Ingredientes ativos: Etoricoxib
EXINEF 30 mg comprimidos revestidos por filme
EXINEF 60 mg comprimidos revestidos por película
EXINEF 90 mg comprimidos revestidos por película
EXINEF 120 mg comprimidos revestidos por filme
Por que o Exinef é usado? Para que serve?
- EXINEF pertence a um grupo de medicamentos chamados inibidores seletivos da COX-2. Pertencem a uma família de medicamentos conhecidos como anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).
- EXINEF ajuda a reduzir a dor e o inchaço (inflamação) nas articulações e músculos de pessoas com osteoartrite, artrite reumatóide, espondilite anquilosante e gota.
- EXINEF também é usado no tratamento de curto prazo da dor moderada após cirurgia dentária.
O que é osteoartrite (OA)?
A osteoartrite é uma doença articular. É causada pela deterioração progressiva das cartilagens que cobrem as extremidades dos ossos. Isso causa inchaço (inflamação), dor, sensibilidade, rigidez e incapacidade.
O que é artrite reumatóide?
A artrite reumatoide é uma doença inflamatória das articulações de longa duração. Causa dor, rigidez, inchaço e perda progressiva de movimento nas articulações afetadas. Também pode causar inflamação em outras partes do corpo.
O que é gota?
A gota é uma doença com ataques repentinos e recorrentes de inflamação muito dolorosa e vermelhidão das articulações. É causada pela deposição de cristais minerais nas articulações.
O que é espondilite anquilosante?
A espondilite anquilosante é uma doença inflamatória da coluna vertebral e grandes articulações.
Contra-indicações Quando Exinef não deve ser usado
Não tome EXINEF:
- se tem alergia (hipersensibilidade) ao etoricoxib ou a qualquer outro componente do EXINEF (ver outras informações
- se você é alérgico a antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo aspirina e inibidores de COX-2 (consulte Possíveis efeitos colaterais)
- se você tem uma úlcera de estômago ativa ou estômago ativo ou sangramento intestinal
- se você tem doença hepática grave
- se você tem doença renal grave
- se está grávida ou existe a possibilidade de estar grávida ou se está a amamentar (ver "Gravidez e amamentação")
- se você tem menos de 16 anos
- se você tem uma doença inflamatória intestinal, como doença de Crohn, colite ulcerosa ou colite
- se o seu médico lhe diagnosticou problemas cardíacos, como insuficiência cardíaca (moderada ou grave), angina (dor no peito); ou se você teve um ataque cardíaco; o se você foi submetido a cirurgia de revascularização do miocárdio; se teve "doença arterial periférica (circulação reduzida nas pernas e pés devido a vasos sanguíneos estreitos ou bloqueados) ou se teve qualquer tipo de AVC (incluindo mini-AVC, ataque isquêmico transitório ou TIA)." etoricoxib pode aumentar ligeiramente o risco de ataque cardíaco e derrame; por esta razão, não deve ser usado em pessoas que já tiveram problemas cardíacos ou derrames
- se tem tensão arterial elevada não controlada com tratamento (pergunte ao seu médico ou farmacêutico se não tiver a certeza se a sua tensão arterial está devidamente controlada).
Se pensa que algum destes se aplica a si, não tome estes comprimidos antes de consultar o seu médico.
Precauções de uso O que você precisa saber antes de tomar Exinef
Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar EXINEF se:
- Ter histórico de sangramento estomacal ou úlceras.
- Você está desidratado, por exemplo, devido a um episódio prolongado de vômito ou diarreia.
- Você tem inchaço devido à retenção de líquidos.
- Ter histórico de insuficiência cardíaca ou qualquer outra forma de doença cardíaca.
- Tem histórico de hipertensão. Em algumas pessoas, EXINEF, especialmente em doses elevadas, pode aumentar a pressão arterial e o seu médico irá verificar periodicamente a sua pressão arterial.
- Ter histórico de doença hepática ou renal.
- Ele está sendo tratado para uma "infecção. O EXINEF pode mascarar ou ocultar uma febre, que é um sinal de infecção.
- Ela é uma mulher que está tentando engravidar.
- Ele é um idoso (mais de 65 anos).
- Você tem diabetes, colesterol alto ou o hábito de fumar. Essas são condições que podem aumentar o risco de doenças cardíacas.
Se não tiver certeza sobre qualquer uma das condições mencionadas, converse com seu médico antes de tomar EXINEF para ver se o medicamento é adequado para você.
EXINEF tem a mesma eficácia em pacientes mais jovens e mais velhos. Se for idoso (com mais de 65 anos), o seu médico irá monitorizá-lo de forma adequada. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos.
Crianças e adolescentes
Não dê este medicamento a crianças e adolescentes com menos de 16 anos de idade.
Interações Quais medicamentos ou alimentos podem alterar o efeito de Exinef
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo aqueles que pode comprar sem receita médica.
Em particular, se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos, o seu médico pode necessitar de ser verificado para ver se estes medicamentos estão a funcionar bem depois de começar a tomar EXINEF:
- anticoagulantes, como a varfarina
- rifampicina (um antibiótico)
- metotrexato (um medicamento usado para suprimir o sistema imunológico e frequentemente usado no tratamento da artrite reumatóide)
- medicamentos usados para hipertensão e insuficiência cardíaca chamados inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina, como enalapril e ramipril, e losartan e valsartan
- lítio (um medicamento usado para alguns tipos de depressão)
- diuréticos
- ciclosporina ou tacrolimus (drogas usadas para suprimir o sistema imunológico)
- digoxina (um medicamento para tratar a insuficiência cardíaca e ritmo cardíaco irregular)
- minoxidil (um medicamento para tratar a hipertensão)
- comprimidos de salbutamol ou solução oral (um medicamento para tratar a asma)
- contraceptivos orais
- terapia de reposição hormonal
- aspirina, o risco de úlceras estomacais é maior se você tomar EXINEF com aspirina.
EXINEF pode ser tomado com baixas doses de aspirina. Se você está sendo tratado com aspirina em baixas doses para prevenir ataque cardíaco ou derrame, não deve parar de tomar aspirina sem consultar seu médico.
Não deve tomar doses elevadas de aspirina ou medicamentos anti-inflamatórios enquanto estiver a tomar EXINEF.
Avisos É importante saber que:
Gravidez e amamentação
Os comprimidos de EXINEF não devem ser tomados durante a gravidez. Se está grávida ou com suspeita de gravidez, ou se pensa que pode engravidar, não tome os comprimidos. Se você engravidar, pare de tomar os comprimidos e consulte o seu médico.
Se você não tiver certeza ou se precisar de mais informações sobre isso, consulte seu médico. Não se sabe se EXINEF é excretado no leite humano. Se está a amamentar ou pensa que irá amamentar, contacte o seu médico antes de tomar EXINEF. Se você estiver usando EXINEF, não deve amamentar.
EXINEF com comida e bebida
O início do efeito de EXINEF pode ser mais rápido quando tomado sem alimentos.
Conduzir ou utilizar máquinas
Alguns pacientes tomando EXINEF relataram tonturas e sonolência.
Não conduza se sentir tonturas ou sonolência.
Não use ferramentas ou máquinas se sentir tonturas ou sonolência.
EXINEF contém lactose
Se o seu médico lhe disse que não consegue tolerar alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento
Dose, método e tempo de administração Como usar Exinef: Posologia
Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do seu médico.Em caso de dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Os comprimidos de EXINEF não devem ser tomados por crianças ou adolescentes com menos de 16 anos de idade.
Tome os comprimidos de EXINEF uma vez ao dia por via oral. EXINEF pode ser tomado com ou sem alimentos.
Não tome mais do que a dose recomendada para o tratamento da sua doença. O seu médico irá avaliar periodicamente o seu tratamento. É importante que você use a menor dose para o controle da dor e que não tome EXINEF por mais tempo do que o necessário. Isso ocorre porque o risco de ataques cardíacos e derrames pode aumentar após um tratamento prolongado, especialmente com altas doses.
Artrose
A dose recomendada é de 30 mg uma vez ao dia, que pode ser aumentada até um máximo de 60 mg uma vez ao dia, se necessário.
Artrite reumatóide
A dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia.
Espondilite anquilosante
A dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia. Condições de dor aguda O etoricoxib só deve ser usado durante o período de dor aguda.
Gota
A dose recomendada é de 120 mg uma vez ao dia, que só deve ser usada no período doloroso agudo, limitado a um máximo de 8 dias de tratamento.
Dor pós-operatória de cirurgia dentária
A dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia, limitada a um máximo de 3 dias de tratamento.
Pessoas com problemas de fígado
- Se você tem uma doença hepática leve, não deve tomar mais do que 60 mg por dia.
- Se você tem doença moderada do fígado, não deve tomar mais do que 30 mg por dia.
Sobredosagem O que fazer se você tiver tomado muito Exinef
Se você tomar mais EXINEF do que deveria
Você nunca deve tomar mais comprimidos do que o recomendado pelo seu médico. Se você tomar muitos comprimidos de EXINEF, deve contatar um médico imediatamente.
Se você se esquecer de tomar EXINEF
É importante respeitar a dose de EXINEF indicada pelo seu médico. Se você se esquecer de uma dose, apenas retome o seu esquema de dosagem usual no dia seguinte. Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos colaterais Quais são os efeitos colaterais do Exinef
Como todos os medicamentos, o EXINEF pode causar efeitos colaterais, mas eles não ocorrem em todos os pacientes.
Se ocorrer algum dos seguintes sintomas, você deve parar de tomar EXINEF e entrar em contato com seu médico imediatamente:
- falta de ar, dores no peito ou inchaço dos tornozelos que se desenvolvem ou começam a piorar
- amarelecimento da pele e dos olhos (icterícia) - são sintomas de problemas hepáticos
- dor de estômago intensa ou contínua ou fezes que ficam pretas
- uma reação alérgica que pode incluir problemas de pele, como úlceras ou bolhas, ou inchaço da face, lábios, língua ou garganta que podem dificultar a respiração.
A frequência dos possíveis efeitos colaterais listados abaixo é definida usando a seguinte convenção:
Muito comum (afeta mais de 1 em 10 pacientes)
Comum (afeta 1 a 10 usuários em 100)
Incomum (afeta 1 a 10 usuários em 1.000)
Raro (afeta 1 a 10 usuários em 10.000)
Muito raro (afeta menos de 1 usuário em 10.000)
Os seguintes efeitos colaterais podem ocorrer durante o tratamento com EXINEF:
Muito comum:
- dor de estômago
Comum:
- alveolite (inflamação e dor após uma "extração de dente)
- inchaço das pernas e / ou pés devido à retenção de líquidos (edema)
- tontura dor de cabeça
- palpitações (batimento cardíaco rápido ou irregular), ritmo cardíaco irregular (arritmia)
- aumento da pressão arterial
- respiração ofegante ou falta de ar (broncoespasmo)
- prisão de ventre, flatulência (excesso de gás), gastrite (inflamação da superfície interna do estômago), azia, diarreia, indigestão (dispepsia) / desconforto estomacal, náusea, ânsia de vômito (vômito), inflamação do esôfago, úlceras na boca
- mudanças em alguns exames de sangue relacionadas à função hepática
- hematomas
- fraqueza e fadiga, doença semelhante à gripe
Incomum:
- gastroenterite (inflamação do trato gastrointestinal envolvendo o estômago e o intestino delgado), infecção respiratória superior, infecção do trato urinário
- diminuição do número de glóbulos vermelhos, diminuição do número de glóbulos brancos, diminuição das plaquetas
- hipersensibilidade (uma reação alérgica incluindo urticária que pode ser grave o suficiente para exigir atenção médica imediata)
- aumenta ou diminui o apetite, ganho de peso
- ansiedade, depressão, diminuição da acuidade mental, percepções visuais, sensitivas ou auditivas não causadas por estímulos reais (alucinações)
- alteração no paladar, dificuldade em dormir, formigamento ou dormência, sonolência
- visão turva, irritação e vermelhidão dos olhos
- zumbido nos ouvidos, vertigem (sensação persistente de tontura)
- ritmo cardíaco anormal (fibrilação atrial), frequência cardíaca acelerada, insuficiência cardíaca, aperto, pressão ou peso no peito (angina de peito), ataque cardíaco
- rubor, acidente vascular cerebral, mini-acidente vascular cerebral (ataque isquêmico transitório), aumento grave da pressão arterial, inflamação dos vasos sanguíneos
- tosse, falta de ar, hemorragias nasais
- inchaço do estômago ou intestinos, mudanças nos hábitos intestinais, boca seca, úlcera estomacal, inflamação da superfície interna do estômago que pode se tornar grave e pode levar a sangramento, síndrome do intestino irritável, inflamação do pâncreas
- inchaço da face, erupção cutânea ou coceira na pele, vermelhidão da pele
- cãibras / espasmos musculares, dor / rigidez muscular
- níveis elevados de potássio no sangue, alterações em alguns exames de sangue ou urina relacionadas à função renal, problemas renais graves
- dor no peito
Cru:
- angioedema (uma reação alérgica com inchaço da face, lábios, língua e / ou garganta que pode causar dificuldade em respirar e engolir, que pode ser grave o suficiente para exigir atenção médica imediata) / reações anafiláticas / anafilactoides incluindo choque (uma reação alérgica grave que requer atenção médica imediata)
- confusão, inquietação
- problemas de fígado (hepatite)
- baixos níveis de sódio no sangue
- insuficiência hepática, amarelecimento da pele e / ou olhos (icterícia)
- reações cutâneas graves
Se tiver quaisquer efeitos secundários, fale com o seu médico ou farmacêutico, incluindo quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados neste folheto.
Expiração e retenção
Mantenha este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não tome EXINEF após expirar o prazo de validade indicado na embalagem. O prazo de validade refere-se ao último dia do mês indicado.
Frasco: Mantenha o recipiente bem fechado para proteger o medicamento da umidade.
Blisters: conservar na embalagem original para proteger o medicamento da humidade.
Não deite quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Isto ajudará a proteger o ambiente.
O que EXINEF contém
- A substância ativa é o etoricoxib.Cada comprimido revestido por película contém 30, 60, 90 ou 120 mg de etoricoxib.
- Os outros ingredientes são:
Dentro dos comprimidos: fosfato de cálcio dibásico anidro, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, celulose microcristalina.
Revestimento do comprimido: cera de carnaúba, lactose monohidratada, hipromelose, dióxido de titânio (E171), triacetina. Os comprimidos de 30, 60 e 120 mg também contêm óxido de ferro amarelo (cor E172) e índigo carmim (cor E132).
Qual é a aparência de EXINEF e o que o pacote contém
Os comprimidos EXINEF estão disponíveis em quatro formulações:
Comprimidos de 30 mg biconvexos, em forma de maçã, azul esverdeado, com a gravação "101" de um lado e "ACX 30" do outro
Comprimidos de 60 mg, biconvexos, em forma de maçã, verde escuro, com a gravação “200” numa das faces e lisos na outra;
Comprimidos brancos de 90 mg, biconvexos, em forma de maçã, com a gravação “202” numa das faces e lisos na outra;
Comprimidos de 120 mg, biconvexos, em forma de maçã, verdes claros, com a gravação “204” numa das faces e lisos na outra.
Embalagem:
30 mg:
Embalagens de 2, 7, 14, 20, 28, 49 comprimidos ou embalagens múltiplas de 98 (2 embalagens de 49) comprimidos em blisters.
60, 90 e 120 mg:
Embalagens de 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 comprimidos ou embalagens múltiplas de 98 (2 embalagens de 49) comprimidos em blisters; ou 30 e 90 comprimidos em frascos, com recipientes dessecantes. O dessecante (um ou dois recipientes) no frasco, usado para manter os comprimidos secos, não deve ser engolido.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
Folheto Informativo Fonte: AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Conteúdo publicado em janeiro de 2016. As informações apresentadas podem não estar atualizadas.
Para ter acesso à versão mais atualizada, é aconselhável acessar o site da AIFA (Agência Italiana de Medicamentos). Isenção de responsabilidade e informações úteis.
01.0 NOME DO MEDICAMENTO
EXINEF
02.0 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 30, 60, 90 ou 120 mg de etoricoxib.
Excipientes com efeitos conhecidos:
30 mg: lactose 1,3 mg
60 mg: lactose 2,7 mg
90 mg: lactose 4,0 mg
120 mg: lactose 5,3 mg
Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.
03.0 FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos revestidos por película (comprimidos).
Comprimidos de 30 mg: Comprimidos verdes-azuis, em forma de maçã, biconvexos, com a gravação “101” numa das faces e “ACX 30” na outra.
Comprimidos de 60 mg: comprimidos verdes escuros, em forma de maçã, biconvexos, gravados com “200” numa das faces e lisos na outra.
Comprimidos de 90 mg: Comprimidos brancos, em forma de maçã, biconvexos, com a gravação “202” numa das faces e lisos na outra.
Comprimidos de 120 mg: comprimidos biconvexos verdes claros em forma de maçã, gravados com “204” numa das faces e lisos na outra.
04.0 INFORMAÇÕES CLÍNICAS
04.1 Indicações terapêuticas
Para o tratamento sintomático da osteoartrite (OA), artrite reumatóide (AR), espondilite anquilosante e da dor e sinais de inflamação associados à artrite gotosa aguda.
Para o tratamento de curto prazo da dor moderada associada à cirurgia dentária.
A decisão de prescrever um inibidor seletivo da COX-2 deve ser baseada na avaliação dos riscos gerais do paciente (ver seções 4.3, 4.4).
04.2 Posologia e método de administração
Dosagem
Uma vez que os riscos cardiovasculares do etoricoxib podem aumentar com a dose e a duração da exposição, a duração do tratamento deve ser tão curta quanto possível e deve ser utilizada a menor dose diária eficaz. A necessidade de tratamento para alívio sintomático e resposta à terapia deve ser reavaliada periodicamente, especialmente em pacientes com osteoartrite (ver seções 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).
Osteoartrite
A dose recomendada é de 30 mg uma vez ao dia. Em alguns pacientes com alívio insuficiente dos sintomas, um aumento na dose para 60 mg uma vez ao dia pode aumentar a eficácia.Na ausência de aumento do benefício terapêutico, outras alternativas terapêuticas devem ser consideradas.
Artrite reumatóide
A dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia.
Espondilite anquilosante
A dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia.
Para condições de dor aguda, o etoricoxibe só deve ser usado durante a fase aguda dos sintomas.
Artrite gotosa aguda
A dose recomendada é de 120 mg uma vez ao dia. Em ensaios clínicos de artrite gotosa aguda, etoricoxib foi administrado durante 8 dias.
Dor pós-operatória de cirurgia dentária
A dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia, limitada a um máximo de 3 dias. Alguns pacientes podem precisar de "analgesia pós-operatória" adicional.
Doses superiores às recomendadas para cada indicação não mostraram maior eficácia ou não foram estudadas. Consequentemente:
A dose de OA não deve exceder 60 mg / dia.
A dose para AR e espondilite anquilosante não deve exceder 90 mg / dia.
A dose para artrite gotosa aguda não deve exceder 120 mg / dia, limitada a um máximo de 8 dias de tratamento.
A dose para dor aguda pós-operatória de cirurgia odontológica não deve ultrapassar 90 mg / dia, limitada a no máximo 3 dias.
Populações especiais
Cidadãos idosos
Não são necessários ajustes de dose em idosos. Tal como acontece com outros medicamentos, deve ter-se precaução em doentes idosos (ver secção 4.4).
Insuficiência Hepática
Independentemente da indicação, uma dose de 60 mg uma vez ao dia não deve ser excedida em pacientes com disfunção hepática leve (pontuação de Child-Pugh 5-6). Em pacientes com disfunção hepática moderada (pontuação de Child-Pugh de 7 a 9), independentemente da indicação, a dose de 30 mg uma vez ao dia não deve ser excedida.
A experiência clínica é particularmente limitada em pacientes com disfunção hepática moderada e deve-se ter cuidado.Não há experiência clínica em pacientes com disfunção hepática grave (pontuação de Child-Pugh ≥10); o uso do medicamento é, portanto, contra-indicado nestes pacientes (ver seções 4.3, 4.4 e 5.2).
Falência renal
Não é necessário ajuste da dose em doentes com depuração da creatinina ≥30 ml / min (ver secção 5.2). O uso de etoricoxibe em pacientes com depuração de creatinina
Pacientes pediátricos
O etoricoxib está contra-indicado em crianças e adolescentes com idade inferior a 16 anos (ver secção 4.3).
Método de administração
EXINEF é administrado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos. O início do efeito do medicamento pode ser antecipado quando EXINEF é administrado entre as refeições. Isso deve ser levado em consideração se o alívio rápido dos sintomas for necessário.
04.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente deste produto listado na seção 6.1.
Úlcera péptica ativa ou sangramento gastrointestinal (GI) ativo.
Pacientes que desenvolveram broncoespasmo, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou reações do tipo alérgico após tomar ácido acetilsalicílico ou AINEs incluindo inibidores da COX-2 (ciclooxigenase-2).
Gravidez e aleitamento (ver secções 4.6 e 5.3).
Disfunção hepática grave (albumina sérica
Depuração de creatinina renal estimada
Crianças e adolescentes menores de 16 anos.
Inflamação crônica do intestino.
Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA II-IV).
Pacientes hipertensos cuja pressão arterial está persistentemente acima de 140/90 mmHg e não está adequadamente controlada.
Doença cardíaca isquêmica estabelecida, doença arterial periférica e / ou doença vascular cerebral.
04.4 Advertências especiais e precauções adequadas de uso
Efeitos gastrointestinais
Complicações gastrointestinais superiores [perfuração, úlceras ou sangramento (SUP)] ocorreram em pacientes tratados com etoricoxibe, algumas das quais fatais.
Aconselha-se cautela ao tratar pacientes com maior risco de desenvolver complicações gastrointestinais com AINEs: idosos, pacientes tomando qualquer outro AINE ou ácido acetilsalicílico concomitante, ou pacientes com histórico de distúrbios gastrointestinais, como úlceras e sangramento do trato gastrointestinal.
Quando o etoricoxib é tomado junto com ácido acetilsalicílico (mesmo em dose baixa), há um risco ainda maior de efeitos adversos gastrointestinais (úlcera gastrointestinal ou outras complicações gastrointestinais). Segurança gastrointestinal entre inibidores seletivos de COX-2 + ácido acetilsalicílico e AINEs + ácido acetilsalicílico (consulte a seção 5.1).
Efeitos cardiovasculares
Estudos clínicos sugerem que a classe de medicamentos inibidores seletivos da COX-2 pode estar associada a um risco de eventos trombóticos (especialmente infarto do miocárdio MI e acidente vascular cerebral), em comparação com o placebo e alguns AINEs. Uma vez que os riscos cardiovasculares do etoricoxib podem aumentar com a dose e a duração da exposição, a duração do tratamento deve ser a mais curta possível e a menor dose diária eficaz deve ser utilizada. A necessidade de tratamento e a resposta à terapia devem ser reavaliadas periodicamente, especialmente em doentes com osteoartrite (ver secções 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1).
Pacientes com fatores de risco significativos para eventos cardiovasculares (por exemplo, hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus, hábito de fumar) só devem ser tratados com etoricoxibe após consideração cuidadosa (ver seção 5.1).
Os inibidores seletivos da COX-2 não substituem o ácido acetilsalicílico na profilaxia de doenças tromboembólicas cardiovasculares, uma vez que não têm efeito antiplaquetário, pelo que a terapêutica antiplaquetária não deve ser interrompida (ver secções 4.5 e 5.1).
Efeitos renais
As prostaglandinas renais podem desempenhar um papel compensatório na manutenção da perfusão renal. Consequentemente, em condições de perfusão renal prejudicada, a administração de etoricoxib pode resultar em uma redução na produção de prostaglandinas e, secundariamente, no fluxo sanguíneo renal e, portanto, prejudicar a função renal. Pacientes com maior risco para este efeito são aqueles com doença renal significativa preexistente comprometimento, insuficiência cardíaca descompensada ou cirrose. A monitoração da função renal deve ser considerada nesses pacientes.
Retenção de líquidos, edema e hipertensão
Tal como acontece com outros medicamentos que inibem a síntese das prostaglandinas, foram observados retenção de líquidos, edema e hipertensão em doentes a tomar etoricoxib. Todos os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo etoricoxib, podem estar associados a um novo aparecimento de insuficiência cardíaca congestiva ou à sua recorrência.Para obter informações sobre a resposta terapêutica dose-dependente do etoricoxib, ver secção 5.1.
Deve-se ter cuidado em pacientes com histórico de insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda ou hipertensão e em pacientes com edema preexistente por qualquer outro motivo.Se houver evidência clínica de deterioração das condições desses pacientes, devem ser tomadas medidas apropriadas, incluindo a descontinuação da terapia com etoricoxibe.
O etoricoxibe pode estar associado a hipertensão mais grave e frequente do que outros AINEs e inibidores seletivos da COX-2, particularmente em altas doses. Portanto, a hipertensão deve ser controlada antes do tratamento com etoricoxib (ver secção 4.3) e atenção especial deve ser dada à monitorização da pressão arterial durante o tratamento com etoricoxib.A pressão arterial deve ser monitorizada 2 semanas após o início do tratamento e, em seguida, periodicamente. Se a pressão arterial aumentar significativamente, um tratamento alternativo deve ser considerado.
Efeitos hepáticos
Em estudos clínicos, elevações de alanina aminotransferase (ALT) e / ou aspartato aminotransferase (AST) foram relatadas em aproximadamente 1% dos pacientes tratados com 30, 60 e 90 mg por dia de etoricoxibe por até um ano (cerca de 3 ou mais vezes o limite superior da norma).
Pacientes com sinais e / ou sintomas de disfunção hepática ou com testes de função hepática anormais devem ser avaliados. Se forem observados sinais de insuficiência hepática ou anomalias persistentes (três vezes superiores ao normal) nos testes de função hepática, o tratamento com etoricoxib deve ser interrompido.
Precauções em geral
Se, durante o curso do tratamento, os pacientes apresentarem deterioração da função de qualquer um dos sistemas de órgãos descritos acima, devem ser tomadas medidas apropriadas e a interrupção da terapia com etoricoxibe deve ser considerada. Pacientes idosos e aqueles com disfunção renal, hepática ou cardíaca tratados com etoricoxibe devem ser mantidos sob observação médica adequada.
Tenha cuidado ao iniciar o tratamento com etoricoxibe em pacientes desidratados. É aconselhável reidratar os pacientes antes de iniciar a terapia com etoricoxibe.
Reações cutâneas graves, algumas delas fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente na experiência pós-comercialização em associação com o uso de AINEs e alguns inibidores seletivos da COX-2 (ver seção 4.8). Os pacientes parecem estar em maior risco para essas reações durante a fase inicial da terapia, com o início dos sintomas na maioria dos casos no primeiro mês de tratamento. Foram relatadas reações de hipersensibilidade graves em pacientes tratados com etoricoxibe (como anafilaxia e angioedema) (ver secção 4.8). Alguns inibidores seletivos da COX-2 foram associados a um risco aumentado de reações cutâneas em doentes com história de alergia a medicamentos. O tratamento com etoricoxib deve ser interrompido quando surgirem os primeiros sinais de erupção cutânea, lesões mucosas ou qualquer outro sinais de hipersensibilidade.
O etoricoxibe pode mascarar a febre e outros sinais de inflamação.
Deve-se ter cuidado quando etoricoxib é administrado concomitantemente com varfarina ou outros anticoagulantes orais (ver secção 4.5).
A utilização de etoricoxib, tal como com outros medicamentos que inibem a síntese da ciclooxigenase / prostaglandina, não é recomendada em mulheres que planeiam engravidar (ver secções 4.6, 5.1 e 5.3).
Os comprimidos de EXINEF contêm lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
04.5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interação
Interações farmacodinâmicas
Anticoagulantes oraisEm indivíduos estabilizados com terapia crônica com varfarina, a administração de etoricoxibe 120 mg / dia foi associada a um aumento de aproximadamente 13% na Razão Normalizada Internacional (INR) do tempo de protrombina. Portanto, o INR do tempo de protrombina de pacientes recebendo anticoagulantes orais deve ser monitorado de perto, particularmente durante os primeiros dias, ao iniciar a terapia com etoricoxibe ou ao modificar a dose de etoricoxibe (ver seção 4.4).
Diuréticos, inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II (AII-A): AINEs podem reduzir o efeito de diuréticos e outros medicamentos anti-hipertensivos. Em alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes desidratados ou pacientes idosos com função renal comprometida), a administração concomitante de um inibidor da ECA ou antagonista do receptor da angiotensina II e agentes inibidores da ciclooxigenase pode levar a deterioração adicional da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, que geralmente é reversível. Estas interações devem ser consideradas em pacientes tomando etoricoxibe concomitantemente com inibidores da ECA ou antagonistas do receptor da angiotensina II. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente em doentes idosos.Os doentes devem ser adequadamente hidratados, com atenção à monitorização da função renal no início da terapêutica concomitante e periodicamente a partir daí.
Ácido acetilsalicílico: Num estudo em indivíduos saudáveis, no estado estacionário, etoricoxib 120 mg uma vez ao dia não teve efeito na atividade antiplaquetária do ácido acetilsalicílico (81 mg uma vez ao dia). O etoricoxibe pode ser usado junto com o ácido acetilsalicílico nas doses utilizadas para a profilaxia cardiovascular (ácido acetilsalicílico em baixa dosagem). No entanto, a administração concomitante de ácido acetilsalicílico em dose baixa com etoricoxib pode resultar num aumento da incidência de ulceração do trato gastrointestinal ou outras complicações em comparação com o etoricoxib sozinho. A coadministração de etoricoxib com doses de ácido acetilsalicílico superiores às descritas acima para profilaxia cardiovascular ou com outros AINEs não é recomendada (ver secções 5.1 e 4.4).
Ciclosporina e tacrolimus: Embora esta interação não tenha sido estudada com etoricoxib, a administração concomitante de ciclosporina ou tacrolimus com qualquer tipo de AINE pode aumentar o efeito nefrotóxico da ciclosporina ou tacrolimus. A função renal deve ser monitorada quando etoricoxibe é administrado com um desses medicamentos.
Interações farmacocinéticas
O efeito do etoricoxibe na farmacocinética de outros medicamentos
Lítio: Os AINEs reduzem a excreção renal de lítio e, consequentemente, aumentam a concentração plasmática de lítio. Se necessário, monitore cuidadosamente o nível de lítio no sangue e ajuste a dose de lítio durante a ingestão concomitante do medicamento e quando o tratamento com AINEs for interrompido.
Metotrexato: dois estudos avaliaram os efeitos do etoricoxibe 60, 90 ou 120 mg uma vez ao dia por sete dias em pacientes recebendo artrite reumatóide com doses de metotrexato de 7,5 a 20 mg uma vez por semana. O etoricoxib em doses de 60 e 90 mg não teve efeito nas concentrações plasmáticas de metotrexato ou na depuração renal. Num estudo, o etoricoxib 120 mg não teve efeito, mas no outro estudo, o etoricoxib 120 mg aumentou as concentrações plasmáticas do metotrexato em 28% e diminuiu a depuração renal do metotrexato em 13%. Recomenda-se a monitorização adequada da toxicidade. -administrado com metotrexato e etoricoxibe.
Contraceptivos orais: etoricoxib 60 mg coadministrado com um contraceptivo oral contendo 35 mcg de etinilestradiol (EE) e 0,5-1 mg de noretindrona durante 21 dias aumentou a AUC0-24h EE no estado estacionário em 37%. Etoricoxib 120 mg coadministrado com o mesmo contraceptivo oral ou em administrações separadas com 12 horas de intervalo, aumentou o estado estacionário AUC0-24h de EE de 50 para 60%. Este aumento nas concentrações de EE deve ser levado em consideração ao escolher um medicamento oral contraceptivo para usar com etoricoxib. Um aumento na exposição ao EE pode aumentar a incidência de eventos adversos associados aos contraceptivos orais (por exemplo, eventos tromboembólicos venosos em mulheres em risco).
HRT: A administração de etoricoxibe 120 mg com terapia de reposição hormonal à base de estrogênio conjugado (0,625 mg PREMARIN) por 28 dias aumentou a média de estado estacionário AUC0-24h de estrona não conjugada (41%), equilina (76%) e 17-β- estradiol (22%). O efeito das doses crônicas recomendadas de etoricoxibe (30, 60 e 90 mg) não foi estudado.Os efeitos do etoricoxibe 120 mg na exposição (AUC0-24h) aos componentes estrogênicos de PREMARIN acima foram menos da metade dos efeitos. observado com a administração de PREMARIN sozinho e a dose foi aumentada de 0,625 para 1,25 mg. O significado clínico destes aumentos é desconhecido e doses mais elevadas de PREMARIN não foram estudadas em associação com etoricoxib. Esses aumentos na concentração de estrogênio devem ser considerados ao selecionar a terapia de reposição hormonal na pós-menopausa para uso com etoricoxibe, pois o aumento da exposição ao estrogênio pode aumentar o risco de eventos adversos associados à TRH.
Prednisona / prednisolona: em estudos de interação medicamentosa, o etoricoxib não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética da prednisona / prednisolona.
Digoxina: O etoricoxib 120 mg uma vez por dia durante 10 dias para voluntários saudáveis não alterou a AUC0-24h no estado estacionário do plasma ou "eliminação renal da digoxina. C" foi um aumento na Cmax da digoxina (aproximadamente 33%). Este aumento geralmente não foi relevante para a maioria dos pacientes. No entanto, os pacientes com alto risco de toxicidade por digoxina devem ser monitorados quanto à coadministração de etoricoxibe e digoxina.
Efeitos do etoricoxibe em medicamentos metabolizados por sulfotransferases
O etoricoxib é um inibidor da atividade da sulfotransferase humana, particularmente SULT1E1, e demonstrou aumentar as concentrações séricas de etinilestradiol. Embora o conhecimento sobre os efeitos de várias sulfotransferases seja atualmente limitado e as consequências clínicas para muitos medicamentos ainda estejam sob investigação, pode ser prudente ter cuidado quando a co-administração de etoricoxibe com outros medicamentos metabolizados principalmente por sulfotransferases humanas (por exemplo, salbutamol e minoxidil per os) .
Efeitos do etoricoxib em medicamentos metabolizados por isoenzimas do sistema CYP
Baseado em estudos no vitro, não se espera que o etoricoxib iniba os citocromos P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4. Num estudo em indivíduos saudáveis, a administração diária de 120 mg de etoricoxib não alterou a atividade hepática do CYP3A4 medida pelo teste respiratório da eritromicina.
Efeito de outros medicamentos na farmacocinética do etoricoxibe
A principal via metabólica do etoricoxib depende das enzimas CYP. O CYP3A4 parece contribuir para o metabolismo do etoricoxib na Vivo. Educação em vitro indicam que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 também podem catalisar a principal via metabólica, mas seus papéis quantitativos ainda não foram estudados no Eu vivo.
Cetoconazol: cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, uma vez por dia a 400 mg durante 11 dias em voluntários saudáveis, não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de dose única de 60 mg de etoricoxib (aumento de 43% na AUC).
Voriconazol e Miconazol: A administração concomitante de voriconazol oral ou gel oral de miconazol tópico, inibidores fortes do CYP3A4, com etoricoxib causou um ligeiro aumento na exposição ao etoricoxib, mas não é considerada clinicamente significativa com base nos dados publicados.
Rifampicina: A administração concomitante de etoricoxib com rifampicina, um potente indutor das enzimas CYP, resultou numa diminuição de 65% nas concentrações plasmáticas de etoricoxib. Esta interação pode resultar em recidiva dos sintomas quando o etoricoxib é administrado concomitantemente com rifampicina. Embora isto possa sugerir um aumento da dose, doses de etoricoxib superiores às antecipadas para cada indicação não foram estudadas em combinação com rifampicina e, portanto, não são recomendadas (ver secção 4.2).
Antiácidos: antiácidos não afetam a farmacocinética do etoricoxib de forma clinicamente significativa.
04.6 Gravidez e lactação
Gravidez
Não existem dados clínicos sobre a exposição ao etoricoxib em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O risco potencial em mulheres grávidas é desconhecido. O etoricoxib, tal como outros medicamentos que inibem a síntese das prostaglandinas, pode causar útero inércia e fechamento prematuro do ducto arterial durante o último trimestre. O etoricoxib está contra-indicado na gravidez (ver secção 4.3). Se ocorrer gravidez durante o tratamento, a terapia com etoricoxibe deve ser descontinuada.
Hora da alimentação
Não se sabe se o etoricoxib é excretado no leite humano.O etoricoxib é excretado no leite do rato. Mulheres a tomar etoricoxib não devem amamentar (ver secções 4.3 e 5.3).
Fertilidade
O uso de etoricoxibe, como o de outras substâncias farmacológicas que inibem a COX-2, não é recomendado em mulheres que planejam engravidar.
04.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Os doentes que sentem tonturas, vertigens ou sonolência ao tomar etoricoxib devem evitar conduzir ou utilizar máquinas.
04.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Em estudos clínicos, a segurança do etoricoxibe foi avaliada em 7.152 indivíduos, incluindo 4.614 pacientes com OA, AR, dor lombar crônica ou espondilite anquilosante (aproximadamente 600 pacientes com OA ou AR foram tratados por um ano ou mais).
Em estudos clínicos, o perfil de efeitos indesejáveis foi semelhante em pacientes com OA ou AR tratados com etoricoxibe por um ano ou mais.
Num estudo clínico na artrite gotosa aguda, os doentes foram tratados com etoricoxib 120 mg uma vez por dia durante 8 dias. O perfil de experiências adversas neste estudo foi geralmente semelhante ao resultado combinado relatado nos estudos de OA, AR e dor lombar.
Em um programa de estudo de segurança cardiovascular baseado em resultados, no qual dados agrupados de três ensaios controlados com comparador ativo foram avaliados, 17.412 pacientes com OA ou AR foram tratados com etoricoxibe (60 mg ou 90 mg) por uma duração média de aproximadamente 18 meses. Os dados de segurança e detalhes deste estudo são apresentados na seção 5.1.
Em ensaios clínicos de dor dentária aguda pós-operatória após cirurgia que incluiu 614 pacientes tratados com etoricoxib (90 mg ou 120 mg), o perfil de experiência adversa nestes estudos foi geralmente semelhante ao relatado nos estudos combinados de OA, RA e baixa crônica dor nas costas.
Tabela de reações adversas
Os seguintes efeitos indesejáveis foram relatados em ensaios clínicos, com uma "incidência maior do que o placebo em pacientes com OA, AR, lombalgia crônica ou espondilite anquilosante tratados com etoricoxibe 30 mg, 60 mg ou 90 mg até a dose recomendada por até às 12 semanas; em estudos do programa MEDAL até 3 anos e meio, em estudos de dor aguda de curto prazo até 7 dias; ou na experiência pós-comercialização (ver Tabela 1):
Tabela 1:
Os seguintes efeitos indesejáveis graves foram notificados em associação com a utilização de AINEs e não podem ser excluídos com etoricoxib: nefrotoxicidade incluindo nefrite intersticial, síndrome nefrótica.
04.9 Overdose
Em estudos clínicos, doses únicas de etoricoxib até 500 mg e doses múltiplas até 150 mg / dia durante 21 dias não resultaram em toxicidade significativa. Houve notificações de sobredosagem aguda com etoricoxib, embora nenhuma experiência adversa tenha sido relatada na maioria dos casos. As experiências adversas mais frequentemente observadas foram consistentes com o perfil de segurança do etoricoxib (por exemplo, eventos gastrointestinais, eventos cardiorrenais).
Em caso de sobredosagem, é razoável tomar medidas de suporte comuns, como remover o material não absorvido do trato gastrointestinal, monitorar clinicamente o paciente e instituir cuidados de suporte, se necessário.
O etoricoxibe não é dialisável por hemodiálise; não se sabe se o etoricoxibe é dialisável por diálise peritoneal.
05.0 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: anti-inflamatórios e anti-reumáticos, não esteróides, coxibes.
Código ATC: M01 AH05.
Mecanismo de ação
O etoricoxibe é um inibidor seletivo da ciclooxigenase 2 (COX-2) dentro da faixa de dose clínica, para administração oral.
Em todos os estudos de farmacologia clínica, EXINEF resultou na inibição dependente da dose de COX-2 sem inibição de COX-1 em doses até 150 mg / dia. O etoricoxib não inibiu a síntese de prostaglandina gástrica e não teve efeito na função plaquetária.
A ciclooxigenase é responsável pela produção de prostaglandinas. Duas isoformas foram identificadas, COX-1 e COX-2. COX-2 é a "isoforma" da enzima que demonstrou ser induzida por estímulos pró-inflamatórios e acredita-se ser a principal responsável pela síntese de mediadores prostanóides de dor, inflamação e febre. COX-2 também está envolvida na ovulação, na implantação do embrião e no fechamento do ducto arterial, na regulação da função renal e em algumas funções do sistema nervoso central (indução de febre, percepção da dor e função cognitiva). Também pode desempenhar um papel na cicatrização da úlcera. A COX-2 foi identificada nos tecidos que circundam as úlceras gástricas em humanos, mas sua relevância na cicatrização de úlceras não foi estabelecida.
Eficácia clínica e segurança
Eficácia
Em pacientes com osteoartrite (OA), etoricoxibe 60 mg uma vez ao dia resultou em melhorias significativas na dor e na avaliação do paciente sobre o estado da doença. Esses efeitos positivos foram observados logo no segundo dia de terapia e duraram até 52 semanas. Estudos com etoricoxibe 30 mg uma vez ao dia demonstraram eficácia superior ao placebo durante o período de tratamento de 12 semanas (usando avaliações semelhantes aos estudos acima). Em um estudo de variação de dose, etoricoxibe 60 mg demonstrou uma melhora significativamente maior em relação a 30 mg em todos os 3 estudos primários endpoints durante o período de tratamento de 6 semanas. A dose de 30 mg não foi estudada na osteoartrite das mãos.
Em pacientes com artrite reumatóide (AR), etoricoxibe 90 mg uma vez ao dia resultou em melhorias significativas na dor, inflamação e mobilidade. Esses efeitos positivos foram mantidos ao longo dos períodos de tratamento de 12 semanas.
Em pacientes com ataques agudos de artrite gotosa, etoricoxibe 120 mg uma vez ao dia por um período de tratamento de oito dias proporcionou alívio moderado a considerável da dor e inflamação nas articulações em comparação com indometacina 50 mg três vezes ao dia. O alívio da dor foi observado quatro horas após o início tratamento.
Em pacientes com espondilite anquilosante, etoricoxibe 90 mg uma vez ao dia proporcionou melhorias significativas na dor, inflamação, rigidez e função da coluna vertebral. O benefício clínico da terapia com etoricoxibe foi observado logo no segundo dia de terapia e foi mantido ao longo do período de tratamento de 52 semanas.
Em um estudo clínico que avaliou a dor dentária pós-operatória, etoricoxibe 90 mg foi administrado uma vez ao dia por até três dias. No subgrupo de pacientes com dor moderada no início do estudo, etoricoxibe 90 mg exibiu um efeito analgésico semelhante ao do ibuprofeno 600 mg (16,11 vs. 16,39; P = 0,722), e superior ao de paracetamol / codeína 600 mg / 60 mg ( 11,00; P
Segurança
Programa MEDAL (Multinacional Etoricoxib e Diclofenac Artrite de Longo Prazo)
O Programa MEDAL era um programa de estudo prospectivo em resultado segurança cardiovascular (CV) de dados agrupados de três ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por comparador ativo, os ensaios MEDAL, EDGE II e EDGE.
O estudo MEDAL foi um estudo sobre resultado CV realizado em 17.804 pacientes com OA e 5.700 pacientes com AR tratados com etoricoxibe 60 (OA) ou 90 mg (OA e RA) ou diclofenaco 150 mg / dia por um período médio de 20,3 meses (máximo de 42,3 meses, mediana de 21,3 meses) . Apenas eventos adversos graves e interrupções devido a qualquer evento adverso foram registrados neste estudo.
Os estudos EDGE e EDGE II compararam a tolerabilidade gastrointestinal do etoricoxibe com o diclofenaco. O estudo EDGE incluiu 7.111 pacientes com OA tratados com uma dose de etoricoxibe 90 mg / dia (1,5 vezes a dose recomendada para OA) ou diclofenaco 150 mg / dia por um período médio de 9,1 meses (máximo de 16, 6 meses, mediana de 11,4 meses ) O estudo EDGE II incluiu 4.086 pacientes com AR tratados com etoricoxibe 90 mg / dia ou diclofenaco 150 mg / dia por uma média de 19,2 meses (máximo de 33,1 meses, mediana de 24 meses).
No programa de dados agrupados MEDAL, 34.701 pacientes com OA ou AR foram tratados por uma duração média de 17,9 meses (máximo de 42,3 meses, mediana de 16,3 meses), com aproximadamente 12.800 pacientes sendo tratados por mais de 24 meses. Os pacientes inscritos no Programa tiveram um grande faixade fatores de risco cardiovascular e gastrointestinal no início do estudo. Pacientes com história recente de infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização do miocárdio ou ICP nos 6 meses anteriores à inscrição foram excluídos.O uso de agentes gastroprotetores e aspirina em baixa dosagem foram permitidos nos estudos.
Segurança global:
Não houve diferença significativa entre as taxas de eventos trombóticos cardiovasculares do etoricoxibe e do diclofenaco. Os eventos adversos cardiorrenais foram observados mais frequentemente com etoricoxibe do que com diclofenaco, e este efeito foi dependente da dose (ver resultados específicos abaixo). Eventos adversos gastrointestinais e hepáticos foram observados significativamente mais frequentemente com diclofenaco do que com etoricoxibe. A incidência de experiências adversas em EDGE e EDGE II e de experiências adversas consideradas graves ou com probabilidade de levar à descontinuação no estudo MEDAL foi maior com etoricoxibe do que com diclofenaco.
Resultados de segurança cardiovascular:
A incidência de eventos adversos cardiovasculares trombóticos graves confirmados (eventos cardíacos, cerebrovasculares e vasculares periféricos) foi comparável entre etoricoxibe e diclofenaco, e os dados estão resumidos na tabela abaixo. Não houve diferenças estatisticamente significativas na incidência de eventos trombóticos com etoricoxibe e diclofenaco em todos os subgrupos analisados, incluindo todas as categorias de pacientes com risco cardiovascular basal. Os riscos relativos de eventos adversos cardiovasculares trombóticos graves confirmados considerados separadamente com etoricoxibe 60 mg ou 90 mg versus diclofenaco 150 mg foram semelhantes.
A mortalidade CV e a mortalidade geral foram semelhantes entre os grupos de tratamento com etoricoxibe e diclofenaco.
Eventos cardiorrenais:
Aproximadamente 50% dos pacientes inscritos no estudo MEDAL tinham um histórico de hipertensão no início do estudo. No estudo, a incidência de interrupções devido a eventos adversos relacionados à hipertensão foi estatisticamente significativamente maior para o etoricoxibe do que para o diclofenaco. A incidência de eventos adversos para insuficiência cardíaca congestiva (interrupções e eventos graves) ocorreu em taxas semelhantes com etoricoxibe 60 mg em comparação com diclofenaco 150 mg, mas foi maior para etoricoxibe 90 mg do que diclofenaco 150 mg (estatisticamente significativo para etoricoxibe 90 mg vs. diclofenaco 150 mg na coorte MEDAL OA). A incidência de eventos adversos confirmados para insuficiência cardíaca congestiva (eventos graves que levaram a hospitalização ou uma visita ao departamento de emergência) foi significativamente maior. Não significativa com etoricoxibe em comparação com diclofenaco 150 mg, e este efeito foi a dose -dependente. A incidência de interrupções devido a eventos adversos relacionados ao edema foi maior para etoricoxibe do que para diclofenaco 150 mg, e este efeito foi dependente da dose (estatisticamente significativo para etoricoxibe 90 mg, mas não para etoricoxibe 60 mg).
Os resultados cardiorrenais para EDGE e EDGE II estavam de acordo com os descritos para o estudo MEDAL.
Em estudos individuais do programa MEDAL, a incidência absoluta de interrupções em todos os grupos de tratamento para etoricoxibe (60 mg ou 90 mg) foi de até 2,6% para hipertensão, até 1,9% para edema e até 1,1% para insuficiência cardíaca congestiva , com taxas de interrupção mais altas observadas com etoricoxibe 90 mg em comparação com etoricoxibe 60 mg.
Resultados de tolerabilidade gastrointestinal do programa MEDAL:
Em cada um dos três estudos que fazem parte do programa MEDAL, uma taxa de descontinuação significativamente menor foi observada para etoricoxibe do que para diclofenaco para todos os eventos clínicos adversos gastrointestinais (por exemplo, dispepsia, dor abdominal, úlcera). Descontinuação devido a eventos clínicos adversos gastrointestinais por 100 pacientes-anos durante todo o período de estudo foram os seguintes: 3,23 para etoricoxibe e 4,96 para diclofenaco no estudo MEDAL; 9,12 com etoricoxibe e 12,28 com diclofenaco no estudo EDGE; e 3,71 com etoricoxibe e 4,81 com diclofenaco no estudo EDGE II.
Resultados de segurança gastrointestinal do programa MEDAL:
Os eventos do trato gastrointestinal superior foram definidos como perfurações, úlceras e sangramento. O subconjunto de todos os eventos gastrointestinais superiores considerados complicados incluiu perfurações, obstruções e sangramento complicado; o subconjunto de eventos GI superiores considerados não complicados incluiu sangramento não complicado e úlceras não complicadas. Uma taxa de eventos GI global significativamente menor foi observada com etoricoxibe do que com diclofenaco. Não houve diferença significativa entre etoricoxibe e diclofenaco em relação à taxa de eventos complicados. Para o subgrupo de eventos de sangramento gastrointestinal superior (dados combinados complicados e não complicados), não houve diferença significativa entre etoricoxibe e diclofenaco. Em pacientes em terapia concomitante com aspirina em baixa dose (aproximadamente 33% dos pacientes), não houve benefício significativo com etoricoxibe durante diclofenaco no trato gastrointestinal superior.
As taxas por 100 pacientes-ano de eventos gastrointestinais superiores complicados e não complicados confirmados (perfurações, úlceras e sangramento (PUBs)) foram de 0,67 (IC de 95% 0,57, 0,77) com etoricoxibe e 0,97 (IC de 95% 0,85, 1,10) com diclofenaco, resultando em um risco relativo de 0,69 (IC 95% 0,57, 0,83).
A taxa de eventos gastrointestinais superiores confirmados em pacientes idosos foi avaliada e a maior redução foi observada em pacientes ≥ 75 anos de idade, 1,35 [IC 95% 0,94, 1,87] vs. 2,78 [IC 95% 2,14, 3,56] eventos por 100 pacientes-ano para etoricoxibe e diclofenaco, respectivamente.
As taxas de eventos clínicos confirmados que afetam o trato GI inferior (perfuração, obstrução ou hemorragia do intestino delgado ou grosso (POB)) não foram significativamente diferentes entre o etoricoxibe e o diclofenaco.
Resultados de segurança hepática do programa MEDAL:
O etoricoxibe foi associado a uma taxa significativamente menor de interrupção devido a experiências adversas hepáticas do que o diclofenaco. Nos dados combinados do programa MEDAL, 0,3% dos pacientes que receberam etoricoxibe e 2,7% dos pacientes que receberam diclofenaco interromperam devido a eventos adversos hepáticos.
A taxa por 100 pacientes-ano foi de 0,22 para o etoricoxibe e 1,84 para o diclofenaco (o valor de p foi
Dados de segurança adicionais relacionados a eventos trombóticos cardiovasculares
Em ensaios clínicos, excluindo os estudos do programa MEDAL, aproximadamente 3.100 doentes foram tratados com etoricoxib ≥60 mg / dia durante 12 semanas ou mais. Não houve diferenças apreciáveis na taxa de eventos cardiovasculares trombóticos graves confirmados entre os pacientes tratados com etoricoxibe ≥60 mg, placebo ou AINEs excluindo naproxeno. No entanto, a incidência desses eventos foi maior em pacientes tratados com etoricoxibe do que naqueles tratados com naproxeno 500 mg duas vezes ao dia. A diferença na atividade antiplaquetária entre alguns AINEs inibidores de COX-1 e inibidores seletivos de COX-2 pode afetar o significado clínico em pacientes em risco de eventos tromboembólicos Os inibidores da COX-2 reduzem a formação de prostaciclina sistêmica (e, portanto, possivelmente endotelial) sem afetar o tromboxano plaquetário. A relevância clínica destes achados não foi estabelecida.
Dados adicionais de segurança gastrointestinal
Em dois estudos endoscópicos duplo-cegos de 12 semanas, a incidência cumulativa de úlceras gastrointestinais foi significativamente menor em pacientes tratados com etoricoxibe 120 mg uma vez ao dia em comparação com pacientes tratados com naproxeno 500 mg duas vezes ao dia ou ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia. uma maior incidência de úlceras gastrointestinais do que o placebo.
Estudo da função renal em idosos
Os efeitos de 15 dias de tratamento com etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naproxeno (500 mg bid) e placebo na excreção urinária de sódio, pressão arterial e outros parâmetros da função renal em indivíduos com 60 e 85 anos em um regime alimentar de 200 mEq / dia de sódio, foram avaliados em um estudo de grupo paralelo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. O etoricoxibe, o celecoxibe e o naproxeno tiveram efeitos semelhantes na excreção urinária de sódio ao longo de 2 semanas de tratamento. Todos os comparadores ativos mostraram um aumento nos valores da pressão arterial sistólica em comparação com o placebo; no entanto, o etoricoxibe foi associado a um aumento. Estatisticamente significativo no dia 14 em comparação com o celecoxibe e o naproxeno (alteração média da linha de base para a pressão arterial sistólica: etoricoxibe 7,7 mmHg, celecoxibe 2,4 mmHg, naproxeno 3,6 mmHg).
05.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O etoricoxib administrado por via oral é bem absorvido. A biodisponibilidade média após a administração oral é de aproximadamente 100%. Com a administração uma vez por dia de 120 mg, o pico de concentração plasmática (média geométrica Cmax = 3,6 μg / ml) no estado estacionário foi observado em aproximadamente 1 hora (Tmax) após administração em adultos em jejum A média geométrica da área sob a curva (AUC0-24h) foi 37,8 mcg • h / ml. A farmacocinética do etoricoxib é linear ao longo do espectro de dose clínica.
A ingestão de alimentos (uma refeição rica em gordura) não teve efeito sobre a extensão da absorção de uma dose de 120 mg de etoricoxib. A taxa de absorção foi alterada, com uma diminuição de 36% na Cmax e um aumento de duas horas no Tmax. Estes dados não são considerados clinicamente significativos Em estudos clínicos, o etoricoxib foi administrado independentemente dos alimentos.
Distribuição
O etoricoxib liga-se às proteínas plasmáticas humanas em aproximadamente 92% em concentrações que variam entre 0,05 e 5 mcg / ml.Nos humanos, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vdss) foi de aproximadamente 120 l.
O etoricoxibe atravessa a placenta do rato e do coelho, e a barreira hematoencefálica do rato.
Metabolismo
O etoricoxib é extensamente metabolizado na urina como medicamento original. A principal via metabólica para a formação do derivado 6-hidroximetil é catalisada pelas enzimas CYP. CYP3A4 parece contribuir para o metabolismo do etoricoxib. na Vivo. Estudos in vitro indicam que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 também podem catalisar a principal via metabólica, mas o seu papel quantitativo não foi estudado. na Vivo.
Cinco metabólitos foram identificados em humanos. O principal metabólito é o ácido 6 "-carboxílico derivado de etoricoxib formado por" oxidação adicional do derivado 6 "-hidroximetil. Estes metabólitos principais não mostraram atividade mensurável ou mostraram apenas atividade fraca. Como COX -2 inibidores Nenhum desses metabólitos inibe COX-1.
Eliminação
Após a administração de uma dose intravenosa única de 25 mg de etoricoxib radiomarcado a indivíduos saudáveis, 70% da radioatividade foi detectada na urina e 20% nas fezes, principalmente na forma de metabólitos. Menos de 2% foi encontrado como medicamento inalterado.
A eliminação do etoricoxib ocorre quase exclusivamente por metabolismo seguido de excreção renal. As concentrações de etoricoxib no estado estacionário são atingidas em sete dias com a administração de 120 mg uma vez ao dia, com uma taxa de acumulação de aproximadamente 2, correspondendo a uma semivida de acumulação de aproximadamente 22 horas. A depuração plasmática é estimada em aproximadamente 50 ml / min após uma dose intravenosa de 25 mg.
Características dos pacientes
Cidadãos idososA farmacocinética em idosos (65 anos de idade ou mais) é semelhante à de jovens.
Sexo: a farmacocinética do etoricoxib é semelhante em homens e mulheres.
Insuficiência Hepática: Em doentes com disfunção hepática ligeira (pontuação de Child-Pugh 5-6), a administração uma vez por dia de 60 mg de etoricoxib resultou numa AUC média aproximadamente 16% mais elevada do que em indivíduos saudáveis que receberam a mesma dose. Em pacientes com disfunção hepática moderada (pontuação de Child-Pugh 7-9) administrados 60 mg de etoricoxibe qualquer outro dia, A AUC média foi semelhante a indivíduos saudáveis que receberam 60 mg de etoricoxib uma vez ao dia; etoricoxib 30 mg uma vez ao dia não foi estudado nesta população. Não existem dados clínicos ou farmacocinéticos em doentes com disfunção grave. Fígado (pontuação de Child-Pugh ≥10), (consulte as seções 4.2 e 4.3).
Falência renal: A farmacocinética de uma dose única de 120 mg de etoricoxib em pacientes com insuficiência renal moderada a grave e em pacientes em hemodiálise com doença renal em estágio terminal não foi significativamente diferente da de indivíduos saudáveis. A hemodiálise contribuiu de forma insignificante para a eliminação (depuração da diálise aproximadamente 50 ml / min) (ver secções 4.3 e 4.4).
Pacientes pediátricos: a farmacocinética do etoricoxibe em pacientes pediátricos (
Num estudo farmacocinético (n = 16) realizado em adolescentes (idades 12-17), a farmacocinética em adolescentes com peso de 40 a 60 kg tratados com etoricoxib 60 mg uma vez por dia e adolescentes> 60 kg tratados com etoricoxib 90 mg uma vez por dia foi semelhante à em adultos tratados com etoricoxibe 90 mg uma vez ao dia. A segurança e eficácia de etoricoxib em doentes pediátricos não foram estabelecidas (ver secção 4.2).
05.3 Dados de segurança pré-clínica
Em estudos pré-clínicos, o etoricoxibe não demonstrou ser genotóxico. O etoricoxibe não foi carcinogênico em camundongos. Os ratos tratados diariamente por aproximadamente dois anos com doses> 2 vezes a dose diária humana [90 mg] com base na exposição sistêmica desenvolveram adenomas hepatocelulares e adenomas foliculares de glândula tireóide.Estes tipos de tumores observados em ratos são considerados uma consequência espécie-específica da indução de enzimas CYP hepáticas em ratos. O etoricoxib não mostrou induzir a indução da enzima CYP3A hepática em humanos.
No rato, a toxicidade gastrointestinal do etoricoxib aumentou com a dose e o tempo de exposição. Num estudo de toxicidade em ratos de 14 semanas, o etoricoxib causou úlceras gastrointestinais em doses superiores à dose terapêutica humana. No estudo de toxicidade de 53 e 106 semanas, úlceras gastrointestinais também foram observadas em exposições comparáveis às observadas em humanos em doses terapêuticas.Em altas exposições, alterações renais e gastrointestinais foram observadas em cães.
O etoricoxib não foi teratogênico em estudos de toxicidade reprodutiva realizados em ratos com 15 mg / kg / dia (exposição aproximadamente 1,5 vezes a dose diária humana [90 mg] com base na exposição sistêmica). Em coelhos, foi observado um aumento relacionado com a dose nas malformações cardiovasculares em níveis de exposição abaixo da exposição clínica alcançável em humanos na dose diária (90 mg). No entanto, não foram observadas malformações esqueléticas fetais ou externas relacionadas ao tratamento. Em ratos e coelhos, houve um aumento relacionado com a dose na perda pós-implantação em exposições maiores ou iguais a 1,5 vezes a exposição humana (ver seções 4.3 e 4.6).
O etoricoxib é excretado no leite de ratas lactantes em concentrações aproximadamente o dobro das plasmáticas. Houve perda de peso na prole exposta ao leite de animais lactantes tratados com etoricoxibe.
06.0 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
06.1 Excipientes
Dentro dos tablets:
Fosfato de cálcio dibásico anidro
Croscarmelose de sódio
Estearato de magnesio
Celulose microcristalina
Revestimento de comprimidos:
Cera de Carnauba
Lactose monohidratada
Hipromelose
Dióxido de titânio (E171)
Triacetina
Os comprimidos de 30, 60 e 120 mg também contêm lago de índigo carmim (E132) e óxido de ferro amarelo (E172).
06.2 Incompatibilidade
Não é relevante.
06.3 Período de validade
3 anos.
06.4 Precauções especiais de armazenamento
Frascos: Manter o recipiente bem fechado para proteger da umidade.
Blisters: Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
06.5 Natureza da embalagem primária e conteúdo da embalagem
30 mg
Blisters de alumínio / alumínio em embalagens de 2, 7, 14, 20, 28, 49 comprimidos ou embalagens múltiplas de 98 (2 embalagens de 49) comprimidos.
60, 90 e 120 mg
Blisters de alumínio / alumínio em embalagens de 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 comprimidos ou embalagens múltiplas de 98 (2 embalagens de 49) comprimidos.
Blisters de alumínio / alumínio (dose única) em embalagens de 50 e 100 comprimidos.
Frascos brancos, redondos, HDPE com fecho de polipropileno branco contendo 30 comprimidos com dois recipientes de dessecante de 1 grama e 90 comprimidos com um recipiente de dessecante de 1 grama.
Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.
06.6 Instruções de uso e manuseio
Sem instruções especiais.
07.0 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Abiogen Pharma S.p.A.
Via Meucci, 36 - Ospedaletto - Pisa
08.0 NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
"30 mg comprimidos revestidos por película" 7 comprimidos em blister Al / Al AIC n.035822446 / M
"30 mg comprimidos revestidos por película" 28 comprimidos em blister Al / Al AIC n.035822434 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 2 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822016 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 5 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822028 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 7 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822030 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 10 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822042 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 14 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822055 / M
“Comprimidos revestidos por película de 60 mg” 20 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822067 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 28 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822079 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 30 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822081 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 50 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822093 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 98 (2x49) comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822105 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 100 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822117 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" comprimidos de 50x1 em blister Al / Al AIC n. 035822129 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" comprimidos de 100x1 em blister Al / Al AIC n. 035822131 / M
"Comprimidos revestidos por película de 60 mg" 30 comprimidos em frasco de HDPE AIC n. 035822143 / M
“Comprimidos revestidos por película de 90 mg” 2 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822156 / M
"Comprimidos revestidos por película de 90 mg" 5 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822168 / M
"Comprimidos revestidos por película de 90 mg" 7 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822170 / M
"Comprimidos revestidos por película de 90 mg" 10 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822182 / M
"90 mg comprimidos revestidos por película" 14 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822194 / M
"90 mg comprimidos revestidos por película" 20 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822206 / M
"90 mg comprimidos revestidos por película" 28 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822218 / M
"90 mg comprimidos revestidos por película" 30 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822220 / M
"90 mg comprimidos revestidos por película" 50 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822232 / M
"90 mg comprimidos revestidos por película" 98 (2x49) comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822244 / M
"90 mg comprimidos revestidos por película" 100 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822257 / M
"90 mg comprimidos revestidos por película" 50x1 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822269 / M
"90 mg comprimidos revestidos por película" 100x1 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822271 / M
“Comprimidos revestidos por película de 90 mg” 30 comprimidos em frasco de HDPE AIC n. 035822283 / M
“Comprimidos revestidos por película de 120 mg” 2 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822295 / M
"Comprimidos revestidos por película de 120 mg" 5 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822307 / M
"Comprimidos revestidos por película de 120 mg" 7 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822319 / M
"Comprimidos revestidos por película de 120 mg" 10 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822321 / M
"Comprimidos revestidos por película de 120 mg" 14 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822333 / M
"Comprimidos revestidos por película de 120 mg" 20 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822345 / M
"Comprimidos revestidos por película de 120 mg" 28 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822358 / M
"Comprimidos revestidos por película de 120 mg" 30 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822360 / M
"Comprimidos revestidos por película de 120 mg" 50 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822372 / M
"Comprimidos revestidos por película de 120 mg" 98 (2x49) comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822384 / M
"Comprimidos revestidos por película de 120 mg" 100 comprimidos em blister Al / Al AIC n. 035822396 / M
"Comprimidos revestidos por película de 120 mg" comprimidos de 50x1 em blister Al / Al AIC n. 035822408 / M
"Comprimidos revestidos por película de 120 mg" comprimidos de 100x1 em blister Al / Al AIC n. 035822410 / M
“Comprimidos revestidos por película de 120 mg” 30 comprimidos em frasco de HDPE AIC n. 035822422 / M
09.0 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Fevereiro de 2004 / fevereiro de 2012
10.0 DATA DE REVISÃO DO TEXTO
Maio de 2013
