compensada. A maioria dos pacientes apresentava genótipo 1 do HCV (64%) e fibrose em ponte / cirrose. Trinta e um por cento dos pacientes haviam sido tratados anteriormente com terapias para infecção por HCV, principalmente interferon peguilado mais ribavirina. A contagem média de plaquetas no início do estudo era 59.500 / μl em ambos os grupos de tratamento: 0,8%, 28% e 72% dos pacientes recrutados tinham plaquetas conta
Os estudos consistiram em duas fases - uma fase de pré-tratamento antiviral e uma fase de tratamento antiviral. Na fase de pré-tratamento antiviral, os indivíduos receberam eltrombopag aberto para aumentar a contagem de plaquetas para ≥ 90.000 / mcl para ENABLE 1 e ≥ 100.000 / mcl para ENABLE 2. Tempo médio para atingir a meta de contagem de plaquetas ≥ 90.000 / mcl (ENABLE 1 ) ou ≥ 100.000 / mcl (ENABLE 2) foi de 2 semanas.
EU"ponto final a eficácia primária para ambos os estudos foi a resposta virológica sustentada (sustentado resposta virológica, RVS), definida como a porcentagem de pacientes com infecção por HCV com RNA de HCV indetectável em 24 semanas após a conclusão do período de tratamento planejado.
Em ambos os estudos de infecção por HCV, uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com eltrombopag (n = 201, 21%) alcançou RVS em comparação com aqueles tratados com placebo (n = 65, 13%) (ver Tabela 7). A melhora na proporção de pacientes que alcançaram RVS foi consistente em todos os subgrupos nos estratos de randomização (contagem de plaquetas basal (vs.> 50.000), carga viral (vs. ≥ 800.000 UI / mL) e genótipo (2/3 vs. 1/4/6).
Tabela 7: Resposta virológica de pacientes com infecção por HCV em ENABLE 1 e ENABLE 2
um Eltrombopag administrado em combinação com peginterferão alfa-2a (180 μg uma vez por semana durante 48 semanas para genótipos 1/4/6; durante 24 semanas para genótipos 2/3) mais ribavirina (a partir de 800
a 1200 mg por dia em 2 doses divididas por via oral)
b Eltrombopag administrado em combinação com peginterferon alfa-2b (1,5 mcg / kg uma vez por semana por 48 semanas para o genótipo 1/4/6; por 24 semanas para o genótipo 2/3) mais ribavirina (800 a 1400 mg por via oral em 2 doses divididas)
c A contagem de plaquetas alvo era ≥ 90.000 / mcl para ENABLE 1 e ≥ 100.000 / mcl para ENABLE 2. Para ENABLE 1, 682 pacientes foram randomizados para a fase de tratamento antiviral; no entanto, 2 indivíduos retiraram seu consentimento antes de receber terapia antiviral.
valor d p versus placebo
e 64% dos indivíduos que participaram do estudo ENABLE 1 e ENABLE 2 tinham genótipo 1
f Post-hoc análises
Outras observações secundárias dos estudos incluíram o seguinte: Significativamente menos pacientes tratados com eltrombopag interromperam prematuramente a terapia antiviral em comparação com aqueles tratados com placebo (45% vs. 60%, p = versus 27%). O tratamento com eltrombopag atrasou e diminuiu o número de reduções da dose do peginterferão.
Anemia aplástica severa
O eltrombopag foi estudado em um estudo clínico de braço único, centro único e aberto em 43 pacientes com anemia aplástica grave com trombocitopenia refratária após pelo menos uma terapia imunossupressora (IST) anterior e com contagem de plaquetas ≤ 30.000 / μl.
A maioria dos indivíduos, 33 (77%), foi considerada como tendo uma "doença refratária primária", definida como a "ausência de uma primeira resposta adequada à terapia imunossupressora em qualquer linha. Os 10 indivíduos restantes tiveram uma resposta plaquetária. Insuficiente em terapias anteriores. Todos os 10 que receberam foram submetidos a pelo menos 2 regimes de terapia imunossupressora anteriores e 50% receberam pelo menos 3 regimes de terapia imunossupressora anteriores. Pacientes com diagnóstico de anemia
Fanconi, infecção que não responde à terapia apropriada, um clone da HPN em neutrófilos de tamanho ≥ 50%, foi excluída do estudo.
No início do estudo, a contagem mediana de plaquetas era de 20.000 / μl, a hemoglobina era de 8,4 g / dL, a contagem absoluta de neutrófilos era de 0,58 x 109 / le a contagem absoluta de reticulócitos era de 24,3 x109 / 1. Oitenta e seis por cento dos pacientes eram dependentes de eritrócitos transfusões e 91% eram dependentes de transfusões de plaquetas. A maioria dos pacientes (84%) havia recebido pelo menos 2 terapias imunossupressoras anteriores. Três pacientes apresentavam anormalidades citogenéticas no início do estudo.
O endpoint primário foi a resposta hematológica avaliada após 12 semanas de tratamento com eltrombopag. A resposta hematológica foi definida como o alcance de um ou mais dos seguintes critérios: 1) aumento na contagem de plaquetas para 20.000 / μl acima da linha de base ou contagem de plaquetas estável com independência de transfusão para um mínimo de 8 semanas; 2) um aumento na hemoglobina de> 1,5 g / dl, ou uma redução nas transfusões de ≥ 4 unidades de glóbulos vermelhos (RBC) por 8 semanas consecutivas; 3) aumento na contagem absoluta de neutrófilos (ANC) em 100% ou aumento na ANC> 0,5 x 109 / L.
A taxa de resposta hematológica foi de 40% (17/43 pacientes; IC de 95% 25, 56), e a maioria das respostas foram limitadas a uma única linha (13 / 17,76%), enquanto 3 respostas foram registradas. Bi-linear e 1 tri -resposta linear na semana 12. O eltrombopag foi descontinuado após 16 semanas se nenhuma resposta hematológica ou independência de transfusão foi observada. Os respondentes continuaram a terapia em uma fase de extensão do estudo. Um total de 14 pacientes participaram da fase de extensão do estudo. Nove desses pacientes alcançaram uma resposta multilinear, 4 de 9 continuaram o tratamento e 5 diminuíram gradualmente com o tratamento com eltrombopag e manutenção da resposta (acompanhamento). Mediana: 20,6 meses, intervalo: 5,7 a 22,5 meses) Os 5 pacientes restantes descontinuaram o tratamento, três devido a uma recaída observada na visita do terceiro mês da fase de extensão.
Durante o tratamento com eltrombopag 59% (23/39) tornaram-se independentes da transfusão de plaquetas (28 dias sem transfusão de plaquetas) e 27% (10/37) tornaram-se independentes da transfusão de hemácias (56 dias sem transfusão de hemácias). O período mais longo sem transfusão de plaquetas para não respondedores foi de 27 dias (mediana). O período mais longo sem transfusão de plaquetas para respondedores foi de 29 dias (mediana). O período mais longo sem transfusão de eritrócitos para respondedores foi de 266 dias (mediana).
Mais de 50% dos respondedores que eram dependentes de transfusão no início do estudo tiveram uma redução de> 80% na necessidade de transfusões de plaquetas e de hemácias desde o início.
Os resultados preliminares de um estudo de apoio (Estudo ELT116826), um estudo em andamento não randomizado, de fase II, de braço único e aberto em indivíduos refratários com AAS, mostraram resultados consistentes. Os dados são limitados a 21 dos 60 pacientes previstos, e uma resposta hematológica foi observada em 52% dos pacientes em 6 meses. Respostas multilineares foram relatadas em 45% dos pacientes.
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Farmacocinética
Dados de concentração plasmática de eltrombopag - tempo coletado em 88 pacientes ITP em TRA100773A e TRA100773B foram combinados com dados de 111 indivíduos adultos saudáveis em uma análise farmacocinética populacional. São apresentadas as estimativas dos valores plasmáticos de AUC (0-?) E Cmax de eltrombopag em pacientes com PTI (Tabela 8).
Tabela 8: Média geométrica (intervalo de confiança de 95%) dos parâmetros farmacocinéticos do plasma de eltrombopag no estado estacionário em adultos com PTI
a - Estimativas de AUC (0-?) e Cmax com base nos valores farmacocinéticos post-hoc da população.
Os dados sobre as concentrações plasmáticas ao longo do tempo de eltrombopag coletados em 590 indivíduos infectados com VHC inscritos nos estudos de fase III TPL103922 / ENABLE 1 e TPL108390 / ENABLE 2 foram combinados com dados de pacientes infectados com VHC inscritos no estudo de fase II TPL102357 e indivíduos adultos saudáveis em um análise farmacocinética da população As estimativas de Cmax e AUC (0-?) plasmático de eltrombopag em pacientes infectados com VHC inscritos em estudos de fase 3 estão listadas para cada dose na Tabela 9.
Tabela 9 Média geométrica (IC 95%) allo curso estável Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos de eltrombopag em pacientes com infecção crônica por HCV
Dados apresentados como média geométrica (IC 95%).
AUC (0-?) E Cmax com base em estimativas post-hoc farmacocinética populacional na dose mais elevada de dados de cada paciente.
Absorção e biodisponibilidade
O eltrombopag é absorvido com um pico de concentração 2 a 6 horas após a administração oral. A administração de eltrombopag concomitantemente com antiácidos e outros produtos contendo catiões polivalentes, como produtos lácteos e suplementos minerais reduz significativamente a exposição ao eltrombopag (ver secção 4.2).. Num estudo de biodisponibilidade relativa em adultos, o pó de eltrombopag para suspensão oral atingiu uma AUC plasmática 22% superior (0-?) Em comparação com a formulação em comprimido. A biodisponibilidade oral absoluta do eltrombopag após administração humana não foi estabelecida Com base na excreção urinária e metabolitos excretados nas fezes, a absorção oral de substâncias relacionadas com o fármaco após administração de uma dose única de uma solução de 75 mg de eltrombopag foi estimada em pelo menos 52%.
Distribuição
O eltrombopag liga-se fortemente às proteínas plasmáticas humanas (> 99,9%), predominantemente à albumina.O eltrombopag é um substrato BCRP, mas não é uma glicoproteína-P ou substrato OATP1B1.
Biotransformação
O eltrombopag é metabolizado principalmente por clivagem, oxidação e conjugação com ácido glucurônico, glutationa ou cisteína. Em um estudo humano radiomarcado, o eltrombopag é responsável por aproximadamente 64% do AUC0-? concentração plasmática de carvão radiomarcado. Metabólitos menores devido à glucuronidação e oxidação também foram encontrados. Educação em vitro sugerem que CYP1A2 e CYP2C8 são responsáveis pelo metabolismo oxidativo do eltrombopag. As uridina difosfoglucuronil transferases UGT1A1 e UGT1A3 são responsáveis pela glucuronidação, e as bactérias do trato gastrointestinal inferior podem ser responsáveis pela clivagem.
Eliminação
Uma vez absorvido, o eltrombopag é extensamente metabolizado. A via predominante de excreção do eltrombopag é pelas fezes (59%), com 31% da dose encontrada na urina como metabólitos. O composto inalterado (eltrombopag) não é detectado na urina. O eltrombopag inalterado excretado nas fezes representa aproximadamente 20% da dose. A semivida de eliminação plasmática do eltrombopag é de aproximadamente 21-32 horas.
Interações farmacocinéticas
Com base em um estudo em humanos com eltrombopag radiomarcado, a glucuronidação desempenha um papel menor no metabolismo do eltrombopag. Estudos em microssomas hepáticos humanos identificaram UGT1A1 e UGT1A3 como as enzimas responsáveis pela glucuronidação de eltrombopag. Eltrombopag é um inibidor de várias enzimas UGT. em vitro. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente significativas envolvendo a glucuronidação devido à contribuição limitada das enzimas UGT individuais na glucuronidação do eltrombopag e potenciais fármacos co-administrados.
Aproximadamente 21% de uma dose de eltrombopag pode sofrer metabolismo oxidativo. Estudos em microssomas hepáticos humanos identificaram o CYP1A2 e o CYP2C8 como as enzimas responsáveis pela oxidação do eltrombopag. Eltrombopag não inibe ou induz as enzimas CYP com base em dados em vitro e na Vivo (ver seção 4.5)
Educação em vitro demonstraram que o eltrombopag é um inibidor do transportador OATP1B1 e é um inibidor do transportador BCRP e o eltrombopag em um estudo de interação clínica aumenta a exposição de OATP1B1 e BCRP do substrato da rosuvastatina (ver seção 4.5). foi recomendada redução de 50% da dose de estatinas. A co-administração de 200 mg de ciclosporina (inibidor de BCRP) reduziu eltrombopag Cmax e AUCinf em 25% e 18%, respectivamente. A co-administração de 600 mg de ciclosporina reduziu eltrombopag Cmax e AUCinf em 39% e 24%, respectivamente.
O eltrombopag quela cátions polivalentes como ferro, cálcio, magnésio, alumínio, selênio e zinco (ver seções 4.2 e 4.5).
A administração de uma dose única de 50 mg de eltrombopag em comprimidos com uma refeição padrão de alto teor calórico, um café da manhã com alto teor de gordura que incluía produtos lácteos, reduziu a AUC0- <004> plasmática média de eltrombopag em 59% e a Cmax. Média de 65%.
A administração de uma dose única de 25 mg de eltrombopag pó para suspensão oral com uma refeição rica em cálcio, gordura moderada e calorias reduziu a AUC0-? Plasmática média de eltrombopag em 75% e a Cmax média em 79%. Esta diminuição na exposição foi atenuada quando uma dose única de 25 mg de pó de eltrombopag para suspensão oral foi administrada 2 horas antes de uma refeição rica em cálcio (AUC0-? média diminuída em 20% e Cmax média de 14%).
Alimentos com baixo teor de cálcio (frutas, presunto magro, carne e suco de frutas sem adição de cálcio, magnésio ou ferro), leite de soja sem adição e trigo não têm impacto significativo na exposição plasmática do eltrombopag, independentemente do teor de calorias e gordura (ver seções 4.2 e 4.5).
Populações de pacientes especiais
Falência renal
A farmacocinética do eltrombopag foi estudada após a administração de eltrombopag a indivíduos adultos com insuficiência renal. Após a administração de uma dose única de 50 mg, a AUC0-? Do eltrombopag foi 32% a 36% inferior em indivíduos com compromisso renal ligeiro a moderado e 60% inferior em indivíduos com compromisso renal grave em comparação com voluntários saudáveis. variabilidade e sobreposição significativa em exposições entre pacientes com insuficiência renal e voluntários saudáveis. As concentrações de eltrombopag livre (ativo) para este medicamento altamente ligado às proteínas não foram medidas. Pacientes com função renal comprometida devem usar eltrombopag com cuidado e sob vigilância cuidadosa, por exemplo, por realização da creatinina sérica e / ou urinálise (ver secção 4.2) A eficácia e segurança do eltrombopag não foram estabelecidas em indivíduos com insuficiência renal e hepática moderada a grave.
Insuficiência Hepática
A farmacocinética do eltrombopag foi estudada após a administração de eltrombopag a indivíduos adultos com insuficiência hepática. Após a administração de uma dose única de 50 mg, a AUC0- <0044> do eltrombopag foi 41% maior em indivíduos com insuficiência hepática leve e 80% a 93% maior em indivíduos com insuficiência hepática moderada a moderada. Grave, em comparação com voluntários saudáveis. Houve uma variabilidade substancial e uma sobreposição significativa nas exposições entre pacientes com insuficiência hepática e voluntários saudáveis. As concentrações de eltrombopag livre (ativo) para este medicamento com elevada ligação às proteínas não foram medidas.
A influência da insuficiência hepática na farmacocinética do eltrombopag após administração repetida foi avaliada usando uma análise farmacocinética populacional em 28 adultos saudáveis e 714 pacientes com insuficiência hepática (673 pacientes com infecção por HCV e 41 pacientes com doença hepática crônica de outra etiologia). Destes 714 pacientes, 642 tinham insuficiência hepática leve, 67 tinham insuficiência hepática moderada e 2 tinham insuficiência hepática grave. Em comparação com voluntários saudáveis, os pacientes com insuficiência hepática leve apresentaram valores plasmáticos de AUC (0-?) De eltrombopag maiores do que aproximadamente 111% (IC de 95%: 45% a 283%) e pacientes com insuficiência hepática moderada apresentaram valores plasmáticos de AUC de eltrombopag ( 0-?) Maior do que aproximadamente 183% (IC 95%: 90% a 459%).
Portanto, o eltrombopag não deve ser usado em doentes PTI com compromisso hepático moderado a grave (pontuação de Child-Pugh ≥ 5), a menos que o benefício esperado supere o risco identificado de trombose da veia porta (ver secções 4.2 e 4.4). Em doentes infetados com VHC, inicie o eltrombopag com uma dose de 25 mg uma vez por dia (ver secção 4.2).
Raça
A influência da etnia do Leste Asiático na farmacocinética do eltrombopag foi avaliada usando análise farmacocinética populacional em 111 adultos saudáveis (31 asiáticos do Leste) e 88 pacientes com PTI (18 asiáticos do Leste). Com base em estimativas. De análises farmacocinéticas populacionais, pacientes com PTI do Leste Asiático (como como japoneses, chineses, taiwaneses e coreanos) tiveram valores plasmáticos de AUC (0-?) do eltrombopag aproximadamente 49% mais elevados em comparação com os doentes não asiáticos, que eram predominantemente caucasianos (ver secção 4.2).
A influência da etnia do Leste Asiático (como chinês, japonês, taiwanês, coreano e tailandês) na farmacocinética do eltrombopag foi avaliada usando uma análise farmacocinética populacional em 635 pacientes infectados com VHC (145 asiáticos do leste e 69 asiáticos do sudeste) com base em estimativas da população Na análise farmacocinética, os doentes de etnia asiática do Leste apresentaram valores plasmáticos de AUC (0-?) do eltrombopag aproximadamente 55% mais elevados em comparação com doentes de outras raças, as quais eram predominantemente caucasianos (ver secção 4.2).
Sexo
A influência do sexo na farmacocinética do eltrombopag foi avaliada usando a análise farmacocinética populacional em 111 adultos saudáveis (14 mulheres) em 88 pacientes PTI (57 mulheres).Com base nas estimativas das análises farmacocinéticas da população, as pacientes do sexo feminino com PTI apresentaram valores de AUC (0-?) Do eltrombopag plasmático aproximadamente 23% maiores em comparação com os pacientes do sexo masculino, sem ajustes para diferenças de peso.
A influência do sexo na farmacocinética do eltrombopag foi avaliada usando a análise farmacocinética da população em 635 pacientes infectados pelo VHC (260 mulheres). Com base nas estimativas do modelo, as pacientes do sexo feminino com infecção por HCV apresentaram valores de AUC (0-?) Do eltrombopag plasmático aproximadamente 41% maiores em comparação com os pacientes do sexo masculino.
Era
A influência da idade na farmacocinética do eltrombopag foi avaliada usando a análise farmacocinética populacional em 28 indivíduos saudáveis, 673 pacientes com infecção por HCV e 41 pacientes com doença hepática crônica de outra etiologia com uma faixa etária de 19 anos de idade 74. Não há dados farmacocinéticos disponíveis no uso de eltrombopag em pacientes ≥ 75 anos de idade. Com base nas estimativas do modelo, os doentes idosos (≥ 65 anos) apresentaram valores plasmáticos de AUC (0-?) Do eltrombopag aproximadamente 41% mais elevados em comparação com os doentes mais jovens (ver secção 4.2).
População pediátrica (com idades entre 1-17 anos)
A farmacocinética do eltrombopag foi avaliada em 168 indivíduos pediátricos com PTI em dois estudos diários, TRA108062 / PETIT e TRA115450 / PETIT-2. A aparente depuração plasmática do eltrombopag após administração oral (CL / F) aumentou com o aumento do peso corporal.
Os efeitos da raça e do gênero nas estimativas de CL / F do eltrombopag plasmático foram consistentes entre pacientes pediátricos e adultos. Os doentes pediátricos com PTI do Leste Asiático tiveram aproximadamente 43% mais AUC do eltrombopag no plasma (0-?) Do que os doentes não-asiáticos. Os doentes com PTI pediátricos do sexo feminino tiveram um aumento de aproximadamente 25% na "AUC do plasma (0-?) Do eltrombopag em comparação com os doentes do sexo masculino .
Os parâmetros farmacocinéticos do eltrombopag em indivíduos pediátricos com PTI são mostrados na Tabela 10.
Tabela 10. Média geométrica (IC 95%) dos parâmetros farmacocinéticos em estado estacionário da concentração plasmática de eltrombopag em indivíduos pediátricos com PTI (regime de dosagem de 50 mg uma vez ao dia)
Dados apresentados como média geométrica (IC 95%). AUC (0-?) E Cmax são baseados em estimativas farmacocinéticas post hoc da população.
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Eltrombopag não estimula a produção de plaquetas em camundongos, ratos ou cães devido à especificidade do receptor TPO único. Portanto, os dados derivados desses animais não representam um modelo completo para avaliar os potenciais efeitos adversos relacionados à farmacologia do eltrombopag em humanos, incluindo estudos reprodutivos e carcinogênicos.
Cataratas relacionadas ao tratamento foram detectadas em roedores e eram dependentes da dose e do tempo. Em exposições superiores a 6 vezes a exposição clínica humana em pacientes adultos ITP a uma dose de 75 mg / dia e em exposições 3 vezes a exposição clínica humana em pacientes adultos infectados com VHC a 100 mg / dia, exposições baseadas na AUC, cataratas foram observada em camundongos após 6 semanas e em ratos após 28 semanas de tratamento. Em exposições maiores ou iguais a 4 vezes a exposição clínica humana em pacientes com PTI a 75 mg / dia e exposições 2 vezes a exposição clínica humana em pacientes infectados com VHC em um dose de 100 mg / dia, exposições baseadas na AUC, cataratas foram observadas em camundongos após 13 semanas e em ratos após 39 semanas de tratamento. Em doses não toleradas em ratos jovens antes do desmame administradas do dia 4 ao 32 (aproximadamente 2 anos humanos no final do período de dosagem), opacidades oculares (histologia não realizada) foram observadas em doses iguais de 75 mg / dia. 9 vezes a exposição clínica humana máxima em pacientes pediátricos de PTI, com base na AUC. No entanto, nenhuma catarata foi observada em ratos juvenis que receberam doses toleradas de 5 vezes a exposição clínica humana em pacientes pediátricos de PTI, com base na AUC. Nenhuma catarata foi observada em cães adultos após 52 semanas. Tratamento (2 vezes a exposição clínica em humanos em adultos ou pacientes pediátricos com PTI a uma dose de 75 mg / dia e equivalente à exposição clínica em humanos em pacientes com infecção por HCV a uma dose de 100 mg / dia, com base na AUC).
Em estudos em camundongos e ratos com até 14 dias de duração, a toxicidade tubular renal foi observada em exposições geralmente associadas a morbidade e mortalidade. A toxicidade tubular também foi observada em um estudo de carcinogenicidade oral de 2 anos em camundongos com doses de 25, 75 e 150 mg / kg / dia. Os efeitos foram menos graves em doses mais baixas e foram caracterizados por uma série de modificações regenerativas. A exposição na dose mais baixa foi de 1,2 ou 0,8 vezes a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes PTI adultos ou pediátricos a 75 mg / dia e 0,6 vezes a exposição clínica humana L. em pacientes com HCV a uma dose de 100 mg / dia, exposições com base na AUC. Os efeitos renais não foram observados no rato após 28 semanas ou no cão após 52 semanas em exposições 4 e 2 vezes a exposição clínica. em humanos em pacientes adultos com PTI e 3 e 2 vezes a exposição clínica humana em pacientes pediátricos com ITP a uma dose de 75 mg / dia e a exposições 2 vezes e equivalente à exposição clínica humana em doentes com HCV a uma dose de 100 mg / dia, exposições baseadas na AUC.
Degeneração e / ou necrose de hepatócitos, frequentemente acompanhada por enzimas hepáticas séricas elevadas, foi observada em camundongos, ratos e cães em doses que foram associadas com morbidade e mortalidade ou foram mal toleradas. Nenhum efeito hepático foi observado após o tratamento crônico em ratos (28 semanas) e cães (52 semanas) em exposições 4 ou 2 vezes a exposição clínica humana em pacientes adultos com PTI e exposições 3 ou 2 vezes a exposição clínica. a uma dose de 75 mg / dia e 2 vezes ou equivalente à exposição clínica humana em pacientes infectados com VHC a uma dose de 100 mg / dia, exposições baseadas na AUC.
Em estudos de curto prazo, em doses mal toleradas em ratos e cães (exposição superior a 10 ou 7 vezes a exposição clínica humana em pacientes adultos ou pediátricos de PTI a uma dose de 75 mg / dia e exposição superior a 4 vezes l "clínica humana exposição em pacientes infectados com VHC a uma dose de 100 mg / dia, exposições com base na AUC), contagens diminuídas de reticulócitos e hiperplasia eritróide regenerativa da medula óssea (apenas rato) foram observados. Efeitos notáveis nas contagens de glóbulos vermelhos ou massa de reticulócitos após o tratamento por até 28 semanas em ratos, 52 semanas em cães e 2 anos em camundongos ou ratos em doses máximas toleradas, que corresponderam a exposições clínicas humanas de 2 a 4 vezes em pacientes adultos ou pediátricos de PTI a uma dose de 75 mg / dia e em exposições inferiores a 2 vezes a exposição clínica humana em pacientes infectados com VHC a uma dose de 100 mg / dia, exposição íons com base na AUC.
A hiperostose endosteal foi observada em um estudo de toxicidade de 28 semanas em ratos com uma dose intolerável de 60 mg / kg / dia (6 vezes ou 4 vezes a exposição clínica humana em pacientes PTI adultos ou pediátricos com uma dose de 75 mg / dia e 3 vezes a exposição clínica humana em pacientes infectados com VHC a uma dose de 100 mg / dia, exposições baseadas na AUC). Nenhuma alteração óssea foi observada em camundongos ou ratos após a exposição ao longo da vida (2 anos) em 4 ou 2 vezes a exposição clínica humana em doentes PTI adultos ou pediátricos com uma dose de 75 mg / dia e 2 vezes a exposição clínica humana em doentes com VHC com uma dose de 100 mg / dia, exposições baseadas na AUC.
O eltrombopag não foi carcinogênico em camundongos com doses de até 75 mg / kg / dia ou em ratos com doses de até 40 mg / kg / dia (exposições até 4 ou 2 vezes a exposição clínica humana em pacientes adultos ou pediátricos com PTI em um dose de 75 mg / dia e 2 vezes a exposição clínica humana em pacientes infectados com VHC a uma dose de 100 mg / dia, exposições com base na AUC). O eltrombopag não foi mutagênico ou clastogênico em uma mutação de teste em bactérias ou em dois testes na Vivo no rato (micronúcleo e síntese não programada de DNA, 10 vezes ou 8 vezes a exposição clínica humana em pacientes adultos ou pediátricos de PTI a uma dose de 75 mg / dia e 7 vezes a exposição clínica humana em pacientes com infecção por HCV a uma dose de 100 mg / dia, exposições baseadas em Cmax). No teste em vitro no linfoma de camundongo, o eltrombopag foi marginalmente positivo (aumento de mutações). Essas observações em vitro E na Vivo sugerem que o eltrombopag não representa um risco genotóxico para os seres humanos.
Eltrombopag não afeta a fertilidade feminina, o desenvolvimento embrionário precoce ou o desenvolvimento embriofetal em ratos em doses até 20 mg / kg / dia (2 vezes a exposição clínica humana em pacientes adultos ou adolescentes (12 a 17 anos) com uma dose de ITP de 75 mg / dia e equivalente à exposição clínica humana em pacientes com infecção por HCV em uma dose de 100 mg / dia, exposições baseadas na AUC). Também não houve efeito no desenvolvimento embriofetal em coelhos com doses de até 150 mg / kg / dia, a dose mais alta testada (0,3 a 0,5 vezes a exposição clínica humana em pacientes com PTI na dose de 75 mg / dia e em infectados com HCV pacientes com uma dose de 100 mg / dia, exposições baseadas na AUC). exposição clínica humana em pacientes com PTI a uma dose de 75 mg / dia e 3 vezes a exposição clínica humana em pacientes com infecção por HCV a uma dose de 100 mg / dia, exposições com base na AUC), o tratamento com eltrombopag foi associado à letalidade embrionária (aumento da perda pré e pós-implantação), diminuição do peso corporal fetal e peso do útero grávido no estudo de fertilidade feminina e uma baixa incidência de costelas cervicais e diminuição do feto peso corporal no estudo de fertilidade feminina estudo de desenvolvimento embriofetal O eltrombopag só deve ser usado durante a gravidez se o benefício esperado justifica o risco potencial para o feto (ver secção 4.6). O eltrombopag não afetou a fertilidade em ratos machos em doses até 40 mg / kg / dia, a dose mais alta testada (3 vezes a exposição clínica humana em pacientes com PTI a 75 mg / dia e 2 vezes a exposição clínica humana em pacientes infectados com VHC a uma dose de 100 mg / dia, exposições baseadas na AUC). No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, não houve efeitos adversos na gravidez, parto ou lactação de ratas F0 com doses maternas não tóxicas (10 e 20 mg / kg / dia) e nenhum efeito sobre o crescimento, desenvolvimento, comportamento neurológico ou função reprodutiva da prole (F1).
O eltrombopag foi detectado no plasma de todos os descendentes de ratos F1 durante todo o período de amostragem de 22 horas após a administração do fármaco a mães F0, sugerindo que a exposição de ratos neonatais ao eltrombopag foi provavelmente durante a lactação.
Educação em vitro com eltrombopag sugere um risco potencial de fototoxicidade; no entanto, em roedores não houve evidência de fototoxicidade cutânea (10 ou 7 vezes a exposição clínica humana em pacientes adultos ou pediátricos de PTI a uma dose de 75 mg / dia e 5 vezes a exposição clínica humana em pacientes com infecção por HCV a uma dose de 100 mg / dia, exposições com base na AUC) ou fototoxicidade ocular (exposições superiores a 4 vezes a exposição clínica humana em pacientes adultos ou pediátricos ITP a 75 mg / dia e 3 vezes a exposição clínica humana em pacientes infectados com VHC a uma dose de 100 mg / dia, exposições baseadas em AUC). Além disso, um estudo de farmacologia clínica em 36 indivíduos não mostrou evidência de aumento da fotossensibilidade após a administração de 75 mg de eltrombopag. Isso foi medido pelo índice fototóxico retardado.No entanto, um risco potencial de fotoalergia não pode ser excluído, pois estudos pré-clínicos específicos não podem ser realizados.
Não há achados em ratos juvenis que sugiram um maior risco de toxicidade com o tratamento com eltrombopag em pacientes pediátricos do que em adultos com PTI.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Revolade 12,5 mg comprimidos revestidos por película
Núcleo do tablet
Estearato de magnesio
Manitol (E421)
Celulose microcristalina
Povidona (K30)
Glicolato de amido de sódio
Revestimento de comprimido
Hipromelose
Macrogol 400
Polissorbato 80
Dióxido de titânio (E171)
Revolade 25 mg comprimidos revestidos por película
Núcleo do tablet
Estearato de magnesio
Manitol (E421)
Celulose microcristalina
Povidone
Glicolato de amido de sódio
Revestimento de comprimido
Hipromelose
Macrogol 400
Polissorbato 80
Dióxido de titânio (E171)
Revolade 50 mg comprimidos revestidos por película
Núcleo do tablet
Estearato de magnesio
Manitol (E421)
Celulose microcristalina
Povidone
Glicolato de amido de sódio
Revestimento de comprimido
Hipromelose
Óxido de ferro vermelho (E172)
Óxido de ferro amarelo (E172)
Macrogol 400
Dióxido de titânio (E171)
Revolade 75 mg comprimidos revestidos por película
Núcleo do tablet
Estearato de magnesio
Manitol (E421)
Celulose microcristalina
Povidone
Glicolato de amido de sódio
Revestimento de comprimido
Hipromelose
Óxido de ferro vermelho (E172)
Óxido de ferro preto (E172)
Macrogol 400
Dióxido de titânio (E171)
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
4 anos.
06.4 Precauções especiais para armazenamento
Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de armazenamento.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
Comprimidos revestidos por filme
Blisters de alumínio (PA / Alu / PVC / Alu) em embalagens contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos por película e embalagens múltiplas contendo 84 (3 embalagens de 28) comprimidos revestidos por película.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
O medicamento não utilizado e os resíduos derivados deste medicamento devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Revolade 12,5 mg comprimidos revestidos por película
EU / 1/10/612/010
039827100
EU / 1/10/612/011
039827112
EU / 1/10/612/012
039827124
Revolade 25 mg comprimidos revestidos por película
EU / 1/10/612/001
039827011
EU / 1/10/612/002
039827023
EU / 1/10/612/003
039827035
Revolade 50 mg comprimidos revestidos por película
EU / 1/10/612/004
039827047
EU / 1/10/612/005
039827050
EU / 1/10/612/006
039827062
Revolade 75 mg comprimidos revestidos por película
EU / 1/10/612/007
039827074
EU / 1/10/612/008
039827086
EU / 1/10/612/009
039827098
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 11 de março de 2010
Data da renovação mais recente: 15 de janeiro de 2015
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Novembro de 2016
